MXPA05000477A - Composiciones gastrointestinales. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a composiciones y procedimientos para tratar y/o prevenir trastornos del tracto gastrointestinal (GI) inferior en pacientes mamiferos, mas particularmente para aliviar y/o prevenir los sintomas del tracto GI inferior asociados con tales trastornos.

Description

COMPOSICIONES GASTROINTESNTINALES ·¦ .. ·· CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones y procedimientos para tratar y/o prevenir trastornos del tracto gastrointestinal (Gl) inferior en pacientes mamíferos, más particularmente para aliviar y/o prevenir ios síntomas del tracto gastrointestinal (GI) inferior asociados con tales trastornos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La función principal del tracto gastrointestinal es la absorción de los nutrientes ingeridos. Esto se consigue cuando el tránsito a lo largo del esófago y del tracto gastrointestinal se realiza a una velocidad que facilita una óptima digestión y absorción de agua y electrolitos. Los patrones anómalos en la motilidad gastrointestinal tienen como resultado una serie de trastornos que varían desde espasmos esofágicos difusos (un trastorno obstructivo esofágico que se caracteriza por disfagia), acalasia (un trastorno obstructivo en el que el esfínter esofágico inferior no se relaja de forma adecuada, lo que produce disfagia) y dolor torácico no cardíaco hasta trastornos intestinales funcionales tales como el síndrome del intestino irritable (Sil), dispepsia no ulcerosa y estreñimiento idiopático. El Sil es particularmente molesto ya que implica episodios crónicos de diarrea y/o estreñimiento para los cuales no existe una causa orgánica identificable. El trastorno parece deberse a una regulación defectuosa en los sistemas tanto gastrointestinal como nervioso. Cuando está indicado un tratamiento con fármacos, el tratamiento incluye agentes procinéticos para el estreñimiento; anticolinérgicos, antiespasmódicos tales como trimebutina, antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina y tricíclicos, y sedantes para el dolor por calambres; y opiáceos (tales como loperamida y difenoxilato) y colestiramina para la diarrea. Sin embargo, se ha probado que tal tratamiento tiene una eficacia limitada, si tiene alguna. Por tanto, está claro que sigue habiendo una necesidad significativa no satisfecha de un tratamiento eficaz y exhaustivo para pacientes afectados con tales trastornos del tracto Gl inferior, incluidos el alivio de dichos síntomas del tracto Gl inferior tales como diarrea crónica, estreñimiento y calambres musculares. Los presentes inventores han encontrado que las composiciones gastrointestinales que comprenden análogos del ácido gamma-aminobutírico en combinación con productos activos gastrointestinales seleccionados proporcionan una reducción más extensa de los síntomas del Sil en comparación con los tratamientos farmacológicos anteriores. De acuerdo con ello, un aspecto de la presente invención es proporcionar composiciones gastrointestinales. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar composiciones gastrointestinales que previenen, reducen o alivian los síntomas asociados con el Sil. Otro aspecto más de la presente invención es proporcionar composiciones gastrointestinales que comprenden óxidos de aminoéter y/o aminoéster en combinación con productos activos gastrointestinales seleccionados del grupo constituido por laxantes, antidiarreicos, antibióticos, antiulcerosos, inhibidores de la secreción gástrica, estimulantes del peristaltismo, antagonistas del receptor de la serotonina (5HT3), agonistas del receptor de serotonina (5HT4), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y mezclas de los mismos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales, que comprenden: a) un óxido de aminoéter y/o de aminoéster que tiene la fórmula: en la que: Ri es un alquilo inferior, R2 y R3, que son ¡guales o diferentes, son hidrógeno o alquilo inferior, R es un núcleo de fenilo o fenoxi opcionalmente de monosustituido a trisustituido con sustituyentes que son idénticos o diferentes, halógeno o alcoxi inferior, R5 es un radical fenilo opcionalmente de monosustituido a trisustituido con sustituyentes que son ¡guales o diferentes, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, un radical piridilo o un radical alquilo inferior, Q es -O- o -COO-, n es igual a cero, 1 ó 2, m y q son, de forma independiente uno de otro, igual a cero o a 1 , p es un número entero que varía de 0 a 9; y b) un producto activo gastrointestinal seleccionado del grupo constituido por laxantes, antidiarreicos, antibióticos, antiulcerosos, inhibidores de la secreción gástrica, estimulantes del peristaltismo, antagonistas del receptor de la serotonina (5HT3), agonistas del receptor de serotonina (5HT4), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y mezclas de los mismos.

También se describen procedimientos para tratar o prevenir los trastornos gastrointestinales usando las composiciones anteriores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todos los porcentajes y proporciones usadas en la presente memoria descriptiva se expresan en peso de la composición total y todas las medidas se realizan a 25°C, a menos que se indique lo contrario. Las composiciones de la presente invención pueden comprender, consistir esencialmente en, o consistir en, los ingredientes y componentes esenciales así como ingredientes y componentes opcionales descritos en la presente memoria descriptiva. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "consistir esencialmente en" quiere decir que la composición o componente puede incluir ingredientes adicionales, pero sólo si los ingredientes adicionales no alteran materialmente las características básicas y nuevas de las composiciones o procedimientos reivindicados. Todas las publicaciones citadas en la presente memoria descriptiva se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Como se usa en la presente memoria descriptiva, un componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para usar con seres humanos y/o animales sin que produzca efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) y que posee una proporción beneficio/riesgo razonable. Por "cantidad segura y eficaz" se quiere decir una cantidad de un compuesto o composición que es lo bastante elevada como para modificar positivamente la afección que se está tratando, pero lo bastante baja como para evitar efectos secundarios graves con una proporción beneficio/riesgo razonable dentro del alcance del juicio médico fiable. La cantidad segura y eficaz puede variar con la edad y la condición física de la persona que se está tratando, la gravedad de la afección, los ingredientes específicos empleados y factores similares. La frase "trastorno gastrointestinal", como se usa en la presente memoria descriptiva, quiere decir un trastorno del tracto gastrointestinal, incluidos los intestinos delgado y grueso y el recto, y/o síntomas que normalmente se atribuyen a una disfunción de uno o más de estos órganos, tales como diarrea, estreñimiento y/o calambres o dolor abdominal y abdominal inferior. Debe entenderse que los trastornos gastrointestinales incluyen trastornos de los que se conoce una causa orgánica (por ejemplo una infección por un parásito) y trastornos en los que no se puede determinar ninguna causa orgánica, tal como el Sil. Por tanto, entre los trastornos gastrointestinales se incluyen, aunque no se limita a ellos, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis microscópica, colitis linfocítica, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn y diarrea infecciosa tal como diarrea asociada con amebiasis, giardiasis, una infección viral, infección por citomegalovirus o infección patógena bacteriana. La infección bacteriana puede, por ejemplo, ser una infección producida por una bacteria seleccionada del grupo compuesto por una bacteria del género Escherichia, una bacteria Escherichia coli 0157:H7, una bacteria del género Salmonella, una bacteria del género Shigella, una bacteria del género Campylobacter, una bacteria de la especie Campylobacter jejuni y una bacteria del género Yersinia. Las composiciones gastrointestinales de la presente invención, incluidos los componentes esenciales y opcionales de las mismas, se describen con detalle a continuación. Ingredientes esenciales Óxidos de aminoéter v/o aminoéster Las composiciones y procedimientos de la presente invención comprenden una cantidad segura y eficaz de un óxido de aminoéter y/o de aminoéster. Los óxidos de aminoéter y/o de aminoéster según la invención se ajustan a la fórmula: en la que: Ri es un alquilo inferior, R2 y R3, que son ¡guales o diferentes, son hidrógeno o alquilo inferior, R4 es un núcleo de fenilo o fenoxi opcionalmente de monosustituido a trisustituido con sustituyentes que son idénticos o diferentes, halógeno o alcoxi inferior, R5 es un radical fenilo opcionalmente de monosustituido a trisustituido con sustituyentes que son iguales o diferentes, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, un radical piridilo o un radical alquilo inferior, Q es -O- o -COO-, n es igual a cero, 1 ó 2, m y q son, de forma independiente uno de otro, igual a cero o a 1 , p es un número entero que varía de 0 a 9. Por radical inferior se quiere decir radicales que tienen de 1 a 0 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada. Si R5 es alquilo, es preferentemente metilo. Si los óxidos de aminoéter están halogenados, están preferentemente bromados o clorados. La invención también abarca las sales de adición de ácido de óxidos de aminoéter, principalmente las de ácidos minerales, tales como halohidratos, sulfatas, fosfatos o ácidos orgánicos tales como maleatos, citratos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, alcanfosulfonatos, benzoatos, etc. La invención además cubre tanto las formas racémicas como las opcionalmente activas que se pueden separar, en particular mediante la formación de sales con ácidos óptimamente activos. Entre los ejemplos de óxidos de aminoéter y/o de aminoéster se incluyen trimebutina (éster 2-(dimetilamino)-2-fenilbutilo de ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico), fedotozina ((RJ-a-etil-N.N-dimetil-a-t ^.S-trimetoxifenil)metoxi]met¡l]bencenometanamina) y mezclas de los mismos. La trimebutina está disponible con las marcas Modulon (Canadá), Debridat (Italia), Cerekinon (Japón) y Polibutin (España). Una descripción más detallada de Fedotozina se puede encontrar en la patente de EE.UU. 4.301.163 concedida a Torossian y col. (1981) y la patente de EE.UU. 5.245.080 concedida a Aubard y col. (1993), ambas incorporadas en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. La Fedotozina se ha administrado con eficacia a dosis de hasta 210 mg diarios, preferentemente de 30 a 70 mg tres veces al día y hasta 00 mg al día por vía intravenosa. La trimebutina se ha administrado con eficacia por vía oral a dosis de hasta 600 mg/día, preferentemente de hasta 200 miligramos 3 veces al día, o por vía intramuscular/intravenosa a hasta 100 miligramos cada 12 horas. Teniendo en cuenta los parámetros de cada paciente individual y la gravedad de los síntomas, los óxidos de aminoéter y/o de aminoéster se administran preferentemente por vía oral a 1-75 mg/kg, preferentemente a 2-50 mg kg, y más preferentemente a 5-20 mg/kg. Productos activos gastrointestinales Las composiciones también comprenden una cantidad segura y eficaz de un producto activo gastrointestinal. En una forma de realización, el producto activo gastrointestinal se selecciona del grupo constituido por laxantes, antidiarreicos, antibióticos, antiulcerosos, inhibidores de la secreción gástrica, estimulantes del peristaltismo, antagonistas del receptor de serotonina (5HT3), agonistas del receptor (5HT4) de la serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y mezclas de los mismos. Entre los productos activos gastrointestinales adecuados se incluyen, aunque no se limita a ellos, los siguientes: Laxantes A las composiciones de la invención sujeto se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un laxante. La cantidad exacta de laxante que se va a usar en las composiciones dependerá del laxante concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. En la patente de EE.UU. 5.516.524; incorporada en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia, así como en el Handbook of Nonprescription Drugs, 12 ed., capítulo 12, páginas 279-290 (American Pharmaceutical Association, Washington D.C.; 2000) y Drug Facts and Comparisons (54 ed. 2000), páginas 1166-1177, cuyas páginas citadas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia se puede encontrar una descripción más completa de los diversos laxantes, incluidas cantidades laxantes eficaces aceptables de los mismos para usar en las composiciones de dosis unitaria de la presente invención. . Entre los laxantes útiles en la presente memoria descriptiva se incluyen, pero no se limita a ellos, derivados hidrófilos de celulosa (tal como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica), extracto de jabón de malta, resinas poliacrílicas (preferentemente formas hidrófilas tales como policarbofil y policarbofil cálcico), semillas de plantago, cáscara de psilio, dioctil sulfosuccinato cálcico, dioctil sulfosuccinato potásico, dioctil sulfosuccinato sódico, aceite mineral, citrato magnésico, hidróxido magnésico, sulfato magnésico, fosfato sódico dibásico, fosfato sódico monobásico, bifosfato sódico, glicerina, antraquinonas o laxantes de antraceno (tal como aloe, cáscara sagrada, dantrón, sena, aloína, casantranol, frángula y ruibarbo, difenilmetanos (tales como bisacodil y fenoiftaleína) y aceite de ricino. También se pueden usar mezclas de los laxantes anteriores. Antidiarreicos A las composiciones de la invención sujeto se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un antidiarreico. La cantidad exacta de antidiarreico que se va a usar en las composiciones dependerá del antidiarreico concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. En el Handbook of Nonprescription Drugs, 12 ed., capítulo 13, páginas 312-316 (American Pharmaceutical Association, Washington D.C.; 2000) y Drug Facts and Comparisons (54 ed. 2000), páginas 1178-1182, cuyas páginas citadas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia, se puede encontrar una descripción más completa de los diversos antidiarreicos, incluidas las cantidades antidiarreicas eficaces aceptables de los mismos para usar en las composiciones de dosis unitaria de la presente invención. Entre los antidiarreicos útiles en la presente memoria descriptiva se incluyen, aunque no se limita a ellos, opiáceos naturales o sintéticos (tales como difenoxina, difenoxilato, pargórico, tintura de opio y loperamida), anticolinérgicos (tales como alcaloides de belladona, hiosciamina atropina e hiosina), ácido acetiltánico, tanato de albúmina, alcofanona, salicilatos de aluminio, catequina, lidamidina, mebiquina, trilio y uzarina. También se pueden usar mezclas de los antidiarreicos anteriores. Antiulcerosos A las composiciones de la invención sujeto se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un antiulceroso. La cantidad exacta del antiulceroso que se va a usar en las composiciones dependerá del antiulceroso concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. En el Drug Facts and Comparisons (54 ed. 2000), páginas 1131-1139, cuyas páginas citadas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia, se puede encontrar una descripción más completa de los diversos antiulcerosos, incluidas las cantidades antiulcerosas eficaces aceptables de los mismos para usar en las composiciones de dosis unitaria de la presente invención. Entre los antiulcerosos útiles en la presente invención se incluyen, aunque no se limita a ellos, complejo aceglutamida aluminio, sal de cinc del ácido e-acetamidocaproico, acetoxolona, arbaprostil, clorhidrato de benexato, sol de subcitrato de bismuto (seco), carbenoxolona, cetraxato, cimetidina, enprostil, esaprazol, famotidina, ftaxilida, gefarnato, guayazuleno, irsogladina, nizatidina, omeprazol, ornoprostil, ?-orizanol, pifarnina, pirenzepina, plaunotol, ranitidina, rioprostil, rosaprostol, rotraxato, acetato de roxatidina, sofalcona, espizofurona, sucralfato, teprenona, trimoprostil, tritiozina, troxipida y zolimidina. También se pueden usar mezclas de los antiulcerosos anteriores. Antibióticos Se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un antibiótico. La cantidad exacta del antibiótico que se va a usar en las composiciones dependerá del antibiótico concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. Se puede usar una amplia variedad de antibióticos según la invención, incluidos por ejemplo antibióticos de nitroimidazol (por ejemplo, tinidazol o metronidazol), tetraciclinas (por ejemplo, tetraciclina, doxiciclina y minociclina), penicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina y mezlocilina), cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxil, cefradina, cefuroxima, cefuroxima axetil, cefalexina, cefpodoxima proxetil, ceftazidima y ceftriaxona), carbopenems (por ejemplo, imipenem y meropenem), aminoglucósidos (por ejemplo, paramonicina), antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, claritromicina y azitromicina), antibióticos lincosamida (por ejemplo, clindamicina), 4-quinolonas (por ejemplo, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina y norfloxacina), rifamicinas (por ejemplo, rifampicina), nitrofurantoína y derivados del ácido 0-(1-hidroxietil)-11-oxo-1-azatriciclo[7.2.0.0.3.8]undec-2-en-2-carboxílico y mezclas de los mismos, así como los descritos en la patente de EE.UU. 5.719.197 concedida a Kanios y col.(1998), la Memoria Descriptiva de Patente Europea publicada n° 0416953 y la Memoria Descriptiva de Patente Internacional publicada n° WO 92/03437, cada una de las cuales se incorpora en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. También se pueden usar mezclas de cualquiera de los antibióticos mencionados anteriormente. Inhibidores de la secreción gástrica A las composiciones de la invención sujeto se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un inhibidor de la secreción gástrica. Entre los inhibidores de la secreción gástrica adecuados se incluyen, aunque no se limita a ellos, enterogastrona y octreotida. La cantidad exacta de los inhibidores de la secreción gástrica que se va a usar en las composiciones dependerá del inhibidor de la secreción gástrica concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. En el Drug Facts and Comparisons (54 ed. 2000), páginas 352-354, cuyas páginas citadas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia, se puede encontrar una descripción más completa de los diversos inhibidores de la secreción gástrica, incluidas las cantidades inhibidoras de la secreción gástrica eficaces aceptables de los mismos para usar en las composiciones de dosis unitaria de la presente invención. También se pueden usar mezclas de los inhibidores de la secreción gástrica anteriores. Estimulantes del peristaltismo A las composiciones de la invención sujeto se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un estimulante del peristaltismo. Entre los estimulantes del peristaltismo adecuados se incluyen, aunque no se limita a ellos, dexpantenol, metoclopromida, cisaprida y domperidona. La cantidad exacta de los estimulantes del peristaltismo que se va a usar en las composiciones dependerá del estimulante del peristaltismo concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. En el Drug Facts and Comparisons (54 ed. 2000), páginas 1188-1193, cuyas páginas citadas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia, se puede encontrar una descripción más completa de los diversos estimulantes del peristaltismo, incluidas las cantidades estimulantes del peristaltismo eficaces aceptables de los mismos para usar en las composiciones de dosis unitaria de la presente invención. También se pueden usar mezclas de los Estimulantes del peristaltismo anteriores. Antagonistas del receptor (5HT3) de la serotonina A las composiciones de la invención sujeto se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un antagonista del receptor (5HT3) de la serotonina. Entre los antagonistas del receptor (5HT3) de la serotonina adecuados se incluyen, aunque no se limita a ellos, cilansetrón, doíasetrón, ondansetrón, alosetrón y mezclas de los mismos. La cantidad exacta de los antagonistas del receptor (5HT3) de la serotonina que se va a usar en las composiciones dependerá del antagonista del receptor (5HT3) de la serotonina concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. En la patente de EE.UU. 6.235.745, incorporada en la presente memoria descriptiva como referencia y en el Drug Facts and Comparisons (54 ed. 2000), páginas 869-872 y KU47, cuyas páginas citadas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia, se puede encontrar una descripción más completa de los diversos antagonistas del receptor (5HT3) de la serotonina, incluidas las cantidades eficaces aceptables de los mismos para usar en las composiciones de dosis unitaria de la presente invención. También se pueden usar mezclas de los antagonistas del receptor (5HT3) de la serotonina anteriores. Agonista del receptor (5HT4) de serotonina A las composiciones de la invención sujeto se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un agonista del receptor (5HT4) de la serotonina. Entre los agonistas del receptor (5HT4) de la serotonina adecuados se incluyen, aunque no se limita a ellos, tegaserod, renzaprida y prucaloprida. La cantidad exacta de los agonistas del receptor (5HT4) de la serotonina que se va a usar en las composiciones dependerá del agonista del receptor (5HT4) de la serotonina concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. El tegaserod es un agonista parcial del receptor (5HT4) de la serotonina que acelera el tránsito orocecal (sin afectar al vaciado gástrico) y tiende a potenciar el tránsito colónico. Se ha probado que 12 mg/día de tegaserod tienen como resultado un alivio eficaz de los síntomas del síndrome del intestino irritable. La prucaloprida es un agonista total del receptor (5HT4) de la serotonina que acelera el tránsito gástrico, del intestino delgado y colónico en el estreñimiento funcional. Se ha probado que hasta 4 mg/día, en particular 2-4 mg/día, de prucaloprida tiene como resultado un alivio eficaz de los síntomas adversos intestinales. La renzaprida posee actividad tanto de agonista del receptor (5HT4) de la serotonina como de antagonista del receptor (5HT3) de la serotonina, y proporciona un aumento del vaciado gástrico y una reducción del tiempo de tránsito gastrointestinal. También se pueden usar mezclas de los agonistas del receptor (5HT4) de la serotonina anteriores. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina A las composiciones de la invención sujeto se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Entre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados se incluyen, aunque no se limita a ellos, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. La cantidad exacta de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que se va a usar en las composiciones dependerá del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. En el Drug Facts and Comparisons (54 ed. 2000), páginas 918-928, cuyas páginas citadas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia, se puede encontrar una descripción más completa de los diversos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, incluidas las cantidades eficaces aceptables de los mismos para usar en las composiciones de dosis unitaria de la presente invención. También se pueden usar mezclas de los inhibidores de la recaptación de serotonina anteriores. Los laxantes formadores de masa, tal como metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, extracto de jabón de malta, resinas poliacrílicas hidrófilas, semillas de plantago, cascara de psilio y mezclas de los mismos, se prefieren para usar en la presente memoria descriptiva como producto activo gastrointestinal. Más preferidas para usar en la presente memoria descriptiva son las resinas poliacrílicas hidrófilas tales como policarbofil y/o policarbofil calcico. El policarbofil cálcico es monográfico y cada unidad contiene 500 mg de policarbofil (650 mg de policarbofil) con una dosificación de 2 unidades (1 g de policarbofil) hasta 4 veces al día y, preferentemente no superior a 12 unidades ( 6 g) en un periodo de 24 horas. En la siguiente tabla se resume información adicional sobre la dosificación en relación con los productos activos descritos: Nombre genérico Fuerza y formas de Dosis habituales para dosificación adecuadas adultos (marcas) Laxantes de carga-espumantes Policarbofil cálcico Comprimidos de 625 mg 1-6 g/día como que proporcionan 500 policarbofil en dosis mg de policarbofil divididas (Konsyl Fiber) Metilcelulosa Polvo oral 2g/ 4,787 mi 4-6 g/día en dosis (Citrucel) divididas Psilio Polvo oral 3,4 g/4,930 mi 2,5-30 g/día en dosis o 3,4 g/14,787 mi; divididas Obleas ,7 g ( etamucil) Antidiarreicos (opiáceos y agentes anticolinérgicos) Difenoxilato Comprimidos 2,5 mg; 2,5-5 mg cuatro veces al Líquido oral 2,5 mg/5 mi día, según sea (Lomotil) necesario, para la diarrea Loperamida Comprimidos y cápsulas 2-4 mg hasta cuatro 2 mg; líquido oral 1 mg/5 veces al día, según sea mi (Imodium) necesario Diciclomina Cápsulas 10 mg; 10-20 mg tres o cuatro comprimidos 20 mg; veces al día jarabe 10 mg/5 mi (Bentyl) Hiosciamina Comprimidos 0,125 mg; 0,15-0,3 mg hasta 0,125 mg/ml; elixir 0,125 cuatro veces al día mg/5 mi (Levsin) Tintura de belladona Tintura con 0,3 mg/ml de 0,6-1 mi tres o cuatro alcaloides de hoja de veces al día belladona Estimulantes del peristaltismo Cisaprida Comprimidos 10, 20 mg; 5-10 mg tres veces al suspensión oral 5 mg/ml día (Propulsid) Metoclopramida Comprimidos 5, 10 mg; líquido oral 5 mg/5 mi Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Fluoxetina Cápsulas 20 mg; solución oral 20 mg/5 mi (Prozac) Fluvoxamina Comprimidos 50, 100 mg (Luvox) Paroxetina Suspensión oral 10 mg/5ml; comprimidos 10, 20, 30, 40 mg (Paxil) Sertralina Comprimidos 25, 50, 100 mg (Zoloft) Antagonistas del receptor (5HT3) de la serotonina Alosetrón Comprimidos 1 mg 1 mg dos veces al día (Lotronex) Granisetrón Comprimidos 1 mg (Kytril) Ondansetrón Comprimidos 4, 8 mg 4 mg tres veces al día (Zofran) Inhibidores de la secreción gástrica Octreotida Solución estéril 50, 100, 200, 500, 1000 g/ml para inyección s.c. o i.v. (Sandostatin); suspensión estéril 10, 20, 30 mg para inyección i.m. (Sandostatin LAR Depot) SNC= sistema nervioso central; Gl= gastrointestinal; 5-HT3= receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) del subtipo 3; i.m.= intramuscular; i.v.= intravenoso; s.c.= subcutánea. Ingredientes opcionales A las composiciones de la invención sujeto se puede añadir una cantidad segura y eficaz de un agente antiinflamatorio. La cantidad exacta de los agentes antiinflamatorios que se va a usar en las composiciones dependerá del agente antünflamatorio concreto utilizado, ya que la potencia de tales agentes es muy variable. Una descripción más completa de los diversos AINE, incluidas las cantidades eficaces analgésicamente aceptables de los mismos para usar en las composiciones de dosis unitaria de la presente invención también aparece en la solicitud de patente de EE.UU., en tramitación con la presente, de los solicitantes con números de serie 474.358, presentada el 11 de marzo de 1983 y, ahora, la patente de EE.UU. n° 4.486.436 y 578.288, presentada el 8 de febrero de 1984, ahora la patente de EE.UU. n° 4.522.826, cuyas descripciones completas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia. Se pueden usar agentes antiinflamatorios esteroideos, incluidos, aunque no limitados a ellos, corticosteroides tales como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfa-metil dexametasona, dexameíasona fosfato, dipropionatos de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, fluclorolona acetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, fluosinolona acetonida, fluocinonida, butilésteres de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednídeno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenolona, fludrocortisona, diacetato de diflurosona, fluradrenolona acetonida, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y el equibrio de sus ésteres, cloroprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, diflurprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona, y mezclas de los mismos. También se pueden usar mezclas de los agentes antiinflamatorios esteroídeos anteriores. El antiinflamatorio esteroideo preferido para usar es hidrocortisona. Una segunda clase de agentes antiinflamatorios que es útil en las composiciones incluye los agentes antiinflamatorios no esteroídeos. La variedad de compuestos que abarca este grupo es bien conocida para los expertos en la técnica. Para una descripción detallada de la estructura química, la síntesis, los efectos secundarios, etc. de los agentes antiinflamatorios no esteroídeos, se pueden encontrar referencias a los textos estándar, incluidos Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, véase K. D. Rainsford, vol. I-III, CRC Press, Boca Ratón, (1985), y en Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology 1, R. A. Scherrer y col., Academic Press, Nueva York (1974), cada uno de los cuales se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia. Entre los agentes antiinflamatorios no esteroídeos específicos útiles en la composición de la invención se incluyen, aunque no se limita a ellos: 1) los oxicams, tales como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam y CP-14.304; 2) los salicilatos, tales como aspirina, disalcid, benorilato, trilisato, safaprin, solprin, diflunisal y fendosal; 3) Los derivados de ácido acético, tales como diclofenaco, fenclofenaco, indometacina, sulindac, tolmetin, isoxepac, furofenaco, tiopinaco, zidometacina, acematacina, fentiazac, zomepirac, clindanac, oxepinac, felbinac y ketorolaco; 4) Los fenamatos, tales como los ácidos mefenámico, meclofenámico, flufenámico, niflúmico y tolfenámico; 5) Los derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno y tiaprofenico; y 6) Los pirazoles, tales como fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona y trimetazona. También se pueden emplear mezclas de estos agentes antiinflamatorios no esteroideos, así como las sales y esteres farmacológicamente aceptables de estos agentes. Por ejemplo, el etofenamato, un derivado del ácido flufenámico, es particularmente útil para aplicación tópica. De los agentes antiinflamatorios no esteroideos, se prefieren ibuprofeno, naproxeno, ácido flufenámico, etofenamato, aspirina, ácido mefanámico, ácido meclofenámico, piroxicam y felbinaco; los más preferidos son ibuprofeno, naproxeno, etofenamato, aspirina y ácido flufenámico. Por último, los denominados agentes antiinflamatorios "naturales" son útiles en los procedimientos de la invención sujeto. Tales agentes pueden obtenerse de forma adecuada como un extracto mediante aislamiento adecuado físico y/o químico a partir de fuentes naturales (por ejemplo, plantas, hongos, subproductos de microorganismos). Por ejemplo, se puede usar cera de candelilla, alfa bisabolol, aloe vera, Manjistha (extraída de plantas del género rubia, en particular de Rubia Cordifolia) y Guggal (extraída de plantas del género Commiphora, en particular de Gommiphora Mukul), extracto de cola, camomila y extracto de coral látigo enrrollado. Entre otros agentes antiinflamatorios útiles en la presente memoria descriptiva se incluyen compuestos de la familia del regaliz (planta del género/especie Glycyrrhiza glabra), incluidos ácido glicirrético(enoxolona), ácido glicirrícico y derivados de los mismos (por ejemplo, sales y ésteres). Entre las sales adecuadas de los anteriores compuestos se incluyen sales de amonio y metálicas. Entre los ésteres adecuados se incluyen ésteres C2-C24 saturados o insaturados de los ácidos, preferentemente C10-C24, más preferentemente C16-C24. Entre los ejemplos específicos de los anteriores se incluyen extracto de regaliz soluble en aceite, los propios ácidos glicirrícico y glicirrético, glicirricinato de monoamonio, glicirricinato de monopotasio, glicirricinato de dipotasio, ácido 1-beta-glicirrético, glicirretinato de estearilo y ácido 3-esteariloxi-glicirretínico y 3-succiniloxi-beta-glicirretinato disódico. Se prefiere el glicirretinato de estearilo. También se pueden usar mezclas de cualquiera de los agentes antiinflamatorios anteriores. Vehículos De acuerdo con las prácticas de la presente invención, las composiciones gastrointestinales se pueden administrar en mezcla con diluyentes, vehículos u otros excipientes farmacéuticos adecuados (Denominados en conjunto materiales "vehículo") seleccionados de forma adecuada en relación con la vía de administración que se pretende usar y con las prácticas farmacéuticas convencionales. Típicamente, las composiciones gastrointestinales de la presente invención se mezclan con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Este vehículo puede ser un sólido o un líquido y generalmente el tipo se selecciona en función del tipo de administración que se está usando. Los productos activos se pueden administrar de forma conjunta en forma de un comprimido o cápsula, liposoma, polvo aglomerado o en una forma líquida. Las cápsulas o comprimidos se pueden formular con facilidad y se pueden hacer fáciles de tragar o de masticar; otras formas sólidas incluyen gránulos y polvos de carga. Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Entre los ejemplos de las formas de dosificación líquidas adecuadas se incluyen soluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluidos ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Tales formas de dosificación líquida pueden contener, por ejemplo, disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diiuyentes, edulcorantes, espesantes y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosificación oral opcionalmente contienen aromatizantes y agentes colorantes. Entre los ejemplos de los ingredientes en forma de comprimidos o cápsulas se incluyen, aunque no se limita a ellos, un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable inocuo oral tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato calcico, manitol y similares. Además, cuando sea necesario o deseado, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, carboximetiicelulosa, poiietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para el uso en estas formas de dosificación ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, etc. Entre los disgregantes se incluyen, sin limitaciones, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma guar, etc. Por supuesto, además, las composiciones de la presente invención se pueden formular en una forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación de velocidad controlada de uno cualquiera o más de los componentes para optimizar los efectos terapéuticos, es decir analgesia, relajación del músculo esquelético, etc, mientras se minimizan los efectos secundarios no deseados. Entre las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida se incluyen comprimidos en capas que contienen capas de velocidades de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y con forma de comprimido o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas encapsuladas o impregnadas. De igual forma, se pueden utilizar unidades de dosificación inyectables para conseguir la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea y, para tal administración parenteral, se emplearán suspensiones o soluciones adecuadas acuosas o no acuosas estériles, que contienen, opcionalmente, los solutos adecuados para efectuar la isotonicidad. Ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticos aceptables que pueden usarse para formular las formas de dosificación oral de la presente invención se describen en la patente de EE.UU. n° 3.903.297 concedida a Robert, expedida el 2 de septiembre de 1975, incorporada en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Las técnicas y composiciones para preparar las formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modem Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker y Rhodes, editores 1979); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage forms, 2a edición (1976), cada una de ellas se incorporan en su totalidad como referencia en la presente memoria descriptiva. j Las composiciones gastrointestinales de la presente invención también se pueden formular y administrar mediante otros procedimientos conocidos para la administración de productos activos gastrointestinales. Por ejemplo, la composición puede adaptarse para la administración tópica en la forma de preparaciones rectales tales como crema rectal, gel, ungüento o supositorio. Procedimiento de Tratamiento El procedimiento de tratamiento puede ser cualquier procedimiento adecuado que sea eficaz en el tratamiento del tipo concreto de trastorno del tracto gastrointestinal inferior que se esté tratando. El tratamiento puede ser mediante administración oral, rectal, parenteral, intravenoso o por inyección. El procedimiento de aplicar una cantidad eficaz también varía en función del trastorno del tracto gastrointestinal inferior que se esté tratando. Se cree que el tratamiento oral con comprimidos, cápsulas o líquido será el procedimiento preferido de administración de los compuestos a mamíferos de sangre caliente. El procedimiento para tratar trastornos del tracto gastrointestinal inferior también puede ser mediante administración rectal, parenteral o intravenosa. El tiempo y la dosis reales dependerán del tipo de trastorno del tracto gastrointestinal inferior que se esté tratando y de los niveles en sangre que se desea alcanzar. EJEMPLOS Las siguientes composiciones ilustran formas de realización específicas de las composiciones gastrointestinales de la presente invención, pero no deben interpretarse como limitantes de la misma. El experto en la técnica puede llevar a cabo otras modificaciones sin desviarse del espíritu y el alcance de esta invención. Todas las composiciones de ejemplo se pueden preparar mediante formulación convencional y técnicas de mezclado. Las cantidades de los componentes se expresan en porcentajes ponderales y excluyen los materiales minoritarios tales como los diluyentes, los materiales de relleno, etc. Por tanto, las formulaciones enumeradas comprenden los componentes de la lista y cualquier material minoritario asociado con tales componentes. Ejemplo 1 El siguiente es un ejemplo de una composición para cápsula antidiarreica de la presente invención. La cápsula se forma mediante la combinación y mezcla de los ingredientes de cada columna usando tecnología convencional y la transferencia de la mezcla a una cápsula de gelatina dura del tamaño adecuado para su administración oral.

A m dón de maíz mod icado suministrado por acional tarch and Chemical Co. Suministrado por Whittaker, Clark & Daniels, Inc. 3 Suministrado por Archer Daniel Midland Co. Una vez que se han mezclado, los ingredientes se incorporan en las cápsulas de gelatina dura n° 2 compuestas por gelatina, dióxido de titanio y colorante y se administran por vía oral. Ejemplo II El siguiente es un ejemplo de una composición para cápsulas formada por una combinación Trimebutina-laxante de la presente invención. La cápsula se forma mediante la combinación y mezcla de los ingredientes de cada columna usando tecnología convencional y mediante la transferencia de la mezcla a una cápsula de gelatina dura del tamaño adecuado para su administración oral. Ingrediente % p/p Trimebutina 25,000 Policarbofil cálcico 50,000 Celulosa microcristalina NF1 7'5 Talco USP¿ 6,25,000 1 Disponible como Avicel 102 suministrado por FMC Corporation 2 Suministrado por Whittaker, Clark & Daniels, Inc. Una vez que se han mezclado, los ingredientes se incorporan en las cápsulas de gelatina dura n° 2 compuestas por gelatina, dióxido de titanio y colorante y se administran por vía oral. Ejemplo III El siguiente es un ejemplo de una composición antiulcerosa para comprimidos de la presente invención.

Disponible como Avicel 102 suministrado por FMC Corporation 2 Suministrado por Archer Daniel Midland Co. 3 Estearato de magnesio (ligero) suministrado por Witco Corporation.

En un vaso adecuado se muele trimebutina, ranitidina HCI, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato hasta obtener el tamaño adecuado y se mezclan hasta obtener una mezcla homogénea. Se añade el estearato de magnesio y la mezcla se mezcla hasta homogeneidad. A continuación, la mezcla se descarga y se comprime usando herramientas convencionales para la formación de comprimidos hasta obtener una dureza adecuada (por ejemplo, 10-12 kp) con el objetivo de un comprimido de peso neto de 500 mg. El comprimido se administra por vía oral.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES Una composición para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales, que comprende: a) una cantidad segura y eficaz de un óxido de aminoéter y/o de aminoéster que tiene la fórmula: en la que: i es un alquilo inferior, R2 y R3, que son iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo inferior, R4 es un núcleo de fenilo o fenoxi opcionalmente de monosustituido a trisustituido con sustituyentes que son idénticos o diferentes, halógeno o alcoxi inferior, R5 es un radical fenilo opcionalmente de monosustituido a trisustituido con sustituyentes que son iguales o diferentes, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, un radical piridilo o un radical alquilo inferior, Q es -O- o -COO-, n es igual a cero, 1 ó 2, m y q son, de forma independiente uno de otro, igual a cero o a 1 , p es un número entero que varia de 0 a 9; y b) una cantidad segura y eficaz de un producto activo gastrointestinal seleccionado del grupo constituido por laxantes, antidiarreicos, antibióticos, antiulcerosos, inhibidores de la secreción gástrica, estimulantes del peristaltismo, antagonistas del receptor de la serotonina (5HT3), agonistas del receptor de serotonina (5HT4), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y mezclas de los mismos. Una composición según la reivindicación 1 , en la que a) el laxante se selecciona del grupo constituido por metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, extracto de jabón de malta, resina poliacrílica, semillas de plantago, dioctil sulfosuccinato cálcico, dioctil sulfosuccinato potásico, dioctil sulfosuccinato sódico, aceite mineral, citrato magnésico, hidróxido magnésico, sulfato magnésico, fosfato sódico dibásico, fosfato sódico monobásico, bifosfato sódico, glicerina, antraquinonas, difenilmetanos, aceite de ricino y mezclas de los mismos. b) El antidiarreico se selecciona del grupo constituido por opiáceos naturales, opiáceos sintéticos, anticolinérgicos, ácido acetiltánico, tanato de albúmina, alcofanona, salicilatos de aluminio, catequina, lidamidina, mebiquina, trilio, uzarina y mezclas de los mismos. c) El antiulceroso se selecciona del grupo formado por complejo aceglutamida aluminio, sal de cinc del ácido e-acetamidocaproico, acetoxolona, arbaprostil, clorhidrato de benexato, sol de subcitrato de bismuto (seco), carbenoxolona, cetraxato, cimetidina, enprostil, esaprazol, famotidina, ftaxilida, gefarnato, guayazuleno, irsogladina, nizatidina, omeprazol, ornoprostil, ?-orizanol, pifarnina, pirenzepina, plaunotol, ranitidina, rioprostil, rosaprostol, rotraxato, acetato de roxatidina, sofalcona, espizofurona, sucralfato, teprenona, trimoprostil, tritiozina, troxipida, zolimidina y mezclas de los mismos. d) El inhibidor de la secreción gástrica se selecciona del grupo constituido por enterogastrona, octreotida y mezclas de los mismos. e) El estimulante del peristaltismo se selecciona del grupo constituido por metoclopromida, cisaprida, domperidona y mezclas de los mismos. f) En la que el antagonista del receptor de serotonina (5HT3) se selecciona del grupo constituido por renzaprida, cilansetrón, ondansetrón, alasentrón y mezclas de los mismos, g) el agonista del receptor de serotonina (5HT4) se selecciona del grupo constituido por tegaserod, prucaloprida y mezclas de los mismos. h) El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina se selecciona del grupo constituido por fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y mezclas de los mismos. i) El antibiótico se selecciona del grupo constituido por antibióticos de nitroimidazol, tetraciclinas, penicilinas, cefalosporinas, carbopenems, aminoglucósidos, antibióticos macrólidos, antibióticos de lincosamida, 4-quinolonas, rifamicinas, nitrofurantoína y derivados del ácido 10-(1-hidroxietil)-11-oxo-1-azatr¡ciclo[7.
2. 2.0.0.3.8]undec-2- en-2-carboxílico y mezclas de los mismos.
3. 3. Una composición según la reivindicación 1 , que además comprende un compuesto antiinflamatorio.
4. 4. Una composición según la reivindicación 3, en la que el compuesto antiinflamatorio se selecciona del grupo constituido por corticosteroides, compuestos antiinflamatorios no esteroideos y mezclas de los mismos.
5. 5. Una composición según la reivindicación 1 , en forma de un comprimido, una cápsula, una microcápsula, una suspensión, una solución, un inyectable, un supositorio rectal, una crema rectal, un ungüento rectal, un gel rectal.
6. 6. Una composición según la reivindicación 1, en la que el óxido de aminoéter y/o de aminoéster se selecciona del grupo constituido por trimebutina, fedotozina y mezclas de los mismos.
7. 7. Una composición según la reivindicación 1, en la que el producto activo gastrointestinal es un laxante.
8. 8. Un procedimiento para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales, que comprende la etapa de administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad segura y eficaz de la composición de la reivindicación 1.