PT874812E - Novos derivados de 2,3,5-trimetil-4-hidroxianilidas sua preparacao e sua aplicacao em terapeutica - Google Patents

Novos derivados de 2,3,5-trimetil-4-hidroxianilidas sua preparacao e sua aplicacao em terapeutica Download PDF

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Jean-Francois Petoiseau
Jean-Marie Autin
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Description

DESCRIÇÃO
NOVOS DERIVADOS DE 2,3,5-TRIMETIL-4-HIDROXIANILIDAS, SUA PREPARAÇÃO E
SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA A presente invenção tem por objectivo novos derivados de anilidas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica humana.
Ela refere-se igualmente à utilização destes derivados para o fabrico de medicamentos destinados ao tratamento da hipercolesterolemia e da arteriosclerose. O colesterol alimentar é absorvido sob forma de colesterol livre pelas células intestinais, depois esterificado pela enzima ACAT (acil CoA: colesterol O - Aciltransferase), no soro. A inibição da ACAT previne a absorção intestinal e a acumulação de colesterol no tecido arterial. Além disso, as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) são, após oxidação, captadas pelos “Scavenger receptores" e conduzem à formação da célula espumosa, ponto de partida da placa do ateroma. (D. STEINBERG et al., New England. J.Med. 320, 915-924, 1989).
Os documentos EP-A-559 898 e JP 60 40 898 descrevem derivados N-(2,6-di-isopropilfenil)-2-(alquilsulfonil)-acetamida bem como derivados N-(2,6-di-isopropilfenil)-2-(alquiltio)-acetamida ou propanamida como inibidores da enzima ACAT. Estes derivados são obtidos por acção de um tiol sobre a N-(2,6-di-isopropilfenil)-2-cloro-acetamida ou propanamida, na presença de uma base. O documento EP-A-619 312 descreve igualmente derivados anilidas inibidores da enzima ACAT do tipo N-(2,6-di-isopropilfenil)-2-[6-(4-piperazinil)-hexiltio]acetamida. O objectivo da presente invenção visa obter novos derivados hipocolesterolemiantes e anti-oxidantes podendo agir simultaneamente sobre a quantidade e a qualidade dos L.D.L. com o fim de reduzir o seu potencial aterogéneo e seus efeitos deletérios a longo termo sobre a parede vascular. 1
Os compostos da presente invenção correspondem à fórmula geral I.
na qual: • Rt e R2, idênticos ou diferentes, representam independentemente um do outro: - o hidrogénio - um radical alcoílo linear ou ramificado em CrC6 - um grupo aromático tal como fenilo, naftilo ou piridilo, eventualmente substituído por um ou vários grupos alcoílo em C,-C4, alcoxi em Ci-C4, hidroxilo ou halogéneo • R3 representa uma cadeia alcoílo linear ou ramificada em C6-Cis ou um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou vários grupos alcoílo em CrC4, alcoxi em C1-C4, hidroxilo ou halogéneo. • A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupo sulfoxi.
Podendo os compostos de fórmula geral I possuir centros assimétricos, a presente invenção cobre os diferentes estereoisómeros ou enantiómeros e suas misturas.
Os compostos de fórmula geral I podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas ou de medicamentos destinados ao tratamento de doenças tais como a hipercolesterolemia ou arteriosclorose.
Enfim, permitindo os processos de síntese aceder aos compostos de fórmula geral I, fazem igualmente parte da presente invenção. 2
Os compostos de fórmula geral I podem ser obtidos de acordo com um dos métodos seguintes (esquema I): Método A: a) Tratamento do hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol por um a-halogeno-halogeneto de acilo II, no qual Hal e Hal’ representam o bromo ou o cloro e R1( R2 têm o mesmo significado que anteriormente, na presença de uma base tal como a trietilamina, para aceder ao composto III. b) Tratamento do composto III pelo derivado IV, no qual R3 e A têm o mesmo significado que anteriormente, num meio de sódio - metanol ou terctiobutilato de potássio -terctiobutanol, para dar o composto I. Método B: - Tratamento do hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol por um α-halogenoácido V, no qual Hal, Ri, R2 têm o mesmo significado que anteriormente, na presença de um activador tal como a diciclo-hexilcarbodi-imida ou o iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio e de uma base tal como a trietilamina, para aceder ao composto III, tratado em seguida de modo idêntico ao descrito no método A-b.
Método C: - Tratamento do hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol pelo derivado IV, no qual Ri, R2, R3 e A têm o mesmo significado que anteriormente, na presença de um activador tal como a diciclo-hexilcarbodi-imida ou o iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio e de trietilamina, para dar o composto I 3 Método A:
ESQUEMA I
(Hl) (Hl) i Método C: 4
A invenção pode ser melhor compreendida com o auxílio dos exemplo não limitativos que se seguem e que constituem modos de realização vantajosos de acordo com a invenção.
Exemplo 1: (método A) 2\3’,5'-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-propionanilida 1-
a - 2',3',5’-trimetil-4’-hidroxi-a-bromo-propionanilida la. A uma solução de hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol (1,87 g; 0,01 moles) em dimetilformamida colocada sob azoto, adiciona-se a trietilamina (3,48 ml; 0,25 moles) -adiciona-se em seguida gota a gota o cloreto de a-bromo-propionilo (1,32 ml; 0,0125 moles) e agita-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente.
Após diluição com água, extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico N e com água, depois seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura sob vácuo. Retoma-se o resíduo em hexano, filtra-se e seca-se para dar o composto la (2,10 9)·
F =186°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,61 (AcOEt). 5 b- 2’,3’,5,-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-propionanilida 1
Dissolve-se o n-dodecanotiol (2,11 ml; 0,088 moles) no metanol (20 ml), depois adiciona-se metilato de sódio (0,47 g; 0,0088 moles). Após 15 minutos de contacto, adiciona-se o composto la (2,10 g; 0,0073 moles) e leva-se a massa reaccional a 60°C durante 2 horas. Evapora-se em seguida o metanol, depois extrai-se o resíduo com acetato de etilo.
Concentra-se a fase orgânica, lavada com água e seca (MgS04), até á secura sob vácuo. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia flash (eluição com acetato de etilo - bexano 30-70) para dar 1,24 g de cristais brancos (1).
F =123°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,59 (AcOEt - Hexano 50-50).
Exemplo 2: 2’,3’,5’-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-acetanilida 2.
CH
CH
Prepara-se este composto segundo o processo descrito no exemplo 1, utilizando o brometo de bromoacetilo.
F = 99°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,51 (AcOEt - Hexano 50-50).
Exemplo 3: 2’,3’,5’-trimetil-4,-hidroxi-a-dodeciltio-butiranilida 3.
H,C HO
6
Prepara-se este composto segundo o processo descrito no exemplo 1, utilizando o brometo de 2-bromobutirilo.
F =127°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,61 (AcOEt - Hexano 50-50).
Exemplo 4: 2’I3',5’-trimetil-4'-hidroxi-a-dodeciltio-hexananilida 4.
Prepara-se este composto segundo o processo descrito no exemplo 1, utilizando o brometo de bromo-hexanoílo.
F = 80°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,36 (AcOEt - Hexano 30-70).
Exemplo 5: 2’,3',5’-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-isovaleranilida 5.
Prepara-se este composto segundo o processo descrito no exemplo 1, utilizando o cloreto de 2-bromoisovalerilo.
F =123°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,30 (AcOEt - Hexano 30-70).
Exemplo 6: 7 2’,3',5’-trimetil-4’-hidroxÍ-a-dodeciltio-valeranilida 6.
Prepara-se este composto segundo o processo descrito no exemplo 1, utilizando o brometo de 2-bromovalerilo.
F = 116°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,39 (AcOEt - Hexano 30-70).
Exemplo 7: (método B) 2’,3’,5’-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-a-fenilacetanilida 7.
a) 2’,3,,5'-trimetil-4'-hidroxi-a-cloro-a-fenilacetanilida 7a. A uma suspensão de hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol (1,27 g; 0,0067 moles) em cloreto de metileno (35 ml), colocada sob azoto, adiciona-se a trietilamina (0,94 ml; 0,0067 moles).
Adicionam-se em seguida o ácido a-clorofenilacético (1,27 g; 0,0074 moles) e a diciclo-hexilcarbodi-imida (1,54 g; 0,0074 moles) e agita-se a mistura reaccional energicamente durante 2 horas à temperatura ambiente.
Após filtração da diciclo-hexilureia formada, lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico N/10, com água, depois com água salgada. Após secagem (MgS04) e evaporação até à 8 secura sob vácuo, retoma-se o resíduo com éter etílico. Filtram-se os cristais formados para dar o composto 7a (1,22 g).
F =199°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,68 (AcOEt - Hexano 50-50). b) 2',3’,5’-trimetil-4’-hidrpxi-a-dodeciltio-a-fenilacetanilida 7.
Prepara-se o composto segundo a técnica descrita no exemplo 1b, partindo do composto 7a.
F = 129°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,64 (AcOEt - Hexano 50-50).
Exemplo 8: (método C) 2’,3’,5'-trimetil-4'-hidroxi-a-dodeciltio-isobutiranilida 8.
A uma suspensão de iodeto de 2-cloro-1-metil-piridinio (5,75 g; 0,022 moles) em clorofórmio (225 ml), adiciona-se sucessivamente o hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol (3,52 g; 0,018 moles), o ácido a-dodeciltio-isobutirico (5,41 g ; 0,018 moles) e a trietilamina (9,4 ml; 0,067 moles), depois aquece-se ao refluxo 2 horas - Arrefece-se a massa reaccional, dilui-se com éter etílico (350 ml), depois filtra-se. Lava-se em seguida esta fase orgânica com ácido clorídrico N, com água, depois com água salgada. Após secagem (MgS04) e concentração até à secura sob vácuo, retoma-se o resíduo em éter etílico e filtra-se para dar 7,32 g de cristais brancos do composto 8.
F = 71 °C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,65 (AcOEt - Hexano 50-50).
Exemplo 9: 2’,3’,5’-trimetil-4'-hidroxi-a-p.clorofeniltio-isobutiranilida 9. 9
H,C HO
CH C!
Prepara-se este composto segundo o processo descrito no exemplo 8, utilizando o ácido a-p.clorofeniltio-isobutírico.
F = 134°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,54 (AcOEt - Hexano 50-50).
Exemplo 10: 2’,3’,5'-trimetil-4'-hidroxi-a-p.clorofenilsulfinil-isobutiranilida 10.
CH
Prepara-se este composto segundo o processo descrito no exemplo 8, utilizando o ácido a-p.clorofenilsulfinil-isobutírico.
F = 157- 158°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,33 (AcOEt - Hexano 50-50).
Exemplo 11: 2',3’,5’-trimetil-4’-hidroxi-a-p.clorofenoxi-isobutiranilida 11.
CH 10 A uma solução de ácido clofíbrico (2,14 g; 0,01 moles) e de trietilamina (1,48 ml; 0,0105 moles) em tetra-hidrofurano (25 ml), arrefecida a 0°C, adiciona-se gota a gota cloroformato de etilo (0,96 ml; 0,01 moles). Após 20 minutos de agitação, adiciona-se lentamente o anidrido misto obtido a uma suspensão de hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol (1,87 g; 0,01 moles) em dimetilformamida (10 ml) e trietilamina 1,48 ml; 0,0105 moles).
Agita-se a mistura reaccional, mantida sob corrente de azoto, 1 hora a 5°C, depois 12 horas à temperatura ambiente - depois verte-se em água e extrai-se com acetato de etilo - Lava-se a fase orgânica com água, com água salgada, seca-se sobre MgS04, depois evapora-se até à secura sob vácuo. Cristaliza-se o resíduo em éter etílico, depois recristaliza-se em acetato de etilo para dar o composto 11.
F = 175°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,30 (AcOEt - Hexano 30-70).
Exemplo 12: 2',3’,5'-trimetil-4’-hidroxi-a-dodecilsulfinil-isobutiranilida 12.
Prepara-se este composto segundo o processo descrito no exemplo 8, utilizando o ácido a-dodeciisulfinil-isobutírico.
F = 73°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,43 (AcOEt - Hexano).
Exemplo 13: 2’,3,,5,-trimetil-4,-hidroxi-a-dodeciltio-a-(3,5-ditercbutil-4-hidroxi)-fenil-acetanilida 13. 11
Prepara-se este composto segundo o método descrito no exemplo 11, utilizando o ácido a-dodeciltio-3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil-acético.
F =150°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,31 (AcOEt - Hexano 30-70).
Exemplo 14: 2’,3’,5'-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-a-p.metoxifenil-acetanilida 14. OCHj
Prepara-se este composto segundo o método descrito no exemplo 7a, utilizando o ácido α-dodeciltio-a-p.metoxifenil -acético.
F= 122°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,74 (AcOEt - Hexano 30-70).
Exemplo 15: 2',3’,5’-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-a-naftil-acetanilida 15. 12
H.C HO
CH
Prepara-se este composto segundo o método descrito no exemplo 7a, utilizando o ácido a-dodeciltio-a-naftil-acético.
F =134°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,60 (CH2CI2 - AcOEt 95-5).
Exemplo 16: (+) 2',3’,5’-trimetil-4'-hidroxi-a-dodeciltio-a-fenil-acetanilida 16.
CH
Prepara-se este composto segundo o método descrito no exemplo 7a, utilizando o ácido (+) a-dodeciltio-a-fenil-acético.
F =128°C CCM: gel de sílica 60F254 Merck Rf = 0,64 (AcOEt - Hexano 50-50). a025 = +34,7» (C = 0,5; Etanol).
Submeteram-se os compostos da invenção a ensaios farmacológicos que mostraram o seu interesse potencial no tratamento da hipercolesterolemia e no tratamento da doença arteromatosa.
Estudaram-se os compostos em relação ao seu efeito inibidor da ACAT e hipocolesterolemiante no rato, por um lado, e o seu efeito anti-oxidante, por outro. 13
•CS 1) Inibição da ACAT:
Avaliou-se a actividade inibidora da ACAT (enzima acil CoA : colesterol O aciltransferase) dos compostos in vitro utilizando a técnica de H. CHAUTAN et al. (Analytical Biochemistry, 173,436-439,1988).
Referem-se as actividades, expressas em concentrações inibidoras a 50% (CUo) obtidas com certos produtos da invenção, a título de exemplo, na tabela I seguinte:
Tabela I
Compostos n° Cl50 (μΜ) 2 0,30 3 0,31 4 0,16 5 0,63 6 0,11 7 0,18 8 0,19 9 1,12 11 1,10 16 0,16 Cl 976 1,04 DUP 128 0,1
Cl 976 = N-(2,4,6-trimetoxi)-fenil-2,2-dimetil-dodecanamida. DUP 128 = N'-(2,4-difluorofenil)-N-[5-[(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)tio]pentil]-N-heptilureia. 2) Actividade hipocolesterolemiante: 14
Submeteram-se ratos machos (160-180 g) durante 4 dias a um regime hipercolesterolémico, Altromin C 1061, e trataram-se paralelamente por via oral pelos compostos em suspensão numa solução de Tween 80 a 2% em água destilada.
Ao 5o dia, anestesiam-se os animais não em jejum com éter etílico, retira-se-lhes o sangue sobre EDTA na aorta abdominal. Centrifuga-se imediatamente o sangue e conserva-se o plasma a 4°C.
Doseia-se o colesterol plasmático pelo método CHOD-PAP (Boeringer Mannheim Ref. 237574). A dose eficaz 50 (DE50) corresponde à dose que reduz para metade a concentração em colesterol plasmático em relação aos animais testemunha.
Compostos n° DEso (mg/kg) 2 > 10 3 4 4 0,5 5 1 6 1 7 0,2 8 10 14 1 16 . 0,15 Cl 976 8,3 DUP 128 1,1 3) Actividade anti-oxidante: a) Peroxidação química
Na presença de Fe3+ e de ADP, o ácido di-hidroxi-fumárico sofre uma auto-oxidação que gera radicais livres oxigenados. Estes últimos conduzem à peroxidação dos lípidos microssomiais hepáticos.
I i 15 9
Mede-se esta peroxidação, efectuada sobre os microssomas de fígado de rato, segundo a técnica de ácido tiobarbitúrico (formação de TBARS) tal como descrito por S.Y.H. TSE et al. (Biochemical Pharmacology, Vol 42, n° 3, 459-464, 1991).
Compostos n° Ciso (μΜ) 2 5 3 > 10 , 4 0,5 5 5 6 0,3 7 0,6 8 3 Cl 976 > 10 DUP 128 > 10 Vitamina E 2,3 b) Oxidação dos LDL.
Os LDL humanos (Sigma L 2139) são oxidados por CuS04 10 μΜ. Após um período de incubação de 6 horas, avalia-se a peroxidação por medida dos TBARS por espectrofotometria a 532 nanómetros.
Compostos n° Cl50 (μΜ) 4 10 7 13 12 3 16 4 Cl 976 100 DUP 128 30 Vitamina E 10 16
Os compostos da invenção são hipocolesterolemiantes inibidores de ACAT e anti-oxidantes que podem ser utilizados para o tratamento das doenças tais como a hipercolesterolemia e a arteriosclorose.
As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma adequada para a administração por via oral, parenteral ou local, por exemplo sob forma de cápsulas, comprimidos, granulados, gélulas, solutos líquidos, xaropes ou suspensões bebíveis e conter excipientes apropriados. A posologia quotidiana pode ir de 10 a 3000 mg.
Agente Oficial da Propriedade Industrial Arco da Conceição, 3,1! - 1100 LISBOA 17

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1) Derivados de anilidas caracterizados por corresponderem à fórmula geral I.
    na qual: • R·, e R2, idênticos ou diferentes, representam independentemente um do outro: - o hidrogénio - um radical alcoílo linear ou ramificado em CrCe - um grupo aromático tal como fenilo, naftilo ou piridilo, eventualmente substituído por um ou vários grupos alcoílo em C1-C4, alcoxi em CrC^ hidroxilo ou halogéneo; • R3 representa uma cadeia alcoílo linear ou ramificada em C6-Ci5 ou um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou vários grupos alcoílo em C1-C4, alcoxi em C1-C4, hidroxilo ou halogéneo. • A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupo sulfoxi. sob forma dos seus diferentes estereoisómeros ou enantiómeros, bem como suas misturas, para os compostos que apresentam uma ou várias outras assimetrias.
  2. 2) Compostos correspondendo fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, seleccionados entre o grupo seguinte: - 2’,3',5’-trimetiM’-hidroxi-a-dodecittio-propionanilida. - 2’,3’,5,-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-acetanilida. - 2’,3,,5’-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-butiranilida. - 2\3’,5’-trimetii-4’-hidroxi-a-dodeciltio-hexananilida. 1 - 2’,3’,5'-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-isovaleranilida. - 2',3’,5’-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-valeranilida. 2’,3’,5’-trimetil-4'-hidroxi-a-dodeciltio-a-fenil-acetaniiida. - 2,,3’,5'-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-isobutiranilida. - 2,13’,5'-trimetil-4’-hidroxi-a-p.clorofeniltio-isobutiranilida. - 2\3\5’-trirnetil-4'-hidroxi-a-p.clorofenilsulfinil-isobutiranilida. - 2\3\5’-trimetil-4'-hidroxi-a-p.clorofenoxi-isobutiranilida. - 2’,3',5'-trimetil-4’-hidroxi-a-dodecilsulfinil-bobutiranilida. - 2’13’,5'-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-a-(3,5-ditercbutil-4-hidroxi)-fenil-acetanilida. - 2',3’15’-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-a-p.metoxifenil-acetanilida. - 2’,3'15’-trimetil-4'-hidroxi-a-dodeciltio-a-naftil-acetanilida. - (+) 2’13’,5'-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-a-fenil-acetanilida.
  3. 3) Processo de preparação dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por: a) - numa primeira etapa, se tratar o hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol com um α-hologeno-halogeneto de acilo na presença de uma base tal como a trietilamina para fornecer o intermediário III
    na qual R1f R2 são tais como definidos na reivindicação 1 e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo; 2 b) - numa segunda etapa, se tratar o intermediário III com um derivado R3 (A)H, no qual R3 e A são tais como definidos na reivindicação 1, num meio sódio-metanol ou tercbutilato de potássio - terctiobutanol.
  4. 4) Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o intermediário III ser obtido por acção de um α-halogenoácido na presença de um activador, tal como a diciclo-hexilcarbodi-imida ou o iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio, e de uma base tal, como a trietilamina, sobre o hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol.
  5. 5) Processo de preparação dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se tratar o hidrocloreto de 2,3,6-trimetil-4-aminofenol com um derivado VI R, .(A)-11, X Rj COOH na qual Ri, R2, R3 e A são tais como definidos na reivindicação 1, activando com o cloroformato de etilo ou a diciclo-hexilcarbodi-imida ou o iodeto de 2-cloro-1-metilpiriridinio na presença de uma base tal como a trietilamina.
  6. 6) A título de medicamentos, os compostos de fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em particular a título de medicamentos utilizados para o tratamento de doenças tais como a hipercolesterolemia ou a arteriosclorose.
  7. 7) Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem, além de um suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 ou 2. 3
  8. 8) Utilização de compostos de fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para o fabrico de medicamentos destinados ao tratamento de doenças tais como a hipercolesterolemía ou a arteriosclorose. Lisboa, -3 jul ?nnn Por PIERRE FABRE MEDICAMENT
    Agente Oficial da Propriedade Industria! Arco da Conceição, 3,15- 1100 LISBOA 4 f RESUMO NOVOS DERIVADOS DE 2,3,5-TRIMETIL-4-HIDROXIANILIDAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA
    A invenção refere-se a novos derivados de 2,3,5-trimetil-4-hidroxianilidas, de fórmula geral (1), na qual em particular R! representa fenilo, R2 representa H, R3 representa C12H25e A é um átomo de enxofre. Ela refere-se igualmente ao seu processo de preparação e às composições farmacêuticas compreendendo, a título de princípio activo, pelo menos um destes compostos, bem como à utilização destes derivados para o fabrico de medicamentos destinados ao tratamento da hipercolesterolemia e da arteriosclerose.
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