JP2000500771A - 新規2,3,5―トリメチル―4―ヒドロキシアニリド誘導体、それらの製造、および治療への応用 - Google Patents

新規2,3,5―トリメチル―4―ヒドロキシアニリド誘導体、それらの製造、および治療への応用

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JP2000500771A JP9520230A JP52023096A JP2000500771A JP 2000500771 A JP2000500771 A JP 2000500771A JP 9520230 A JP9520230 A JP 9520230A JP 52023096 A JP52023096 A JP 52023096A JP 2000500771 A JP2000500771 A JP 2000500771A
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ジャン―フランソワ、パトワゾー
ジャン―マリー、オタン
アンドレ、デロン
フィリップ、オム
ディディエ、ジュンケロ
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ピエール、ファーブル、メディカマン
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Abstract

(57)【要約】 一般式I[式中、特にR1はフエニル、R2はH、R3はC1225、Aは硫黄原子を示す]の新規2,3,5−トリメチル−4−ヒドロキシアニリド誘導体が開示されている。上記化合物の調製方法、上記化合物の少なくとも1つを活性成分として含有する薬剤組成物、および高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症を治療する薬物の製造における、かかる誘導体の使用も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 新規2,3,5−トリメチル−4−ヒドロキシアニリド誘導体、 それらの製造、および治療への応用 本発明の主題は、新規アニリド誘導体、それらの製造、およびヒトの治療にお けるそれらの応用にある。 また本発明は、高コレステロール血症の治療またはアテローム性動脈硬化症の 治療を意図した医薬の製造における、これら誘導体の使用にも関する。 食物のコレステロールは遊離コレステロールの形態で腸管細胞により吸収され 、次いで血清中でACAT酵素(アシル−CoA:コレステロール−O−アシル トランスフエラーゼ)によりエステル化される。ACATの阻害は腸管吸収およ び動脈組織におけるコレステロールの蓄積を防止する。加えて、低密度リポ蛋白 (LDL)は酸化後にスカベンジャー受容体により捕捉され、アテローム斑の開 始部位である泡沫細胞(foam cell)を形成する(D.Steinberg ら、England.J . Med.,320,915-924,1989)。 本発明の目的は、アテローム発生の可能性を低減させ、かつ長期に亘る血管壁 上での悪影響を低減させる目的で、LDLの量および質の両面に関して作用し得 る、新規な低コレステロール血性で抗酸化性の誘導体を提供することにある。 本発明の化合物は、一般式 I [式中、R1およびR2は同種もしくは異種であり、互いに独立に −水素 −直鎖もしくは分岐のC1〜C6アルキル基 −任意に1つもしくは2つ以上のC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒド ロキシルまたはハロ基により置換されたフエニル、ナフチルもしくはピリジル等 の芳香族基 を示し、 R3は直鎖もしくは分岐型のC6〜C15アルキル鎖または1つもしくは2つ以上の C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルもしくはハロ基により任 意に置換されたフエニル基を示し、 Aは酸素もしくは硫黄原子またはそのスルホキシ基を示す] に該当する。 一般式Iの化合物は不斉中心を有し得るので、本発明は各種立体異性体もしく は鏡像異性体(enantiomer)またはそれらの混合物をも包含する。 一般式Iの化合物は医薬組成物の製造に、または高コレステロール血症もしく はアテローム性動脈硬化症等の疾患の治療を意図した医薬の製造に使用できる。 最後に、一般式Iの化合物の取得を可能にする合成方法もまた、本発明の1部を 構成する。 一般式Iの化合物は、次の方法(スキーム I)の1つに従って得ることがで きる。方法A: a) トリエチルアミン等の塩基の存在下、2,3,6−トリメチル−4−アミ ノフエノール塩酸塩をα−ハロアシルハライド(ハロゲン化物)IIで処理して 化合物IIIを得る[式中、HalおよびHal’は臭素もしは塩素を示し、R1 およびR2は上記定義と同じ意味を有する]。 b) ナトリウム/メタノールもしくはカリウム tert−ブトキシド/tert−ブ タノール媒体中で、この化合物IIIを誘導体IVで処理して化合物Iを得る[ 式中、R3およびAは上記定義と同じ意味を有する]。方法B: − ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは2−クロロ−1−メチルピリジニウ ムイオダイド(ヨウ化物)等の活性化因子(activator)、およびトリエチルア ミン等の塩基の存在下、2,3,6−トリメチル−4−アミノフエノール塩酸塩 をα−ハロ酸Vで処理して化合物IIIを得て、続いて方法A−bに記載したと 同じように処理する[式中、Hal、R1およびR2は上記定義と同じ意味を有す る]。方法C: − ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは2−クロロ−1−メチルピリジニウ ムイオダイド等の活性化因子、およびトリエチルアミンの存在下、2,3,6− トリメチル−4−アミノフエノール塩酸塩を誘導体IVで処理して化合物Iを得 る[式中、R1、R2、R3およびAは上記定義と同じ意味を有する]。 スキーム I方法A 方法B 方法C 本発明は、本発明の有利な実施態様を構成する次の非制限的実施例を用いるこ とにより、よりよく理解できるはずである。実施例1: (方法 A) 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデ シルチオ)プロピオンアニリド a − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ブロモプ ロピオンアニリド 1a。 窒素下に置かれた2,3,6−トリメチル−4−アミノフエノール塩酸塩(1 .87g;0.01mol)のジメチルホルムアミド溶液中に、トリエチルアミ ン(3.48ml;0.25mol)を添加する。続いてα−ブロモプロピオニ ルクロライド(1.32ml;0.0125mol)を滴下し、この反応混合物 を室温で1時間撹拌する。 水で希釈後、酢酸エチルで抽出を行なう。有機相をN−塩酸で、さらに水で洗 浄し、次いでMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して乾燥させる。残渣をヘキサ ン中に溶解し濾別し、乾燥すると化合物1a(2.10g)を与える。 M.p.=186℃ TLC:シリカゲル60F254 Merck Rf=0.61(AcOEt) b − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシ ルチオ)プロピオンアニリド 。 n−ドデカンチオール(2.11ml;0.0088mol)をメタノール( 20ml)中に溶解し、次いでナトリウムメトキシド(0.47g;0.008 8mol)を添加する。15分間接触後、化合物1a(2.10g;0.007 3mol)を加え、反応物(reaction mass)を60℃で2時間加熱する。次い でメタノールを蒸発し、さらに残渣を酢酸エチルで抽出する。 有機相を水洗後、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮・乾燥させる。得られる 残渣をフラッシュクロマトグラフイー(溶離:30/70酢酸エチル/ヘキサン )により精製すると白色結晶()1.24gを与える。 M.p.=123℃ TLC:シリカゲル60F254 Merck Rf=0.59(50/50 AcOEt/ヘキサン)。実施例2: 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ)アセ トアニリド ブロモアセチルブロマイドを用い、実施例1に記載の方法に従ってこの化合物 を調製する。 M.p.=99℃ TLC:シリカゲル60F254 Merck Rf=0.51(50/50 AcOEt/ヘキサン)。実施例3: 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ)ブチ ルアニリド 2−ブロモブチリルブロマイドを用い、実施例1に記載の方法に従ってこの化 合物を調製する。 M.p.=127℃ TLC:シリカゲル60F254 Merck Rf=0.61(50/50 AcOEt/ヘキサン)。実施例4: 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ)ヘキ サンアニリド 2−ブロモヘキサノイルブロマイドを用い、実施例1に記載の方法に従ってこ の化合物を調製する。 M.p.=80℃ TLC:シリカゲル60F254 Merck Rf=0.36(30/70 AcOEt/ヘキサン)。実施例5: 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ)イソ バレルアニリド 2−ブロモイソバレリルクロライドを用い、実施例1に記載の方法に従ってこ の化合物を調製する。 M.p.=123℃ TLC:シリカゲル60F254 Merck Rf=0.30(30/70 AcOEt/ヘキサン)。実施例6: 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ)バレ ルアニリド 2−ブロモバレリルブロマイドを用い、実施例1に記載の方法に従ってこの化 合物を調製する。 M.p.=116℃ TLC:シリカゲル60F254 Merck Rf=0.39(30/70 AcOEt/ヘキサン)。実施例7: (方法B) 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシル チオ−α−フエニルアセトアニリド a) − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−クロロ−α −フエニルアセトアニリド 7a。 窒素下に置かれた2,3,6−トリメチル−4−アミノフエノール塩酸塩(1 .27g;0.0067mol)のメチレンクロライド(35ml)懸濁液中に トリエチルアミン(0.94ml;0.0067mol)を添加する。 続いてα−クロロフエニル酢酸(1.27g;0.0074mol)およびジ シクロヘキシルカルボジイミド(1.54g;0.0074mol)を添加し、 反応混合物を室温で2時間激しく撹拌する。 生成したジシクロヘキシル尿素を濾過後、有機相をN/10−塩酸、水および 次いで塩(saline)水溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し減圧下で蒸発乾燥さ せた後、残渣をエチルエーテル中に溶解させる。生成した結晶を濾別し、乾燥す ると化合物7a(1.22g)が得られる。 M.p.=199℃ TLC:シリカゲル60F254 Merck Rf=0.68(50/50 AcOEt/ヘキサン)。 b) − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチ オ−α−フエニルアセトアニリド 。 化合物7aから出発して実施例1bに記載の技法に従ってこの化合物を調製す る。 M.p.=129℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.64(50/50 AcOEt/ヘキサン)。実施例8: (方法C) 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシ ルチオ)イソブチルアニリド 2−クロロ−1−メチルピリジニウムイオダイド(5.75g;0.022m ol)のクロロホルム(225ml)懸濁液中に2,3,6−トリメチル−4− アミノフエノール塩酸塩(3.52g;0.018mol)、α−(ドデシルチ オ)イソ酪酸(5.41g;0.018mol)およびトリエチルアミン (9.4ml;0.067mol)を連続的に加え、次いで反応混合物を還流下 、2時間加熱する。反応物を冷却し、エチルエーテル(350ml)で希釈し、 次いで濾別する。次いで有機相をN−塩酸、さらに水、次いで塩水溶液で洗浄す る。MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して乾燥させた後、残渣をイソプロピル エーテル中に溶解し、濾別すると化合物の白色結晶が7.32g得られる。 M.p.=71℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.65(50/50 AcOEt/ヘキサン)。実施例9: 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(p−クロロフエニル チオ)イソブチルアニリド α−(p−クロロフエニルチオ)イソ酪酸を用い、実施例8に記載の方法に従 ってこの化合物を調製する。 M.p.=134℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.54(50/50 AcOEt/ヘキサン)。実施例10 : 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(p−クロロフエニル スルフィニル)イソブチルアニリド 10 α−(p−クロロフエニルスルフイニル)イソ酪酸を用い、実施例8に記載の 方法に従ってこの化合物を調製する。 M.p.=157−158℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.33(50/50 AcOEt/ヘキサン)。実施例11 : 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(p−クロロフエノキ シ)イソブチルアニリド。 クロフイブリン酸(clofibric acid)(2.14g;0.01mol)および トリエチルアミン(1.48ml;0.0105mol)のテトラヒドロフラン (25ml)溶液(0℃に冷却した)溶液中にエチルクロロホルメート(0.9 6ml;0.01mol)を滴下する。20分間撹拌後、得られる混合無水物を 、2,3,6−トリメチル−4−アミノフエノール塩酸塩(1.87g;0.0 1mol)のジメチルホルムアミド(10ml)およびトリエチルアミン(1. 48ml;0.0105mol)の懸濁液中に徐々に添加する。 窒素流下に保持した反応混合物を5℃で1時間撹拌し、次いで室温で12時間 撹拌後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で、次いで塩水溶液で 洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発して乾燥させる。残渣をエチルエ ーテルから結晶化させ、次いで酢酸エチルから再結晶させると化合物11を与え る。 M.p.=175℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.30(30/70 AcOEt/ヘキサン)。実施例12 : 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルスルフイニ ル)ボブチルアニリド 12 α−(ドデシルスルフイニル)イソ酪酸を用い、実施例8に記載の方法に従っ てこの化合物を調製する。 M.p.=73℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.43(AcOEt /ヘキサン)。実施例13 : 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−3 ,5−di−tert−ブチル−4−ヒドロキシフエニルアセトアニリド 13 α−ドデシルチオ−3,5−di−tert−ブチル−4−ヒドロキシフエニ ル酢酸を用い、実施例11に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。 M.p.=150℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.31(30/70 AcOEt/ヘキサン)。実施例14 : 2’,3’,5’−トリメチル−4−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−(p −メトキシフエニル)アセトアニリド 14 α−ドデシルチオ−α−(p−メトキシフエニル)酢酸を用い、実施例7aに 記載の方法に従ってこの化合物を調製する。 M.p.=122℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.74(30/70 AcOEt/ヘキサン)。実施例15 : 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−ナ フチルアセトアニリド 15 α−ドデシルチオ−α−ナフチル酢酸を用い、実施例7aに記載の方法に従っ てこの化合物を調製する。 M.p.=134℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.60(95/5 CH2Cl2/AcOEt)実施例16 : (+)−2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ −α−フエニルアセトアニリド 16 (+)−α−ドデシルチオ−α−フエニル酢酸を用い、実施例7aに記載の方 法に従ってこの化合物を調製する。 M.p.=128℃ TLC: シリカゲル60F254 Merck Rf=0.64(50/50 AcOEt/ヘキサン) α25 D=+34.7°(C=0.5;エタノール)。 本発明の化合物を薬理学的テストに処したところ、高コレステロール血症の治 療およびアテローム性疾患の治療におけるこれら化合物の潜在的可能性価値を示 した。 一方では、これら化合物のACATに対する阻害効果およびラットにおける低 コレステロール血性効果を検討し、他方ではこれら化合物の抗酸化効果を検討し た。 1) ACATの阻害: ACAT(アシル−CoA:コレステロール O−アシルトランスフェラーゼ 酵素)の阻害活性を、H.Chautanらの技法(Analytical Biochemistry ,173,436-439,1988)を用いて in vitro で評価した。 本発明のいくつかの生成物を用いて得られた、50%阻害濃度(IC50)表示 の活性を、次の表1に例示する:2) 低コレステロール血活性: 複数雄ラット(160−180g)を4日間、Altromin C 1061 高コレステロ ール血性規定食を与え、蒸留水中のTween 80の2%溶液中に懸濁した化合物を用 いて付随的に経口処置する。 5日目に、断食していないこれらの動物をエチルエーテルで麻酔し、腹部大動 脈からEDTA上に全採血する。この血液を直ちに遠心分離にかけ、血漿を4℃ で貯蔵した。 次いで CHODPAP 法(Boehringer-Mannheim Ref.237574)により血漿コレステ ロールを検査した。半有効用量(ED50)は血漿コレステロール濃度が対照動物 に較べて半減する用量に該当する。3) 抗酸化活性: a)化学的過酸化 Fe3+およびADPの存在下、ジヒドロキシフマル酸は自動酸化を受け、酸素 フリーラジカルを発生する。この後者は肝ミクロソーム脂質の過酸化を引き起こ す。 ラット肝臓ミクロソームについて行ったこの過酸化は、チオバルビツール酸技 法(TBARSの形成)に従って測定する(S.Y.H.Tseら、Biochemica l Pharmacology,Vol.42,No.3,459-464,1991 の記載のようにして)。 b)LDLの酸化 10μM CuSO4を用いてヒトLDL(Sigma L 2139)を酸化す る。6時間のインキュベーション後、この過酸化を分光測光法により532ナノ メーターでTBARSを測定することにより評価する。 本発明の化合物はACATを阻害する低コレステロール血性用薬剤および抗酸 化剤であり、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症等の疾患の治 療に使用できる。 この医薬組成物は、経口、非経口もしくは局所投与に適する形態、例えば硬質 ゼラチンカプセルを包含するカプセル類、錠剤、顆粒、液状溶液、シロップもし くはのみ込む懸濁液等の形態で提供でき、適当な賦形剤も含有できる。 1日当たりの用量は10から3000mgの範囲である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07C 317/44 C07C 317/44 319/14 319/14 (72)発明者 フィリップ、オム フランス国カストル、リュ、ジャン―フィ リップ―ラモー、12 (72)発明者 ディディエ、ジュンケロ フランス国ビュルラ、リュ、デ、スルス、 4

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 一般式 I [式中、R1およびR2は同種もしくは異種であり、互いに独立に −水素 −直鎖もしくは分岐のC1〜C6アルキル基 −任意に1つもしくは2つ以上のC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒド ロキシルまたはハロ基により置換されたフエニル、ナフチルもしくはピリジル等 の芳香族基を示し; R3は直鎖もしくは分岐のC6〜C15アルキル鎖または1つもしくは2つ以上のC1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルもしくはハロ基により任意 に置換されたフエニル基を示し; Aは酸素もしくは硫黄原子またはそのスルホキシ基を示す] に該当することを特徴とする新規アニリド誘導体であって、その化合物が1つま たは2つ以上の不斉中心を示す場合には、それらの各種立体異性体もしくは鏡像 異性体およびそれらの混合物の形態での新規アニリド誘導体。 2. 次の群: − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ )プロピオンアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ )アセトアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ )ブチルアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ )ヘキサンアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ )イソバレルアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ )バレルアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ− α−フエニルアセトアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルチオ )イソブチルアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(p−クロロフ エニルチオ)イソブチルアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(p−クロロフ エニルスルフイニル)イソブチルアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(p−クロロフ エノキシ)イソブチルアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−(ドデシルスル フィニル)ボブチルアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ− α−(3,5−di−tert−ブチル−4−ヒドロキシ)フエニルアセトアニ リド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ− α−(p−メトキシフエニル)アセトアニリド − 2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ− α−ナフチルアセトアニリド − (+)−2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシ ルチオ−α−フエニルアセトアニリド から選択される、請求項1に記載の一般式Iに該当する化合物。 3. a)− 第1段階で、トリエチルアミン等の塩基の存在下、2,3,6 −トリメチル−4−アミノフエノール塩酸塩をα−ハロアシルハライドで処理し て次の中間体III [式中、R1およびR2は請求項1において定義したと同じであり、Halは塩素 または臭素原子を示す]を得て; b)− 第2段階で、ナトリウム/メタノールまたはカリウムtert− ブトキシド/tert−ブタノール媒体中で、この中間体IIIを誘導体R3( A)H[式中、R3およびAは請求項1で定義したと同じ]で処理する;ことを 特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物の調製方法。 4. 中間体IIIが、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは2−クロロ −1−メチルピリジニウムイオダイド等の活性化因子およびトリエトルアミン等 の塩基の存在下、α−ハロ酸を2,3,6−トリメチル−4−アミノフエノール 塩酸塩と反応させることにより得ることができることを特徴とする、請求項3に 記載の化合物の調製方法。 5. 2,3,6−トリメチル−4−アミノフエノール塩酸塩を、誘導体VI [式中、R1、R2、R3およびAは請求項1に定義したと同じ] で処理し、ここで活性化をトリエチルアミン等の塩基の存在下、エチルクロロホ ルメートまたはジシクロヘキシルカルボジイミドまたは2−クロロ−1−メチル ピリジニウムイオダイドを用いて行なうことを特徴とする、請求項1および2に 記載の化合物の調製方法。 6. 特に高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症等の疾患の治 療に使用する医薬としての、請求項1および2に記載の一般式Iの化合物。 7. 薬剤的に許容される賦形剤に加えて、請求項1および2のいずれかに記 載の一般式Iの少なくとも1つの化合物を含有することを特徴とする、医薬組成 物。 8. 高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症等の疾患の治療を 意図する医薬の製造における、請求項1および2のいずれかに記載の一般式Iの 化合物の使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004076404A1 (ja) * 2003-02-28 2006-06-01 株式会社カネカ 2位に置換基を有する光学活性化合物の製造法
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823207B1 (fr) 2001-04-10 2004-12-03 Pf Medicament Complexes d'anilides a chaine polycarbonee et de cyclodestrines, leur preparation et leur application en tant que medicamment en particulier pour le traitement des dislipidemies
WO2003020315A1 (fr) * 2001-08-28 2003-03-13 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un antagoniste du recepteur d'angiotensine ii
FR2830760B1 (fr) * 2001-10-12 2004-06-04 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique
FR2830761B1 (fr) * 2001-10-12 2003-12-12 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
FR2845991B1 (fr) * 2002-10-16 2005-02-04 Pf Medicament Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
FR2854079B1 (fr) 2003-04-25 2007-11-30 Pf Medicament Procede de preparation de complexes moleculaires
WO2004106299A2 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
RU2007115900A (ru) * 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3r,5r)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
FR2918889B1 (fr) * 2007-07-19 2009-10-23 Galderma Res & Dev Utilisation de l'eflucimibe pour la preparation d'un medicament destine a prevenir ou a traiter une maladie due a un dysfonctionnement des glandes sebacees chez l'homme ou l'animal
US8741966B2 (en) 2007-11-09 2014-06-03 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
CN101450911B (zh) * 2007-11-30 2012-02-29 山东轩竹医药科技有限公司 被金刚烷取代的苯甲酸衍生物
EP2147910A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
AU2010244136B2 (en) 2009-05-08 2016-05-12 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
EP2248798A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-10 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
JP2014505017A (ja) 2010-11-05 2014-02-27 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂質化合物を用いる処置方法
FR2973374B1 (fr) * 2011-04-04 2013-08-23 Pf Medicament Nouveaux alkylthioethers, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6537980B2 (ja) 2013-02-28 2019-07-03 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスPronova BioPharma Norge AS 脂質化合物、トリグリセリドおよび界面活性剤を含む組成物、ならびにその使用方法
CN115025079A (zh) 2015-04-28 2022-09-09 普罗诺瓦生物医药挪威公司 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
WO2019111048A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6040898A (ja) * 1983-03-31 1985-03-04 Suzuki Shiyoukan:Kk 真空断熱容器或は貯蔵の製作方法
CA2096970C (en) * 1990-11-26 1998-07-14 Masakazu Sato Anilide derivative
FR2673625B1 (fr) * 1991-03-08 1993-05-07 Adir Nouveaux derives d'acylaminophenol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5416212A (en) * 1991-12-25 1995-05-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Anilide derivatives
JP2842147B2 (ja) * 1992-05-26 1998-12-24 大正製薬株式会社 Acat阻害剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004076404A1 (ja) * 2003-02-28 2006-06-01 株式会社カネカ 2位に置換基を有する光学活性化合物の製造法
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use

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