KR20090021346A - 트리메부틴 및 ｎ-데스메틸 트리메부틴 염 - Google Patents

트리메부틴 및 ｎ-데스메틸 트리메부틴 염

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KR20090021346A
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존 엘. 월러스
쥬세페 치리노
빈센초 산타가다
쥬세페 카리엔도
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안티브 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 발명은, 내장통증의 치료에 유용한 개선된 진통성(analgesic propertues)을 갖는 트리메부틴(trimebutine)과 N-모노데스메틸 트리메부틴(N-monodesmethyl trimebutine)의 신규한 염, 그리고 이들의 입체이성질체(stereoisomers)를 제공한다.
본 발명에 따른 염은 특히 염증성창자병(inflammatory bowel disease, IBD), 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome, IBD), 당뇨병위마비(diabetic gastroparesis), 및 소화불량(dyspepsia)과 같은 복부통증(abdominal pain)으로 특징되는 조건의 치료에 효과적이다.

Description

트리메부틴 및 Ｎ-데스메틸 트리메부틴 염{SALT OF TRIMEBUTINE AND N-DESMETHYL TRIMEBUTINE}
본 출원은 2006년 6월 6일자로 출원된 미국 가출원번호 제60/804,067호의 이익을 주장한다.
본 발명은, 통상적인 내장통증, 더욱 상세하게는 예를 들어, 염증성창자병(inflammatory bowel disease, IBD), 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 당뇨병위마비(diabetic gastroparesis), 및 소화불량(dyspepsia)과 같은 창자병(intestinal disease)의 환자에서 복부통증(abdominal pain)으로 특징되는 조건의 치료의 치료에 유용한 개선된 진통성(analgesic propertues)을 갖는 트리메부틴(trimebutine)과 N-모노데스메틸 트리메부틴(N-monodesmethyl trimebutine)의 신규한 염, 그리고 이들의 입체이성질체(stereoisomers)에 관한 것이다.
트리메부틴 [3,4,5-트리메톡시 벤조산 2-(디메틸아미노)-2-페닐부틸에스테르 및 그의 말레에이트염(3,4,5-trimethoxybenzoic acid 2-(dimethylamino)-2-phenylbytylester and its maleate salt)]은 IBS를 포함하는 기능성 내장 장애(functional bowel disorders)의 치료를 위해 1969년부터 여러 국가에서 사용해 왔다. 복부 통증을 제거하기 위한 트리메부틴의 효능은 다양한 임상학 (예를 들면, Ghidini et al (1986) Single drug treatment for irritable colon: Rociverine versus trimebutine maleate. Curr Ther Res 39: 541-548)에서 증명되었다. 트리메부틴은 기능성 내장 장애, 특히 IBS 환자에게 1회 복용량 300 내지 600 ㎎/일의 범위에서 급성 및 만성 복부통증을 효과적으로 치료하는 것이 증명되었다. 이는 또한 복부통증이 있는 어린이에게도 효과적이다.
위장기관에서의 트리메부틴의 활동(actions)은 (ⅰ) 말초신경의 뮤(mu), 카파(kappa) 및 델타(delta) 진정제 수용체에서의 작용제 효과 및 (ⅱ) 혈관창자펩타이트, 가스트린과 글루카곤을 포함하여 다른 펩타이드들의 방출(release)의 모틸린 및 조정과 같은 위장관 펩타이드의 방출을 통해 부분적으로 중재하는 것으로 생각된다.
더욱이, 트리메부틴은 위배출시간을 가속화하고, 내장에 있는 이동 모터 복합체(migration motor complex)의 조숙한 단계 Ⅲ(premature phase Ⅲ)을 유도하며, 결장의 수축성 활동을 조절한다.
최근, 트리메부틴은 또한 동물에 있는 내장 감도를 조절하기 위하여 창자 루멘의 팽창에 의해 유도된 감소 반사에 보였다.
산화질소(Nitric oxide, NO)는 최근 맥관내피(vascular endothelium)에 백혈구 부착의 감소 (Gauthier et al (1994) Nitric oxide attenuates leukocyte-endothelial interaction via P-selectin in splanchnic ischemia-reperfusion. Am J Physiol 267: G562-G568) 및 다양한 화학주성인자들(Chemotactic factors)의 생산의 억제(Walford and Loscalzo (2003) Nitric oxide in vascular biology. J Thromb Haemost 1: 2112-2118)를 포함하여 각종 항염증 효과를 발휘하는 것이 밝혀졌다. 더욱이, NSAIDs와 같은 특정 약으로 NO-방출 모이어티(releasing moiety)의 편입(incorporation), 아세토아미노펜(acetoaminophen) 및 우르소데씰콜산(ursodexylcholic acid)은 이들 약의 활동을 강화하고, 모약(parent drug)에 관련된 독성을 감소시키는 것이 확인되었다.
황화수소(Hydrogen sulfide, H2S)는 항염증 효과를 발휘할 수도 있는 다른 형태의 기체 매개체(gaseous mediator)이다. 최근 H2S 유리제(releasing agents)가 내장통증 모델에서 진통 활성을 나타내는 것이 밝혀졌다(Distrutti et al (2005) Evidence that hydrogen sulfide exerts antinociceptive effects in the gastrointestinal tract by activating KATP channels. J Pharmacol Exp Ther 316: 325-335). 더욱이, H2S는 장 조직에 있는 평활근 이완제(smooth muscle relaxant)임이 확인되었다 (Teague, B. et al. (2002) The Smooth Muscle Relaxant effect of Hydrogen Sulfide In Vitro: Evidence for a Physiological Role to Control Intestinal Contractility. Br. J. Pharmacol. 137: 139-145 참조).
발명자들은 본 출원발명에서 트리메틸부틴 또는 N-모노데스메틸 트리부틴의 염이 그들의 대응 입체이성질체가 다양한 NO-방출, H2S-방출 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티로 형성될 때 트리메부틴의 활성이 유의적으로 강화된다는 것을 보여주었다. 특히, 트리메부틴 및 N-모노데스메틸 트리부틴의 NO-방출, H2S-방출 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출염의 투여는 트리메부틴 (트리메부틴 말레에이트) 또는 그의 대사물(metabolite) N-모노데스메틸 트리부틴 단독과 비교했을 때, 및 NO-방출, H2S-방출 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티 단독과 비교했을 때 진통성(analgesic properties)을 향상시킨다. 이러한 염들은 염증성창자병(inflammatory bowel disease, IBD), 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome, IBD), 당뇨병위마비(diabetic gastroparesis), 및 소화불량(dyspepsia) 등과 같은 복부통증(abdominal pain)으로 특징되는 조건의 치료에 특히 유용하다.
도 1(a)는 매개체(vehicle) 및 트리메부틴 말레에이트(trimebutine maleate)를 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 인지 점수(AWR Score)를 나타낸 것이다.
도 1(b)는 매개체(vehicle) 및 트리메부틴 말레에이트(trimebutine maleate)를 단독으로 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 직장결장압력(colorectal pressure, ㎜Hg)를 나타낸 것이다.
도 2(a)는 매개체(vehicle) 및 니트로아르기닌(nitroarginine)을 단독으로 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 인지 점수(AWR Score)를 나타낸 것이다.
도 2(b)는 매개체(vehicle) 및 니트로아르기닌(nitroarginine)을 단독으로 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 직장결장압력(colorectal pressure, ㎜Hg)를 나타낸 것이다.
도 3(a)는 매개체(vehicle) 및 트리메부틴 니트로아르기니네이트(trimebutibe nitroargininate, 염 Ⅰ)을 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 인지 점수(AWR Score)를 나타낸 것이다.
도 3(b)는 매개체(vehicle) 및 트리메부틴 니트로아르기니네이트(trimebutibe nitroargininate, 염 Ⅰ)을 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 직장결장압력(colorectal pressure, ㎜Hg)를 나타낸 것이다.
도 4(a)는 매개체(vehicle) 또는 트리메부틴 니트로아르기니네이트(trimebutibe nitroargininate, 염 Ⅰ)를 L-NAME으로 전처리하여 또는 전처리 없이 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 인지 점수(AWR Score)를 나타낸 것이다.
도 4(b)는 매개체(vehicle) 또는 트리메부틴 니트로아르기니네이트(trimebutibe nitroargininate, 염 Ⅰ)를 메틸렌블루(methylene blue)로 전처리하여 또는 전처리 없이 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 인지 점수(AWR Score)를 나타낸 것이다.
도 5(a)는 매개체(vehicle), 트리메부틴 말레에이트(trimebutine maleate) 및 트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트(trimebutine thiocarbamoylbenzoate, 염 Ⅲ)을 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 인지 점수(AWR Score)를 나타낸 것이다.
도 5(b)는 매개체(vehicle) 및 트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트(TBZ)를 단독으로 이용한 내장 통증 인지 랫트 모델에서의 인지 점수(AWR Score)를 나타낸 것이다.
도 6은 4-(티오카르바모일) 벤조산(4-(thiocarbamoyl) benzoic acid, TBZ) 및 5-(4-아미노-페닐)-[1,2]다이티올-3-티온(5-(4-amino-phenyl)-[1,2]dithiole-3-thione, ADT-OH)의 H2S 생성 막대 그래프를 나타낸 것이다.
통상적으로, 트리메부틴(trimebutine, TMB)과 이들의 활성 대사물(active metabolite) N-데스메틸 트리부틴(N-desmethyl trimebutine, Nor-TMB) 및 이들에 대응하는 입체이성질체, (R)-TMB, (S)-TMB, (R)-Nor-TMB 및 (S)-Nor-TMB의 염(salt)을 제공하고, 상기 염은 NO-방출, H2S-방출 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티를 사용하여 형성된다. NO-방출, H2S-방출 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티와 함께 염을 형성함으로써, TMB 및 Nor-TMB의 항통각 효과(anti-nociceptive effect)는 놀랍게도 증가된다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 상기 TMB 및 Nor-TNB 염은 TMB 및 Nor-TNB 단독과 NO-방출, H2S-방출 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티 단독보다 직장결장 팽창(colorectal distension)과 관련한 내장 통증을 감소시키는데 월등하다. NO-방출, H2S-방출 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티 단독은 단독으로 복용했을 때 직장결장 팽창과 관련된 내장 통증의 어느 유효한 효과도 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명의 일 목적은, 본 발명의 소화계통(digestive system)의 어떠한 기능 장애(disorder), 즉 복부 통증과 관련한 통증을 완화시키는데 매우 유용하다.
넓게 말해, 본 발명의 염은 다음의 일반식으로 나타낼 수 있다.
A+·X- (화학식 Ⅰ)
여기에서, A는
트리메부틴(trimebutine)
또는
N-데스메틸 트리부틴(N-desmethyl tributine),
및 이들에 대응하는 입체이성질체들;
및 X는 NO-방출(NO-releasing), H2S-방출(H2S-releasing) 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티(H2S-releasing moeity)이다.
바람직하게는, X는 하기와 같이 이루어진 그룹에서 선택된다:
니트로아르기닌(nitroarginine),
시스테이닐-니트로아르기닌(cysteinyl-nitroarginine),
4-(티오카르바모일) 벤조산[4-(carbamoyl) benzoic acid],
5-페닐-1,2-디티온-3-티온 (ADT)-니트로아르기닌(5-phenyl-1,2-dithione-3-thione (ADT)-nitroarginine), 및
p-하이드록시티오벤즈아미드-니트로아르기닌(p-hydroxythiobezamide-nitroarginine).
본 발명에서 어떠한 비독성, 유효한 NO-방출, H2S-방출 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티가 사용될 수 있다는 것은 이해된다.
바람직한 화합물은 다음의 식(formulae)과 같다:
트리메부틴 니트로아르기니네이트 (Ⅰ)[trimebutine nitroargininate (Ⅰ)],
트리메부틴 시스테이닐-니트로아르기니네이트 (Ⅱ)[trimebutine cysteinyl-nitroargininate (Ⅱ)]
트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트 (Ⅲ)[trimebutine thiocarbamoylbenzoate (Ⅲ)]
트리메부틴 5-페닐-1,2-디티온-3-티온 (ADT)-니트로아르기니네이트 (Ⅳ)[trimebutine 5-phenyl-1,2-dithione-3-thione (ADT)-nitroargininate (Ⅳ)]
트리메부틴 p-하이드록시티오벤즈아미드-니트로아르기니네이트 (Ⅴ)[trimebutine p-hydroxythiobenzamide-nitroarginigate (Ⅴ)]
N-데스메틸트리부틴 니트로아르기니네이트 (Ⅵ)[N-desmethyltributine nitroarginigate (Ⅵ)]
N-데스메틸트리메부틴 시스테이닐-니트로아르기니네이트 (Ⅶ)[N-desmethyltrimebutine cysteinyl-nitroargininate (Ⅶ)]
N-데스메틸트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트 (Ⅷ)[N-desmethyltrimebutine thiocarbamoylbenzoate (Ⅷ)]
N-데스메틸트리메부틴 5-페닐-1,2-디티온-3-티온 (ADT)-니트로아르기니네이트 (Ⅸ)[N-desmethyltrimebutine 5-phenyl-1,2-dithione-3-thione (ADT)-nitroargininate (Ⅸ)]
N-데스메틸트리부틴 p-하이드록시티오벤즈아미드-니트로아르기니네이트 (Ⅹ)[N-desmethyltrimebutine p-hydroxythiobenzamide-nitroarginigate (Ⅹ)].
더욱이, 새로운 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티는 바람직하게, 니트로아르기닌-R의 일반식을 갖는다:
(화학식 Ⅱ)
여기에서 R은 H2S-방출 모이어티이다. 바람직하게는, R은 5-페닐-1,2-디티온-3-티온(5-phenyl-1,2-dithione-3-thione), 시스테인(cysteine), 및 4-(티오카르바모일)벤조산[4-(thiocarbamoyl) benzoic acid)으로 이루어진 군에서 선택된다.
더욱이, 본 발명의 화합물의 완화량(relieving amount)을 내장 통증 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 내장 통증 환자의 치료 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 상기 내장 통증은 복부 통증이다. 또 다른 일실시예에서, 상기 복부 통증은 염증성창자병(inflammatory bowel disease, IBD), 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 당뇨병위마비(diabetic gastroparesis), 및 소화불량(dyspepsia)과 같은 창자병(intestinal disease)에 기인한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 2개의 활성 모이어티, (1) TMB 또는 Nor-TMB, 또는 이들의 입체이성질체(stereoisomers), 및 (2) NO-방출 모이어티, H2S-방출 모이어티 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티를 포함한다. 대부분의 경우에서, 본 발명의 염은 알려진 출발 물질(starting materials)과 시약(reagents)을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 크론병(Crohn's disease), 궤양대장염(ulcerative colitis), 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome), 전염성대장염(infectious colitis)[예를 들면, 클로스트리듐 디피실리에 대장염 (Clostridium difficile colitis), 살모넬라 창자염(salmonella enteritis), 시겔라 감염(shigella infections), 예르시니아증(yersiniosis), 크립토스포리듐증(cryptospiridiosis), 마이크로스프리디알 감염(microspridial infections), 및 바이러스 감염(viral infections)과 같은 위막성대장염(pseudomembraneous colitis)], 방사선 유발 대장염(radication-induced colitis), 면역기능저하 대장염(colitis in the immunocompromised host), 당뇨병위마비(diabetic gastroparesis), 및 소화불량(dyspepsia)을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 아니하는, 다양한 질병과 관련한 복부통증(abdominal pain) 같은 내장통증(visceral pain)의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
치료할 특정 상태 또는 질병 상태에 따라서, 환자들은 본 발명의 화합물을 적합한 치료 유효량 및 안전한 투여량으로 투여될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 이들 화합물은 단일 투여 또는 다수회 투여로 약 1 내지 약2000 ㎎/하루로 투여될 수 있지만, 치료받을 환자의 체중 및 상태 및 선택한 투여 경로에 따라서 다양하게 변경할 수 있다. 그러나, 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏의 범위, 바람직하게는 약 5 및 90 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 5 및 50 ㎎/㎏를 투여하는 것이 가장 바람직하다. 치료받는 사람의 체중 및 상태 및 각 약물에 대한 개별반응 뿐만 아니라 선택한 약학적 제제의 유형 및 이러한 투여를 실시하는 동안의 시기 및 간격에 따라서 다양한 변화가 가능하다. 일부 경우, 상술한 범위의 하한 이하의 투여량도 더 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 더 많은 투여량도 어떠한 유해한 부작용 없이 이용될 수 있지만, 이러한 대량의 투여량은 하루를 통해 투여하기 위하여 몇 개 부분의 소량으로 나누어야 한다.
본 발명의 화합물은 어떠한 약학적 제제 형태로든 투여될 수 있고, 그 성질은 투여 경로에 따라 달라진다. 이들 약학적 조성물은 통상의 방법에 의해, 양립성, 약학적으로 허용되는 부형제(excipients) 또는 매개체(vehicles)를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물의 예는, 임시 용액(extemporaneous solutions), 주사 제제(injectable prearations), 직장(tectal), 코(nasal), 안구(ocular), 질(vaginal) 등에 대한 제제로서 캡슐(capsules), 정제(tablets), 경피 패치(transdermal patches), 로젠지(lozenges), 알약(troches), 스프레이(sprays), 시럽(syrups), 산제(powders), 과립제(granulates), 젤(gels), 엘릭시르(elixirs), 좌약(suppositories) 등을 포함한다. 바람직한 투여 경로는 경구(oral) 및 직장(rectal) 경로이다.
경구 투여를 위해서는, 미세결정성 셀룰로오스, 구연산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 녹말(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 녹말), 알긴산(alginic acid) 및 특정 착물 실리케이트와 같은 다양한 붕괴제(disintegrants), 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 바인더(granulation binders)와 함께 적용될 수 있다. 추가적으로, 스테아르산 마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석와 같은 윤활제(lubricating agents)는 정제화를 목적으로 사용될 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐에서 충전제(fillers)로 또한 사용될 수 있다; 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토오스 또는 유당 뿐만 나이라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 또한 포함한다. 수성 현탁 및/또는 엘릭시르가 경구 투여용으로 적합한 경우, 활성 성분은 감미제(sweetenint) 또는 향미제(flavoring agents), 착색제(coloring matter) 및 필요한 경우 유화제(emulsifyings) 및/또는 현탁제(suspending agents)와 혼합하거나, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 조합과 같은 희석제(diluents)와 함께 조합될 수 있다.
투여 형태(dosage form)는 즉각적인 방출(immediate releasing), 제어 방출(controlled release), 연장 방출(extended release), 지연 방출(delayed release) 또는 표적화된 지연 방출(targeted delayed release)을 위해 고안될 수 있다. 이들 용어의 정의는 당업자에게 공지되어 있다. 더욱이, 투여 형태 방출 프로파일(dosage form release profile)은 중합체 혼합물 조성물(polymeric mixture composition), 피복 매트릭스 조성물(coated matrix composition), 다중미립자 조성물(multiparticular composition), 피복된 다중미립자 조성물(coated multiparticle composition), 이온 교환 수지계 조성(ion-exchange resin-based composition)물, 삼투압계 조성물(osmosis-based composition) 또는 생분해성 중합체 조성물(biodegradable polymeric composition)에 의해 실시될 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이는 것은 아니나, 이러한 방출은 바람직하게는 확산, 용해, 부식, 이온교환, 삼투압 또는 이들의 조합을 통해 실시될 수 있다고 사료된다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중에서 활성 화합물이 용해된 용액을 이용할 수 있다. 이 수용액은 적당하게 완충되어야 하고(바람직하게는 pH 8 이상), 필요한 경우에는 액체 희석제를 이용하여 등장액으로 만든다. 이 수용액은 정맥 주사(intravenous injection) 목적에 적합하다. 멸균 조건하에서 모든 이들 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 약제학적 수법(standard pharmaceutical techniques)에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
이하의 비제한적(non-limitative) 실시예는 당업자들이 본 발명을 실시하고 이용하도록 가지 위해 기재한 것이다.
화합물의 제조
실시예 1. 트리메부틴 니트로아르기니네이트(trimebutine nitroargininate,Ⅰ)의 합성
H-Arg(NO2)-OH (0.1 몰)과 트리메부틴 (0.1 몰)의 혼합물에, 물 (200 ㎖)과에틸 알코올 (20 ㎖)를 첨가한 후 실온에서 현탁액이 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 동결 건조하여 원하는 염을 얻었다(정량수율).
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 0.60 (t, 3H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.90-3.40 (m, 2H), 3.75 (s, 9H), 3.95 (m, 1H), 4.64 (dd, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.46 (d, 2H).
13C-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 9.07, 22.8, 26.4, 28.9, 29.1, 47.9, 56.4, 60.8, 64.4, 65.8, 107.3, 125.2, 127.4, 128.0, 128.5, 141.7, 142.5, 153.4, 158.3, 165.9, 170.2
녹는점(mp) 183℃(섭씨).
실시예 2. 트리메부틴 시스테이닐-니트로아르기니네이트(trimebutine cysteinyl-nitroargininate, Ⅱ)의 합성
2-(2-아미노-3-머캅토-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산[2-(2-(2-amino-3-mercapto-propionylamino)-5-nitroguanidino-pentanoic acid , b]의 합성
50 ㎖의 디메틸포름아미드에 Boc-Cys(Trt)-OH (3.0 밀리몰)를 용해한 용액에, 하이드록시벤조트리아졸 (3.3 밀리몰)과 DCC (3.3 밀리몰)을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에, H-Arg(NO2)-OtBu (3.0 밀리몰)을 첨가하고 0℃에서 3시간 및 실온에서 24시간 동안 기계적으로 교반하였다. 여과 후, 여과액은 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 오일상의 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고; 유기 층을 염수(brine)로 세척하여, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 조 중간체(crude intermediate) a는 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 용액(40% TFA in DCM)으로 처리하였다. 1시간 후 용매를 제거하여 디에틸 에테르로 침전시킨 H-Cys-Arg(NO2)-OH·TFA를 조 침전물(crude residue)의 형태로 수득하고; 수득된 고형물은 물에 용해시킨 후 1N NaOH를 천천히 가하여 여과에 의해 회수된 백색 고체로서 2-(2-아미노-3-머캅토-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산(b)를 수득하였다.
트리메부틴 시스테이닐-니트로아르기니네이트(trimebutine cysteinyl-nitroargininate, Ⅱ)의 합성
2-(2-아미노-3-머캅토-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (b; 0.1 몰)과 트리메부틴 (0.1 몰)의 혼합물에, 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 가한 후 실온에서 현탁액이 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 동결 건조하여 원하는 염을 얻었다(정량수율).
실시예 3. 트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트(trimebutine thiocarbamoylbenzoate, Ⅲ)의 합성
3,4,5-트리메톡시벤조산-2-(디메틸아미노)-2-페닐부틸 에스테르-4-티오카르바모일 벤조에이트( 트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트 )[3,4,5-trimethoxybenzoic acid 2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl ester 4-thiocarbamoyl benzoate (T rimebutine thiocarbamoylbenzoate) ]의 제조
4-(티오카르바모일) 벤조산 (0.1 몰)과 트리메부틴 (0.1 몰)의 혼합물에, 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 첨가한 후 실온에서 현탁액이 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 동결 건조하여 원하는 염을 수득하였다(정량수율).
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 0.60 (t, 3H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.90-3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 9H), 3.95 (m, 1H), 4.73 (dd, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.46 (d, 2H) 7.93 (dd, 4H), 9.65 (bs, 1H, NH), 10.05 (bs, 1 H, NH).
13C-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 9.07, 28.9, 56.5, 60.8, 64.5, 65.7, 107.1, 125.3, 127.4, 128.1, 128.6, 129.5, 129.7, 132.3, 141.8, 142.5, 148.5, 153.4, 154.8, 165.9, 169.4, 172.5, 188.6.
녹는점(mp) 66-68℃(섭씨)
4-(티오카르바모일) 벤조산[4-(thiocarbamoyl) benzoic acid]의 합성
상기 화합물은 이미 공지된 문헌의 제조방법에 따라 합성하였다(Fairfull, E. S., Lowe J. L., Peak D. A. J. Chem. Soc. 1952, 74).
4-(티오카르바모일) 벤조산 [4-(Thiocarbamoyl) benzoic acid, 2]
4-시아노벤조산 (1) 3 g (20.4 몰)을 피리딘 40 ㎖에 녹이고, 트리에틸아민 2.1 ㎖ (20.4 몰)을 가했다. 건조 황화수소는 4시간 동안 정상 증기(steady steam)가 있는 용액을 통해 통과되었다. 상기 혼합물은 그리고 나서 물 속에 붓고 여과하여 고체를 모았다. 석유 에테르로 재결정하여 순수 화합물 (2) 2.51 g을 얻었다(68% 수율).
MS (ESI), m/e 182.2(M+)
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 7.92 (dd, 4H ), 9.68 (s, 1H, NH), 10.12 (s, 1H, NH), 13.25 (S, 1H1 OH).
13C-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 127.3, 129. 6, 132.0, 148.5, 169.4, 188.6
녹는점(m.p.) 296-298℃(섭씨)
실시예 4. 트리메부틴 ADT-니트로아르기니네이트 (trimebutine ADT- nitroargininate, Ⅳ)의 합성
카르본산 4-니트로-페닐 에스테르 4-(5-티옥소-5에이치-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 [carbonic acid 4-nitro-phenyl ester 4-(5-thioxo-5H-[1,2]dithiol-3-yl)-phenyl ester, a]의 합성
CH2Cl2 (10 ㎖)에 ADT-OH (1.04 밀리몰)가 용해된 현탁액에 교반하면서 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 1.16 밀리몰)과 4-니트로페닐 클로로포름산 (1.15 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응이 완료되는 것을 확인하였다. 용매는 제거하고, 남은 잔류물은 디에틸 에테르로 처리하여; 생성물 a를 여과에 의해 회수하였으며, 더 이상의 정제없이 사용하였다(수율 81%).
5-니트로구아니디노-2-[4-(5-티옥소-5에이치-[1,2]-디티올-3-일)-페녹시카르보닐-아미노]-펜타노산 (5-nitroguanidino-2-[4-(5-thioxo-5H-[1,2]dithiol-3-yl)-phenoxycarbonyl-amino]-pentanoic acid, b)의 합성
50 ㎖의 CH2Cl2에 a (1.04 밀리몰)가 용해된 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (1.16 밀리몰)과 H-Arg(NO2)-OtBu (1.02 밀리몰)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물은 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하여 MgSO4 상에서 건조하였다. 조 중간체는 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 용액(40% TFA in DCM)으로 처리하였다. 1시간 후 용매를 제거하여, 디에틸 에테르로 침전시킨 조 침전물의 형태로 b를 수득하고; 수득된 고형물은 물에 용해시킨 후 1N NaOH를 천천히 가하여 여과에 의해 회수된 백색 고체의 5-니트로구아니디노-2-[4-(5-티옥소-5에이치-[1,2]-디티올-3-일)-페녹시카르보닐-아미노]-펜타노산 (b)를 수득하였다.
트리메부틴 ADT-니트로아르기니네이트 (trimebutine ADT-nitroargininate, Ⅳ)의 합성
5-니트로구아니디노-2-[4-(5-티옥소-5에이치-[1,2]-디티올-3-일)-페녹시카르보닐-아미노]-펜타노산 (b; 0.1 몰)과 트리메부틴 (0.1 몰)의 혼합물에, 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 첨가한 후 실온에서 현탁액이 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 동결 건조하여 원하는 염을 얻었다(정량수율).
실시예 5. 트리메부틴 p-하이드록시티오벤즈아미드-니트로아르기니네이트 (trimebutine p-hydroxythiobenzamide-nitroargininate, Ⅴ)의 합성
카르본산 4-니트로-페닐 에스테르 4-티오카르바모일-페닐 에스테르 (carbonic acid 4-nitro-phenyl ester 4-thiocarbamoyl-phenyl ester, a)의 합성
CH2Cl2 (10 ㎖)에 p-하이드록시티오벤즈아미드 (1.04 밀리몰)가 용해된 현탁액에 교반하면서 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 1.16 밀리몰)과 4-니트로페닐 클로로포름산 (1.15 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응이 완료되는 것을 확인하였다. 용매는 제거하고, 남은 잔류물은 디에틸 에테르로 처리하여; 생성물 a를 여과에 의해 회수하였으며, 더 이상의 정제없이 사용하였다(수율 81%).
5-니트로구아니디노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐아미노)-펜타노산 [5-nitroguanidino-2-(4-thiocarbamoyl-phenoxycarbonylamino)-pentanoic acid, b]의 합성
50 ㎖의 CH2Cl2에 a (1.04 밀리몰)가 용해된 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (1.16 밀리몰)과 H-Arg(NO2)-OtBu (1.02 밀리몰)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물은 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하여 MgSO4 상에서 건조하였다. 조 중간체는 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 용액(40% TFA in DCM)으로 처리하였다. 1시간 후 용매를 제거하여, 디에틸 에테르로 침전시킨 조 침전물의 형태로 b를 수득하고; 수득된 고형물은 물에 용해시킨 후 1N NaOH를 천천히 가하여 여과에 의해 회수된 백색 고체로서 5-니트로구아니디노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐아미노)-펜타노산 (b)를 수득하였다.
트리메부틴 p-하이드록시티오벤즈아미드-니트로아르기니네이트 (trimebutine p-hydroxythiobenzamide-nitroargininate, Ⅴ)의 합성
5-니트로구아니디노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐아미노)-펜타노산 (b; 0.1 몰)과 트리메부틴 (0.1 몰)의 혼합물에, 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 첨가한 후 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 가한 후 실온에서 현탁액이 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 동결 건조하여 원하는 염을 얻었다(정량수율).
실시예 6. N-데스메틸트리부틴 니트로아르기니네이트 (N-desmethyltrimebutine nitroargininate, Ⅵ)의 합성
H-Arg(NO2)-OH (0.1 몰)과 N-데스메틸트리부틴 (0.1 몰)의 혼합물에, 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 첨가한 후 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 가한 후 실온에서 현탁액이 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 동결 건조하여 원하는 염을 얻었다(정량수율).
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 0.72 (t, 3H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.90-3.40 (m, 2H), 3.75 (s, 9H), 3.95 (m, 1H), 4.64 (dd, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.22 (t, 1 H), 7.35 (t, 2H), 7.51 (d, 2H).
13C-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 9.07, 22.8, 26.4, 28.9, 29.1 , 47.9, 56.4, 60.8, 64.4, 65.8, 107.3, 125.2, 127.4, 128.0, 128.5, 141.7, 142.5, 153.4, 158.3, 165.9, 170.2.
녹는점(m.p.) 78-80℃(섭씨)
N-데스메틸트리부틴(N-desmethyltrimebutine)의 합성
상기 화합물은 문헌에 공지된 방법을 약간 변형하여 합성하였다 (Martin, A., Figadere B., Saivin S., Houin G., Chomard J. M., Cahiez G. Arzneim.-Forsch. / Drug Res. 2000 (50), 544).
페닐글리신 에틸에스테르 하이드로클로라이드(Phenylglycin ethylester hydrochloride, 2)
22 ㎖의 SOCl2에 200 ㎖의 무수 에탄올에 페닐글리신 (1; 198.5 밀리몰) 30 g을 용해시킨 용액을 적가하였다. 자발적으로 환류가 발생되고 그 상태를 3시간 동안 유지하였다. 상기 반응은 실온에서 냉각하고, 하룻밤 교반하였다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하여 백색 고체 (2)를 41.8 g 얻었다 (수율 98%).
MS (ESI), m/e 179.8 (M+)
에틸 N-(페닐메틸렌)글리시네이트(Ethyl N-(phenylmethylene)glycinate, 3)
10.6 g의 에틸 페닐글리시네이트 하이드로클로라이드 (2) 10.6 g (49.3 밀리몰), 디클로로메탄 10 ㎖, 벤즈알데히드 5 ㎖ (49.2 밀리몰) 및 황산마그네슘 30 g (249.2 밀리몰)의 혼합물에, 상온, 질소 분위기 하에서, 트리에틸아민 21.25 ㎖ (152.46 밀리몰)을 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후 불균질 반응 혼합물(heterogeneous reaction mixture)는 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 고체는 디클로로메탄 10 ㎖로 세적하였다. 상기 용매는 감압 하에서 여과하고, 얻어진 다양한 오일은 디에틸 에테르 80 ㎖ 및 물 80 ㎖과 함께 용해될 때까지 교반하였다. 따라내기(decantation) 후, 유기층은 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매는 진공 하에서 증발시켰다. 상기 이미닌 에스테르 (3; 12.4 g, 94% 수율)는 연한 황색 오일의 형태로 수득하였다.
MS (ESI), m/e 268.3 (M+)
에틸 2-페닐-2-(N-페닐메틸렌)-부타노에이트(Ethyl 2-phenyl-2-(N-phenylmethylene)-butanoate, 4)
질소 분위기 하에서, 64 ㎖의 무수 THF에 12.39 g (46.4 밀리몰)의 3을 용해시킨 용액을, 2.04 g 의 소듐 하이드라이드 (60% 오일 분산, 85 밀리몰), 192 ㎎의 CuCl2 및 128 ㎖의 무수 THF 혼합물에 교반하면서 적가하였다. 상온에서 9시간 후, 상기 반응 혼합물에 4.66 ㎖ (57.7 밀리몰)의 에틸 아이오다이드를 재빨리 첨가하였다. 18시간을 계속 교반하고, 상기 반응 혼합물에 무수 에탄올 0.86 ㎖를 조심스럽게 첨가하였다. 교반하는 동안 반응색은 황색에서 적색으로 오렌지색으로 그리고 나서 녹색으로 변했다. 진공 하에서 상기 반응 혼합물을 농축한 후, 95.8 ㎖의 디에틸 에테르와 160 ㎖ 물을 첨가하고, 상기 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 따라내기 후, 유기층은 물로 세번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 그런 다음 디에틸 에테르는 감압 하에서 증발시켜 5.82 g의 4를 수득하였다 (43% 수율).
MS (ESI), m/e 296.1 (M+)
에틸 2-아미노-2-페닐부타노에이트 하이드로클로라이드(Ethyl 2-amino-2-phenylbutanoate hydrochloride, 5)
5.8 g(19.73 밀리몰)의 4, THF 17.6 ㎖, 디에틸 에테르 35.17 ㎖, 물 44 ㎖ 및 진한 HCl 2.64 ㎖를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매는 진공 하에서 반응 혼합물로부터 제거하였고, 수용성 용액의 결과물은 디에틸 에테르로 2번 세척하였다. 그리고 나서 감압 하에서 물을 증발시켜 오렌지색 오일의 형태로 3.8 g의 5를 얻었다 (79% 수율).
에틸 2-아미노-2-페닐부타노에이트(Ethyl 2-amino-2-phenylbutanoate, 6)
조 생성물 5를 22 ㎖의 무수 THF에 용해시키고, 트리에틸 아민 2.64 ㎖를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고형물은 100 ㎖의 무수 디에틸 에테르로 세척하였다. 회전 증발기를 이용하여 용매를 농축하고 청색 오일 형태로 2.49 g의 6을 얻었다 (77% 수율).
MS (ESI), m/e 208 (M+)
에틸 2-포르밀아미노-2-페닐부타노에이트(Ethyl 2-Formylamino-2-phenylbutanoate, 7)
2.49 g (12.03 밀리몰)의 아민 (6)에 교반하면서, 포름산 12.72 ㎖ 그리고 나서 무수 아세트산 25.38 ㎖를 적가하였다. 실온에서 15시간 후, 용매는 감압 하에서 제거하고 녹색의 점성 오일 형태로 3.09 g 의 7을 얻었다 (100% 수율).
Rf = 0.85 (CHCl3/MeOH 9.5:0.5)
MS (ESI), m/e 236 (M+)
2-메틸아미노-2-페닐부탄올(2-Methylamino-2-phenylbutanol, 8)
30 ㎖의 무수 THF에 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4) 900 ㎎ (23.71 밀리몰)을 용해시킨 현탁액에 미리 제조해 놓은 18 ㎖의 무수 THF에 3.09 g (13.15 밀리몰)의 7을 용해시킨 용액을 적가하였다. 환류 하에서 4시간 후, 상기 반응 혼합물은 실온에서 냉각시키고, 추가적으로 900 ㎎을 더 첨가하였다. 4시간 동안 환류를 유지하고, 그런 다음 황산마그네슘의 수용성 포화 용액을 -10℃에서 힘차게 교반하면서 침전이 형성될 때 까지 천천히 첨가하였다. 고형물은 여과하고, THF로 수차례 세척하였다. 유기 용매는 수용성 용액이 얻어질 때까지 감압 하에서 증발시켰다. 용액에 100 ㎖의 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기층은 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일 형태로 1.84 g의 8을 얻었다 (78% 수율).
MS(ESI), m/e 180.1 (M+)
(2-메틸아미노-2-페닐부틸)3,4,5-트리메톡시벤조에이트(N-데스메틸트리부틴 [(2-Methylamino-2-phenylbutyl) 3,4,5-trimethoxybenzoate (N-desmethyltrimebutine, 9]
28 ㎖의 무수 THF에 1.84 g(10.3 밀리몰)의 8을 용해시킨 용액을, -78℃에서, 4.11 ㎖의 n-BuLi (2.5 mol/L in hexane)을 적가하였다. 15분 후, 15.8 ㎖의 무수 THF에 2.31 g (10.01 밀리몰)의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 용해시킨 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 그런 다음 따뜻한 상태에서 -30℃로 하고(약 1시간), 아세트산 19 ㎖를 조심스럽게 첨가하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고, 얻어진 오일에 55 ㎖의 디에틸 에테르와 55 ㎖의 물을 첨가하였다. 완전하게 용해될 때까지 교반한 후, 상기 혼합물을 따라내기 하고, 수층을 고체 Na2CO3로 알칼리화 하고, 디에틸 에테르로 재추출 하였다. 유기층은 포화 탄산나트륨 수용액과 염수로 수차례 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조하였다. 디에틸 에테르는 진공 하에서 증발시키고, 에스테르 (9)를 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/n-헥산, 7:3)상에서 크로마토그래피하여 정제된 연한 황색 오일 형태로 1.4 g의 순수한 N-데스메틸트리부틴 9를 얻었다 (49% 수율).
MS(ESI), m/e 374.1 (M+)
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 0.72 (t, 3H), 1.7 (s, 1H, NH), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.6 (S, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.50 (dd, 2H), 7.07-7.44 (m, 7H).
13C-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 7.4, 28.5, 28.6, 55.9, 60.1, 61.1, 66.3, 100.5, 126.5, 127.0, 129.3, 128.0, 142.0, 142.5, 152.7, 165.6.
실시예 7. N-데스메틸트리부틴 시스테이닐-니트로아르기니네이트(N-desmethyltrimebutine cysteinyl-nitroargininate, Ⅶ)의 합성
2-(2-아미노-3-머캅토-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산[2-(2-amino-3-mercapto-propionylamino)-5-nitroguanidino-pentanoic acid, b]의 합성
Boc-Cys(Trt)-OH (3.0 밀리몰)을 50 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에, 하이드록시벤조트리아졸 (3.3 밀리몰)과 DCC (3.3 밀리몰)을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에, H-Arg(NO2)-OtBu (3.0 밀리몰)을 첨가하고, 0℃에서 3시간, 그리고 실온에서 24시간 동안 기계적으로 교반하였다. 여과 후, 여과액은 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 오일상의 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고; 유기 층을 염수(brine)로 세척하여, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 조 중간체 a는 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 용액(40% TFA in DCM)으로 처리하였다. 1시간 후 용매를 제거하여 디에틸 에테르로 침전시킨 H-Cys-Arg(NO2)-OH·TFA를 조 침전물의 형태로 수득하고; 수득된 고형물은 물에 용해시킨 후 1N NaOH를 천천히 가하여 여과에 의해 회수된 백색 고체로서 2-(2-아미노-3-머캅토-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (b)를 수득하였다.
N-데스메틸트리부틴 시스테이닐-니트로아르기니네이트(N-desmethyltrimebutine cysteinyl-nitroargininate, Ⅶ)
2-(2-아미노-3-머캅토-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (b; 0.1 몰)과 N-데스메틸트리부틴 (0.1 몰)의 혼합물에, 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 첨가한 후 실온에서 현탁액이 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 동결 건조하여 원하는 염을 얻었다(정량수율).
실시예 8. 3,4,5-트리메톡시벤조산 2-(메틸아미노)-2-페닐부틸 에스테르 4-티오카르바모일 벤조에이트(N-데스메틸트리부틴 티오카르바모일벤조에이트 [3,4,5-trimethoxybenzoic acid 2-(methylamino)-2-phenylbutyl ester 4-thiocarbamoyl benzoate (N-desmethyltrimebutine thiocarbamoylbenzoate, Ⅷ]의 제조
4-(티오카르바모일) 벤조산 (0.1 몰)과 데스메틸트리부틴 (0.1 몰)의 혼합물을 에틸 알코올 (20 ㎖)과 아세트니트릴 (20㎖)에 용해시킨 다음 물 (200㎖)을 첨가하고, 이때 얻어진 현탁액은 실온에서 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액은 동결 건조하여 원하는 염을 얻었다(정량수율).
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 0.72 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.90-3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 9H), 3.95 (m, 1H), 4.41 (dd, 2H), 7.07 (S, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.52 (d, 2H) 7.93 (dd, 4H)1 9.63 (bs, 1H, NH), 10.02 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 9.07, 28.7, 56.5, 60.5, 64.6, 65.8, 107.2, 125.5, 127.2, 128.2, 128.6, 129.5, 129.4, 132.5, 141.9, 142.4, 148.5, 153.5, 154.7, 165.7, 169.4, 172.5, 188.6.
녹는점(mp) 65-67℃(섭씨)
실시예 9. N-데스메틸트리부틴 ADT-니트로아르기티네이트(N-desmethyltrimebutine ADT- nitroargininate, Ⅸ)의 합성
카르본산 4-니트로-페닐 에스테르 4-(5-티옥소-5에이치-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르[carbonic acid 4-nitro-phenyl ester 4-(5-thioxo-5H-[1,2]dithiol-3-yl)-phenyl ester, a]의 합성
CH2Cl2에 ADT-OH (1.04 밀리몰)을 용해시킨 현탁액을 교반하면서 4-디메틸아미노피리틴 (DMAP, 1.16 밀리몰)과 4-니트로페닐클로로포르메이트 (1.15 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응이 완료되는 것을 확인하였다. 용매는 제거하고, 남은 잔류물은 디에틸 에테르로 처리하여; 생성물 a를 여과에 의해 회수하였으며, 더 이상의 정제없이 사용하였다(수율 81%).
5-니트로구아니디노-2-[4-(5-티옥소-5에이치-[1,2]디티올-3-일)-페녹시카르보닐-아미노]-펜타노산(5-nitroguanidino-2-[4-(5-thioxo-5H-[1,2]dithiol-3-yl)-phenoxycarbonyl-amino]-pentanoic acid, b)의 합성
50 ㎖의 CH2Cl2에 a (1.04 밀리몰)를 용해시킨 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (1.16 밀리몰)과 H-Arg(NO2)-OtBu (1.02 밀리몰)을 첨가하고, 상기 용액은 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물은 CH2Cl2로 희석하여, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 조 중간체는 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 용액(40% TFA in DCM)의 용액과 처리하였다. 1시간 후 용매를 제거하여 디에틸 에테르로 침전시킨 H-Cys-Arg(NO2)-OH·TFA를 조 침전물의 형태로 생성물 b를 수득하고; 수득된 고형물은 물에 용해시킨 후 1N NaOH를 천천히 가하여 여과에 의해 회수된 백색 고체로서 5-니트로구아니디노-2-[4-(5-티옥소-5에이치-[1,2]디티올-3-일)-페녹시카르보닐-아미노]-펜타노산 (b)를 수득하였다.
N-데스메틸트리메부틴 ADT-아르기니네이트(N-desmethyltrimebutine ADT-nitroargininate, Ⅸ)의 합성
5-니트로구아니디노-2-[4-(5-티옥소-5에이치-[1,2]디티올-3-일)-페녹시카르보닐-아미노]-펜타노산 (b; 0.1 몰)과 N-데스메틸트리부틴 (0.1 몰)의 혼합물에, 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 첨가한 후 실온에서 현탁액이 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 동결 건조하여 원하는 염을 얻었다(정량수율).
실시예 10. N-데스메틸트리메틸부틴 p-하이드록시티오벤즈아미드 니트로아르기니네이트(N-desmethyltrimebutine p-hydroxythiobenzamide nitroargininate, Ⅹ)의 합성
카르본산 4-니트로-페닐 에스테르 4-티오카르바모일-페닐 에스테르 (carbonic acid 4-nitro-phenyl ester 4-thiocarbamoyl-phenyl ester, a)의 합성
CH2Cl2에 p-하이드록시티오벤즈아미드 (1.04 밀리몰)을 용해시킨 현탁액을 교반하면서 4-디메틸아미노피리틴 (DMAP, 1.16 밀리몰)과 4-니트로페닐클로로포르메이트 (1.15 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응이 완료되는 것을 확인하였다. 용매는 제거하고, 남은 잔류물은 디에틸 에테르로 처리하여; 생성물 a를 여과에 의해 회수하였으며, 더 이상의 정제없이 사용하였다(수율 81%).
5-니트로구아니디노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐아미노)-펜타노산 [5-nitroguanidino-2-(4-thiocarbamoyl-phenoxycarbonylamino)-pentanoic acid, b]의 합성
50 ㎖의 CH2Cl2에 a (1.04 밀리몰)를 용해시킨 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (1.16 밀리몰)과 H-Arg(NO2)-OtBu (1.02 밀리몰)을 첨가하고, 상기 용액은 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물은 CH2Cl2로 희석하여, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 조 중간체는 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 용액(40% TFA in DCM)의 용액과 처리하였다. 1시간 후 용매를 제거하여 디에틸 에테르로 침전시킨 H-Cys-Arg(NO2)-OH·TFA를 조 침전물의 형태로 생성물 b를 수득하고; 수득된 고형물은 물에 용해시킨 후 1N NaOH를 천천히 가하여 여과에 의해 회수된 백색 고체로서 5-니트로구아니디노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐아미노)-펜타노산 (b)를 수득하였다.
N-데스메틸트리메부틴 p-하이드록시티오벤즈아미드-니트로아르기니네이트 ( N-desmethyltrimebutine p-hydroxythiobenzamide-nitroargininate, Ⅹ)의 합성
5-니트로구아니디노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐아미노)-펜타노산 (b; 0.1 몰)과 N-데스메틸트리부틴 (0.1 몰)의 혼합물에, 물 (200 ㎖)과 에틸 알코올 (20 ㎖)를 첨가한 후 실온에서 현탁액이 맑아질 때까지 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 동결 건조하여 원하는 염을 얻었다(정량수율).
화합물의 시험
실시예 11. 내장통증 인지 랫트 모델에서 트리메부틴 단독(Trimebutine Alone) 및 니트로아르기닌 단독(Nitroarginine Alone)에 대한 트리메부틴 니트로아르기니네이트 (Trimebutine Nitroargininate, 염 Ⅰ)의 효과 비교
과민성 대장 증후군의 전-임상 모델인 내장통증 인지 랫트 모델을 이하 실시예에서 사용하였다. 랫트(웅성, 위스터종, 200-250 g, 찰스 리버스로부터 입수, 몬자, 이태리)를 플라스틱 우리에 넣고 오전 7.00시에 빛(lights)과 함께 12시간 주/야 주기가 제어되는 조건 하에서 유지하였다. 수돗물과 표준 식사식은 자유로이 하였다. 실험 전, 랫트는 플렉시 글라스 우리(plexiglass cage)에서 2-3간 하루에 2-3시간을 보내도록 개별 훈련시켰다. 이로 인해 움직임이 제한되는 환경에 적응되도록 하였다. 직장결장 팽창 (colorectal distension, CRD) 기록 전에 12시간 동안 절식시켰다. 깨어있는 랫트에서 실험을 실시하였고 관찰자가 각 동물에 투여되는 약물을 악지 못하는 블라인드 방식으로 실시하였다.
시험 당일, 랫트는 에테르 흡입과 함께 진정시키고 2 ㎝ 길이 라텍스 풍선을 항문 가장자리로부터 2 ㎝의 직장 내로 삽입하고 꼬리에서 고정시켰다. 풍선은 컴퓨터 (PowerLab PC, A.D. Instruments, Milford, MA, USA)에 의해 직장 압력을 연속적으로 모니터링 하도록 이중-배럴 카눌라(double barreled cannula)를 통하여 압력 변환기 및 풍선의 확장/수축을 위한 주사기에 연결시켰다. 상기 랫트를 상승된 플렉시 글라스 플랫폼 상의 소형 우리 (20×8×8 ㎝)에 넣고 깨어있게 하여 1시간을 적용하였다. 진정에서 회복 후, CRD 과정 및 행동 반응을 거쳐 동물을 시험하였다. 실험하기 전 밤에, 풍선을 팽창시켜 하룻밤 방치하여 라텍스를 신장시키고 풍선을 순응시켰다.
매 5분마다 20초간 CRD를 0.4 ㎖ 증분으로 0.4 ㎖에서부터 1.6 ㎖의 물로 도포하였다. 결장 변수 및 인지의 정확한 측정값을 얻기 위해, 팽창은 각 강도로 2번 반복하고, 각 동물의 데이터는 분석을 위해 평균하였다. 각 동물은 CRD의 이중 세트를 거쳤다. CRD (0.4 ㎖-1.6 ㎖ 물)의 첫번째 순서 후 20분, 복강 내로 약을 복용시키고 (i.p.) CRD의 두번째 세트를 실시하였다. 제 1 및 제 2 세트의 CRD 동안 행동 반응을 평가하고 비교하였다.
CRD의 행동 반응은 반정량적 점수(semi-quantitative score, 1)를 이용한 복부 회피반사 (abdominal withdrawal reflex, AWR)를 측정하여 산정하였다. AWR은 내장운동반사(visceromotor reflex)와 유사한 무의식운동반사(involuntary motor reflex)이지만, 후자와 비교하여, 부가적인 민감화(sensitization)를 유발할 수 있는 복구 근육 벽에 기록 전극과 와이어를 심기 위한 복부 수술을 필요로 하지 않는다는 점에서 큰 이점이 있다 (참조 Ness, TJ. and Gebhart, G. F. (1990) Pain 41: 167-234, 참고문헌으로 포함됨).
AWR의 측정은 본 명세서에서 참고문헌으로 포함된 Al-Chaer, E.D. et al. (2000) Gastroenterology 19: 1276-85에 기재된 바와 같이, 블라인드 관찰자에 의한 등급화된 CRD에 대한 동물 반응의 목측 관찰 및 행동 정도에 따른 AWR 점수의 배정으로 구성되고, 이때 등급 0은 CRD에 대한 행동 반응이 존재하지 않음을 의미하며, 등급 1은 자극 개시에 잠시 머리 움직임에 이어 부동으로 되는 것을 의미하고, 등급 2는 랫트가 플랫폼을 벗어나 복부를 들어올리지 않지만 복부근육의 중간 정도의 수축에 대응하며, 등급 3은 복부를 플랫폼으로부터 떨어지게 올리는 복부 근육의 강한 수축에 대응하고, 및 등급 4는 몸을 아치형으로 만들어서 복부를 들어올리고 골반구조 및 음낭을 들어올리는 심각한 수축에 상응한다.
결장 순응도 및 민감도에 대한 트리메부틴 말레에이트, 니트로아르기닌 및 트리메부틴 니트로아르기니네이트 효과는 모두 15마리의 절식 랫트를 이용하여 측정하였다. 트리메부틴 말레에이트, 니트로아르기닌 및 트리메부틴 니트로아르기니네이트의 투여가 CRD 통증에 의한 통증을 감소시킬 수 있는지 여부를 조사하기 위해서는, CRD (매개체 처리된)의 첫번째 순서 이후에, 5 마리의 랫트에 10 ㎎/㎏ i.p.의 투여량으로 트리메부틴 말레에이트, 6 ㎎/㎏ i.p.의 투여량으로 니트로아르기닌 또는 16 ㎎/㎏ i.p.의 투여량으로 트리메부틴 니트로아르기니네이트를 처리하거나, 다음에 CRD의 두번째 세트를 반복하였다. 이들 실험의 결과는 도 1(a), 2(a) 및 3(a)에 나타내었다.
결장 평활근에 대한 트리메부틴 말레에이트, 니트로아르기닌 및 트리메부틴 니트로아르기니네이트의 효과를 결정하기 위하여, CRD 동안 직장결장의 순응도는 결장 내 부피 및 압력으로부터 얻어진 ㎖/㎜Hg로 표현하였다. 이들 결과는 도 1(b), 2(b) 및 3(b)에 나타내었다.
트리메부틴 니트로아르기니네이트의 내장 통증 효과에서 NO의 역할을 결정하기 위하여, 트리메부틴 니트로아르기니네이트 (16 ㎎/㎏ i.p.) 또는 메틸렌 블루 (1 ㎎/㎏ i.p.), L-NAME (25 ㎎/㎏ i.v.)와 함께 매개체 또는 매개체를 복용하기 10분 전에 전처리된 랫트로 실험을 실시하였다.
모든 데이터는 5마리 랫트/그룹의 시료 크기로 평균±SEM로 표시하며; 데이터의 통계 비교는 스튜던트의 다중검정(Student's paired t-test)에 의해 실시하였다. 5% 미만의 관련 가능성 (p 값)은 유의적인 것으로 고려하고, 별표(*)로 표시하였다.
도 1(a), 2(a) 및 3(a)는 트리부틴 니트로아르기니네이트가 직장결장 팽창에 의한 내장 통증 감소 면에서 트리부틴 말레에이트 또는 니트로아르기닌 보다 더 효과적임을 보여주고 있다. 그러나, 도 1(b), 2(b) 및 3(b)에서 보여지는 바와 같이 화합물 중 어느 것도 직장 내 압력을 감소시키는데 특히 효과적이지는 않았다. 도 4(a) 및 4(b)는 트리메부틴 니트로아르기니네이트의 내장 진통 효과가 산화질소 합성효소 (L-NAME)의 억제제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클레이즈 (soluble guanylate cyclase, 메틸렌블루)의 억제제와 함께 전처리됨으로써 크게 감소함을 보여준다. 이러한 결과는 트리메부틴 니트로아르기니네이트로부터 산화 질소 방출, 및 가용성 구아닐레이트 사이클레이즈의 자극이 상기 화합물의 내장 진통 효과에 유의적으로 도움이 된다는 것을 시사한다.
따라서, 트리메부틴 니트로아르기니네이트는 (염증 유무에 관계없이) 증가된 내장 유해인지(visceral nociception)인 것으로 특징되는 과민성 대장 증후군, 소화불량 등과 같은 기능위장관장애 뿐만 아니라 소화관의 다양한 염증 조건과 관련한 복부 통증을 치료하는데 유효하다.
실시예 12. 내장통증 인지 랫트 모델에서 트리메부틴 단독(Trimebutine Alone) 및 티오카르바모일벤조에이트 단독(Thiocarbamoylbenzoate Alone)에 대한 트리메부틴 니트로아르기니네이트 (Trimebutine Thiocarbamoylbenzoate, 염 Ⅲ)의 효과 비교
실시예 11과 동일하게 실험하되, 각 랫트 5마리 그룹을 매개체, 트리메부틴 말레에이트 (10 ㎎/㎏), 또는 트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트 (염 Ⅲ) 또는 티오카르바모일벤조에이트 단독의 등분자 용량(equimolar doses)으로 처리한 것은 제외하였다.
도 5(a) 및 5(b)는 트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트가 직장결장 팽창에 의한 내장 통증 감소 면에서 트리메부틴 말레에이트 또는 티오카르바모일벤조에이트 보다 더 효과적임을 보여준다.
따라서, 트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트는 (염증 유무에 관계없이) 증가된 내장 유해인지인 것으로 특징되는 과민성 대장 증후군, 소화불량 등과 같은 기능위장관장애 뿐만 아니라 소화관의 다양한 염증 조건과 관련한 복부 통증을 치료하는데 유효하다.
실시예 13. 4-(티오카르바모일) 벤조산(4-(thiocarbamoyl) benzoic acie) 및 5-(4-아미노-페닐)-[1,2]디티올-3-티온(5-(4-Amino-phenyl)-[1,2]dithiole-3-thione)에 의한 H 2 S의 생성
3개의 서로 다른 조건 하에서 H2S의 생성에 대하여, 2개의 화합물, 5-(4-아미노-페닐)-[1,2]디티올-3-티온 (ADT-OH) 및 4-(티오카르바모일) 벤조산 (TBZ)의 H2S 생성을 실험하였다. 구체적으로, 1 mM 농도의 ADT-OH 와 TBZ로부터 1시간 내 발생된 H2S의 농도를 측정하였다. H2S 방출은 3개의 조건 하에서 시험했다: (ⅰ) 화합물이 완충액에 있는 경우, (ⅱ) 화합물이 간 균등질(liver homogenate)에 있는 경우, 및 (ⅲ) 화합물이 시스타티오닌-γ-리아제 (PAG = DL-프로파글리글리신; 2 mM)의 억제제의 효소 활성을 차단하는 H2S 합성 저해제와 함께 간 균등질에 존재하는 경우. 결과는 도 6에 나타내었다. 별표 (*)는 유의적인 (p<0.05) 증가 대 (versus) 대응 매개체 처리 그룹이다. 알파 (α)는 PAG의 존재하는 배양의 결과로서 H2S 합성에서 유의적인 감소를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물들은 (염증 유무에 관계없이) 증가된 내장 유해인지(visceral nociception)인 것으로 특징되는 과민성 대장 증후군, 소화불량 등과 같은 기능위장관장애 뿐만 아니라 소화관의 다양한 염증 조건과 관련한 복부 통증을 치료하는데 유효하다.

Claims (21)

  1. 하기의 일반식으로 표현되는 화합물:
    A+·X-
    여기에서
    A는
    또는
    및 이들에 대응하는 입체이성질체들;
    및 X는 NO-방출(releasing), H2S-방출 모이어티(releasing moiety) 또는 결합된 NO- 및 H2S-방출 모이어티이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 X는 하기와 같이 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물:
    ,
    ,
    ,
    ,
    및
    .
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 트리메부틴 아르기니네이트(trimebutine argininate)인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 트리메부틴 시스테이닐-니트로아르기니네이트(trimebutine cysteinyl-nitroargininate)인 화합물.
  5. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 트리메부틴 티오카바모일 벤조에이트(trimebutine thiocarbamoyl benzoate)인 화합물.
  6. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 트리메부틴 5-페닐-1,2-디티온-3-티온-니트로아르기니네이트(trimebutine 5-phenyl-1,2-dithione-3-thione-nitroargininate)인 화합물.
  7. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 트리메부틴 p-하이드록시티오벤즈아미드-니트로아르기니네이트(trimebutine p-hydroxythibenzamide-nitroargininate)인 화합물.
  8. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 N-데스메틸트리부틴 니트로아르기니네이트(N-desmethyltrimebutine nitroargininate)인 화합물.
  9. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 N-데스메틸트리부틴 시스테이닐-니트로아르기니네이트(N-desmethyltrimebutine cysteinyl-nitroargininate)인 화합물.
  10. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 N-데스메틸트리부틴 티오카바모일벤조에이트(N-desmethyltrimebutine thiocarbamoylbenzoate)인 화합물.
  11. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 N-데스메틸트리부틴 5-페닐-1,2-디티온-3-티온-니트로아르기니네이트(N-desmethyltrimebutine 5-phenyl-1,2-dithione-3-thione-nitroargininate)인 화합물.
  12. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물은 N-데스메틸트리부틴 p-하이드록시티오벤즈아미드-니트로아르기니네이트(N-desmethyltrimebutine p-hydroxythibenzamide-nitroargininate)인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 내장 통증 완화량(relieving amount)을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 내장 통증 환자의 치료 방법.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 내장통증은 복부 통증(abdominal pain)인 방법.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 복부 통증은 염증성창자병(inflammatory bowel disease, IBD), 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome, IBD), 당뇨병위마비(diabetic gastroparesis), 및 소화불량(dyspepsia)과 같은 창자병(intestinal diseases)에 기인하는 방법.
  17. 트리메부틴과 N-모노데스메틸 트리부틴의 염의 제조를 위한 일반식 니트로아르기닌-R을 갖는 화합물(여기서, R은 H2S-방출 모이어티).
  18. 제17항에 있어서,
    상기 R은 5-p-하이드록시페닐-1,2-디티온-3-티온(5-p-hydroxyphenyl-1,2-dithione-3-thione), 시스테인(cysteine), 및 4-(티오카르바모일) 벤조산(4-(thiocarbamoyl) benzoic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  19. 치료를 필요로 하는 내장 통증 환자의 치료 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제10항의 화합물의 용도.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 내장통증은 복부통증인 용도.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 복부통증은 염증성창자병, 과민성대장증후군, 당뇨병위마비, 및 소화불량과 같은 창자병에 기인하는 용도.
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