JP2000500771A

JP2000500771A - 新規２，３，５―トリメチル―４―ヒドロキシアニリド誘導体、それらの製造、および治療への応用

Info

Publication number: JP2000500771A
Application number: JP9520230A
Authority: JP
Inventors: ジャン―フランソワ、パトワゾー; ジャン―マリー、オタン; アンドレ、デロン; フィリップ、オム; ディディエ、ジュンケロ
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 1995-11-28
Filing date: 1996-11-27
Publication date: 2000-01-25
Also published as: GR3033786T3; DK0874812T3; US5990173A; PT874812E; KR19990071679A; FR2741619A1; CA2238845C; NZ322959A; AU7700096A; EP0874812B1; CN1205689A; MX9804226A; ATE191473T1; WO1997019918A1; AU701186B2; ES2147399T3; FR2741619B1; DE69607650D1; CN1072645C; BR9611790A

Abstract

(57)【要約】一般式Ｉ［式中、特にＲ₁はフエニル、Ｒ₂はＨ、Ｒ₃はＣ₁₂Ｈ₂₅、Ａは硫黄原子を示す］の新規２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシアニリド誘導体が開示されている。上記化合物の調製方法、上記化合物の少なくとも１つを活性成分として含有する薬剤組成物、および高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症を治療する薬物の製造における、かかる誘導体の使用も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】新規２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシアニリド誘導体、それらの製造、および治療への応用本発明の主題は、新規アニリド誘導体、それらの製造、およびヒトの治療におけるそれらの応用にある。また本発明は、高コレステロール血症の治療またはアテローム性動脈硬化症の治療を意図した医薬の製造における、これら誘導体の使用にも関する。食物のコレステロールは遊離コレステロールの形態で腸管細胞により吸収され、次いで血清中でＡＣＡＴ酵素（アシル−ＣｏＡ：コレステロール−Ｏ−アシルトランスフエラーゼ）によりエステル化される。ＡＣＡＴの阻害は腸管吸収および動脈組織におけるコレステロールの蓄積を防止する。加えて、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）は酸化後にスカベンジャー受容体により捕捉され、アテローム斑の開始部位である泡沫細胞（foam cell）を形成する（D．Steinberg ら、England．J . Med.，320，915-924，1989）。本発明の目的は、アテローム発生の可能性を低減させ、かつ長期に亘る血管壁上での悪影響を低減させる目的で、ＬＤＬの量および質の両面に関して作用し得る、新規な低コレステロール血性で抗酸化性の誘導体を提供することにある。本発明の化合物は、一般式Ｉ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は同種もしくは異種であり、互いに独立に −水素 −直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基 −任意に１つもしくは２つ以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロ基により置換されたフエニル、ナフチルもしくはピリジル等の芳香族基を示し、Ｒ₃は直鎖もしくは分岐型のＣ₆〜Ｃ₁₅アルキル鎖または１つもしくは２つ以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシルもしくはハロ基により任意に置換されたフエニル基を示し、Ａは酸素もしくは硫黄原子またはそのスルホキシ基を示す］に該当する。一般式Ｉの化合物は不斉中心を有し得るので、本発明は各種立体異性体もしくは鏡像異性体（enantiomer）またはそれらの混合物をも包含する。一般式Ｉの化合物は医薬組成物の製造に、または高コレステロール血症もしくはアテローム性動脈硬化症等の疾患の治療を意図した医薬の製造に使用できる。最後に、一般式Ｉの化合物の取得を可能にする合成方法もまた、本発明の１部を構成する。一般式Ｉの化合物は、次の方法（スキームＩ）の１つに従って得ることができる。方法Ａ：ａ）トリエチルアミン等の塩基の存在下、２，３，６−トリメチル−４−アミノフエノール塩酸塩をα−ハロアシルハライド（ハロゲン化物）ＩＩで処理して化合物ＩＩＩを得る［式中、ＨａｌおよびＨａｌ’は臭素もしは塩素を示し、Ｒ₁ およびＲ₂は上記定義と同じ意味を有する］。ｂ）ナトリウム／メタノールもしくはカリウム tert−ブトキシド／tert−ブタノール媒体中で、この化合物ＩＩＩを誘導体ＩＶで処理して化合物Ｉを得る［式中、Ｒ₃およびＡは上記定義と同じ意味を有する］。方法Ｂ： − ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは２−クロロ−１−メチルピリジニウムイオダイド（ヨウ化物）等の活性化因子（activator）、およびトリエチルアミン等の塩基の存在下、２，３，６−トリメチル−４−アミノフエノール塩酸塩をα−ハロ酸Ｖで処理して化合物ＩＩＩを得て、続いて方法Ａ−ｂに記載したと同じように処理する［式中、Ｈａｌ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義と同じ意味を有する］。方法Ｃ： − ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは２−クロロ−１−メチルピリジニウムイオダイド等の活性化因子、およびトリエチルアミンの存在下、２，３，６− トリメチル−４−アミノフエノール塩酸塩を誘導体ＩＶで処理して化合物Ｉを得る［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＡは上記定義と同じ意味を有する］。スキームＩ方法Ａ方法Ｂ方法Ｃ本発明は、本発明の有利な実施態様を構成する次の非制限的実施例を用いることにより、よりよく理解できるはずである。実施例１：（方法Ａ）２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）プロピオンアニリド１。ａ − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ブロモプロピオンアニリド１ａ。窒素下に置かれた２，３，６−トリメチル−４−アミノフエノール塩酸塩（１．８７ｇ；０．０１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液中に、トリエチルアミン（３．４８ｍｌ；０．２５ｍｏｌ）を添加する。続いてα−ブロモプロピオニルクロライド（１．３２ｍｌ；０．０１２５ｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で１時間撹拌する。水で希釈後、酢酸エチルで抽出を行なう。有機相をＮ−塩酸で、さらに水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して乾燥させる。残渣をヘキサン中に溶解し濾別し、乾燥すると化合物１ａ（２．１０ｇ）を与える。Ｍ．ｐ．＝１８６℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．６１（ＡｃＯＥｔ）ｂ − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）プロピオンアニリド１。ｎ−ドデカンチオール（２．１１ｍｌ；０．００８８ｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、次いでナトリウムメトキシド（０．４７ｇ；０．００８８ｍｏｌ）を添加する。１５分間接触後、化合物１ａ（２．１０ｇ；０．００７３ｍｏｌ）を加え、反応物（reaction mass）を６０℃で２時間加熱する。次いでメタノールを蒸発し、さらに残渣を酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮・乾燥させる。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフイー（溶離：３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると白色結晶（１）１．２４ｇを与える。Ｍ．ｐ．＝１２３℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．５９（５０／５０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例２：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）アセトアニリド２。ブロモアセチルブロマイドを用い、実施例１に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝９９℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．５１（５０／５０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例３：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）ブチルアニリド３。２−ブロモブチリルブロマイドを用い、実施例１に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１２７℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．６１（５０／５０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例４：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）ヘキサンアニリド４。２−ブロモヘキサノイルブロマイドを用い、実施例１に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝８０℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．３６（３０／７０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例５：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）イソバレルアニリド５。２−ブロモイソバレリルクロライドを用い、実施例１に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１２３℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．３０（３０／７０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例６：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）バレルアニリド６。２−ブロモバレリルブロマイドを用い、実施例１に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１１６℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．３９（３０／７０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例７：（方法Ｂ）２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フエニルアセトアニリド７。ａ） − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−クロロ−α −フエニルアセトアニリド７ａ。窒素下に置かれた２，３，６−トリメチル−４−アミノフエノール塩酸塩（１．２７ｇ；０．００６７ｍｏｌ）のメチレンクロライド（３５ｍｌ）懸濁液中にトリエチルアミン（０．９４ｍｌ；０．００６７ｍｏｌ）を添加する。続いてα−クロロフエニル酢酸（１．２７ｇ；０．００７４ｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５４ｇ；０．００７４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間激しく撹拌する。生成したジシクロヘキシル尿素を濾過後、有機相をＮ／１０−塩酸、水および次いで塩（saline）水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥し減圧下で蒸発乾燥させた後、残渣をエチルエーテル中に溶解させる。生成した結晶を濾別し、乾燥すると化合物７ａ（１．２２ｇ）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１９９℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．６８（５０／５０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。ｂ） − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フエニルアセトアニリド７。化合物７ａから出発して実施例１ｂに記載の技法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１２９℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．６４（５０／５０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例８：（方法Ｃ）２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）イソブチルアニリド８。２−クロロ−１−メチルピリジニウムイオダイド（５．７５ｇ；０．０２２ｍｏｌ）のクロロホルム（２２５ｍｌ）懸濁液中に２，３，６−トリメチル−４− アミノフエノール塩酸塩（３．５２ｇ；０．０１８ｍｏｌ）、α−（ドデシルチオ）イソ酪酸（５．４１ｇ；０．０１８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．４ｍｌ；０．０６７ｍｏｌ）を連続的に加え、次いで反応混合物を還流下、２時間加熱する。反応物を冷却し、エチルエーテル（３５０ｍｌ）で希釈し、次いで濾別する。次いで有機相をＮ−塩酸、さらに水、次いで塩水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して乾燥させた後、残渣をイソプロピルエーテル中に溶解し、濾別すると化合物８の白色結晶が７．３２ｇ得られる。Ｍ．ｐ．＝７１℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．６５（５０／５０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例９：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ｐ−クロロフエニルチオ）イソブチルアニリド９。 α−（ｐ−クロロフエニルチオ）イソ酪酸を用い、実施例８に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１３４℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．５４（５０／５０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例１０：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ｐ−クロロフエニルスルフィニル）イソブチルアニリド１０。 α−（ｐ−クロロフエニルスルフイニル）イソ酪酸を用い、実施例８に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１５７−１５８℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．３３（５０／５０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例１１：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ｐ−クロロフエノキシ）イソブチルアニリド。クロフイブリン酸（clofibric acid）（２．１４ｇ；０．０１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４８ｍｌ；０．０１０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液（０℃に冷却した）溶液中にエチルクロロホルメート（０．９６ｍｌ；０．０１ｍｏｌ）を滴下する。２０分間撹拌後、得られる混合無水物を、２，３，６−トリメチル−４−アミノフエノール塩酸塩（１．８７ｇ；０．０１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．４８ｍｌ；０．０１０５ｍｏｌ）の懸濁液中に徐々に添加する。窒素流下に保持した反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で、次いで塩水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で蒸発して乾燥させる。残渣をエチルエーテルから結晶化させ、次いで酢酸エチルから再結晶させると化合物１１を与える。Ｍ．ｐ．＝１７５℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．３０（３０／７０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例１２：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルスルフイニル）ボブチルアニリド１２。 α−（ドデシルスルフイニル）イソ酪酸を用い、実施例８に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝７３℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．４３（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例１３：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニルアセトアニリド１３。 α−ドデシルチオ−３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニル酢酸を用い、実施例１１に記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１５０℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．３１（３０／７０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例１４：２’，３’，５’−トリメチル−４−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−（ｐ −メトキシフエニル）アセトアニリド１４。 α−ドデシルチオ−α−（ｐ−メトキシフエニル）酢酸を用い、実施例７ａに記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１２２℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．７４（３０／７０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。実施例１５：２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−ナフチルアセトアニリド１５。 α−ドデシルチオ−α−ナフチル酢酸を用い、実施例７ａに記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１３４℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．６０（９５／５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ）実施例１６：（＋）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ −α−フエニルアセトアニリド１６。（＋）−α−ドデシルチオ−α−フエニル酢酸を用い、実施例７ａに記載の方法に従ってこの化合物を調製する。Ｍ．ｐ．＝１２８℃ ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＲｆ＝０．６４（５０／５０ＡｃＯＥｔ／ヘキサン） α²⁵ _D＝＋３４．７°（Ｃ＝０．５；エタノール）。本発明の化合物を薬理学的テストに処したところ、高コレステロール血症の治療およびアテローム性疾患の治療におけるこれら化合物の潜在的可能性価値を示した。一方では、これら化合物のＡＣＡＴに対する阻害効果およびラットにおける低コレステロール血性効果を検討し、他方ではこれら化合物の抗酸化効果を検討した。１）ＡＣＡＴの阻害：ＡＣＡＴ（アシル−ＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ酵素）の阻害活性を、Ｈ．Ｃｈａｕｔａｎらの技法（Analytical Biochemistry ，173，436-439，1988）を用いて in vitro で評価した。本発明のいくつかの生成物を用いて得られた、５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）表示の活性を、次の表１に例示する：２）低コレステロール血活性：複数雄ラット（１６０−１８０ｇ）を４日間、Altromin C 1061 高コレステロール血性規定食を与え、蒸留水中のTween 80の２％溶液中に懸濁した化合物を用いて付随的に経口処置する。５日目に、断食していないこれらの動物をエチルエーテルで麻酔し、腹部大動脈からＥＤＴＡ上に全採血する。この血液を直ちに遠心分離にかけ、血漿を４℃ で貯蔵した。次いで CHODPAP 法（Boehringer-Mannheim Ref．237574）により血漿コレステロールを検査した。半有効用量（ＥＤ₅₀）は血漿コレステロール濃度が対照動物に較べて半減する用量に該当する。３）抗酸化活性：ａ）化学的過酸化Ｆｅ³⁺およびＡＤＰの存在下、ジヒドロキシフマル酸は自動酸化を受け、酸素フリーラジカルを発生する。この後者は肝ミクロソーム脂質の過酸化を引き起こす。ラット肝臓ミクロソームについて行ったこの過酸化は、チオバルビツール酸技法（ＴＢＡＲＳの形成）に従って測定する（Ｓ．Ｙ．Ｈ．Ｔｓｅら、Biochemica l Pharmacology，Vol．42，No．3，459-464，1991 の記載のようにして）。ｂ）ＬＤＬの酸化１０μＭＣｕＳＯ₄を用いてヒトＬＤＬ（ＳｉｇｍａＬ 2139）を酸化する。６時間のインキュベーション後、この過酸化を分光測光法により５３２ナノメーターでＴＢＡＲＳを測定することにより評価する。本発明の化合物はＡＣＡＴを阻害する低コレステロール血性用薬剤および抗酸化剤であり、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症等の疾患の治療に使用できる。この医薬組成物は、経口、非経口もしくは局所投与に適する形態、例えば硬質ゼラチンカプセルを包含するカプセル類、錠剤、顆粒、液状溶液、シロップもしくはのみ込む懸濁液等の形態で提供でき、適当な賦形剤も含有できる。１日当たりの用量は１０から３０００ｍｇの範囲である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 317/44 Ｃ０７Ｃ 317/44 319/14 319/14 (72)発明者フィリップ、オムフランス国カストル、リュ、ジャン―フィリップ―ラモー、12 (72)発明者ディディエ、ジュンケロフランス国ビュルラ、リュ、デ、スルス、４

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は同種もしくは異種であり、互いに独立に −水素 −直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基 −任意に１つもしくは２つ以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロ基により置換されたフエニル、ナフチルもしくはピリジル等の芳香族基を示し；Ｒ₃は直鎖もしくは分岐のＣ₆〜Ｃ₁₅アルキル鎖または１つもしくは２つ以上のＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシルもしくはハロ基により任意に置換されたフエニル基を示し；Ａは酸素もしくは硫黄原子またはそのスルホキシ基を示す］に該当することを特徴とする新規アニリド誘導体であって、その化合物が１つまたは２つ以上の不斉中心を示す場合には、それらの各種立体異性体もしくは鏡像異性体およびそれらの混合物の形態での新規アニリド誘導体。２．次の群： − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）プロピオンアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）アセトアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）ブチルアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）ヘキサンアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）イソバレルアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）バレルアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ− α−フエニルアセトアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルチオ）イソブチルアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ｐ−クロロフエニルチオ）イソブチルアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ｐ−クロロフエニルスルフイニル）イソブチルアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ｐ−クロロフエノキシ）イソブチルアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（ドデシルスルフィニル）ボブチルアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ− α−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）フエニルアセトアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ− α−（ｐ−メトキシフエニル）アセトアニリド − ２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ− α−ナフチルアセトアニリド − （＋）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フエニルアセトアニリドから選択される、請求項１に記載の一般式Ｉに該当する化合物。３．ａ）− 第１段階で、トリエチルアミン等の塩基の存在下、２，３，６ −トリメチル−４−アミノフエノール塩酸塩をα−ハロアシルハライドで処理して次の中間体ＩＩＩ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１において定義したと同じであり、Ｈａｌは塩素または臭素原子を示す］を得て；ｂ）− 第２段階で、ナトリウム／メタノールまたはカリウムｔｅｒｔ− ブトキシド／ｔｅｒｔ−ブタノール媒体中で、この中間体ＩＩＩを誘導体Ｒ₃（Ａ）Ｈ［式中、Ｒ₃およびＡは請求項１で定義したと同じ］で処理する；ことを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の化合物の調製方法。４．中間体ＩＩＩが、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは２−クロロ −１−メチルピリジニウムイオダイド等の活性化因子およびトリエトルアミン等の塩基の存在下、α−ハロ酸を２，３，６−トリメチル−４−アミノフエノール塩酸塩と反応させることにより得ることができることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の調製方法。５．２，３，６−トリメチル−４−アミノフエノール塩酸塩を、誘導体ＶＩ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＡは請求項１に定義したと同じ］で処理し、ここで活性化をトリエチルアミン等の塩基の存在下、エチルクロロホルメートまたはジシクロヘキシルカルボジイミドまたは２−クロロ−１−メチルピリジニウムイオダイドを用いて行なうことを特徴とする、請求項１および２に記載の化合物の調製方法。６．特に高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症等の疾患の治療に使用する医薬としての、請求項１および２に記載の一般式Ｉの化合物。７．薬剤的に許容される賦形剤に加えて、請求項１および２のいずれかに記載の一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を含有することを特徴とする、医薬組成物。８．高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症等の疾患の治療を意図する医薬の製造における、請求項１および２のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物の使用。