KR19990071679A - 2,3,5-트리메틸-4-히드록시 아닐리드 유도체, 이의 제조 방법및 이의 치료 용도 - Google Patents

2,3,5-트리메틸-4-히드록시 아닐리드 유도체, 이의 제조 방법및 이의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 2,3,5-트리메틸-4-히드록시 아닐리드 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
이 식중에서, R1은 페닐이고, R2는 H이며, R3은 C12H25이고, A는 황 원자이다.
또한, 본 발명은 상기 아닐리드 유도체를 제조하는 방법과, 활성 성분으로서 상기 아닐리드 유도체를 1종 이상 함유하는 약학 조성물 및 이 유도체를 고콜레스테롤혈증이나 죽상동맥경화증 치료용 약물 제조에 사용하는 방법도 개시한다.

Description

2,3,5-트리메틸-4-히드록시아닐리드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료 용도
음식의 콜레스테롤은 유리 콜레스테롤 형태로 장 세포에 의해 흡수되고 그 다음 혈청내에 존재하는 효소 ACAT(아실-CoA: 콜레스테롤 O-아실트란스퍼라제)에 의해 에스테르화된다. 따라서, ACAT를 저해하면 동맥 조직에 대한 콜레스테롤의 장 흡수와 축적도 억제된다. 또한, 저밀도 지단백(LDL)은 산화 후 스캐빈저 수용체에 의해 포획되어, 죽종성 플라크 형성 개시 부위인 포말 세포를 형성시킨다(D. Steinberg et al., England. J. Med., 320, 915-924, 1989).
본 발명은 신규 아닐리드 유도체, 이의 제조 방법 및 인체 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증이나 죽상동맥경화증 치료용 약물 제조에 사용되는 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 죽종형성의 잠재성과 혈관 벽에 대한 장기간의 유해 효과를 감소시키기 위하여 LDL의 양과 특성에 영향을 미칠 수 있는 신규한 저콜레스테롤혈성, 항산화성 유도체를 얻는데 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 표기된다:
상기 식중에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소; 선형이나 분지형의 C1내지 C6알킬 라디칼; 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 피리딜, 또는 선택적으로 1종 이상의 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 히드록실 또는 할로 기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 피리딜을 나타내고;
R3은 선형이나 분지형의 C6내지 C15알킬쇄 또는 1종 이상의 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 히드록실 또는 할로 기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며;
A는 산소 또는 황 원자이거나 설폭시기를 나타낸다.
상기 화학식 I의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 본 발명은 여러가지 입체이성질체나 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 고콜레스테롤혈증이나 죽상동맥경화증과 같은 질환 치료용 약물이나 약학 조성물 제조에 사용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는 합성 방법도 제공한다.
화학식 I의 화합물은 다음과 같은 방법중 하나의 방법을 사용하여 얻을 수 있다(반응식 I).
방법 A
a) 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염을 α-할로아실 할라이드 II(여기에서 Hal 과 Hal'는 브롬 또는 염소를 나타내고, R1및 R2는 전술한 바와 같음)로 처리하여 화합물 III을 제조하는 단계;
b) 얻어진 화합물 III을 나트륨/메탄올 또는 tert-부톡시화 칼륨/tert-부탄올 매질중에서 유도체 IV(여기에서 R3및 A는 전술한 바와 같음)로 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻는 방법.
방법 B
활성화제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄과 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염을 α-할로산 V(여기에서 Hal, R1및 R2는 전술한 바와 같음)로 처리하여 화합물 III을 제조하는 단계, 이어서 방법 A-b에 기술된 단계와 동일하게 처리하는 방법.
방법 C
디시클로헥실카르보디이미드 또는 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄과 같은 활성화제와 트리에틸아민의 존재하에 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염을 유도체 IV(여기에서, R1, R2, R3및 A는 전술한 바와 같음)로 처리하여 화합물 I을 얻는 방법.
방법 A
방법 B
방법 C
이하, 본 발명을 본 발명의 바람직한 양태에 관한 실시예를 기술하여 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이것에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
(방법 A) 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)프로피온아닐리드 1.
a - 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-브로모프로피온아닐리드 1a.
질소하에서 디메틸포름아미드중에 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염(1.87 g; 0.01 몰)을 용해시킨 용액에 트리에틸아민(3.48 ㎖; 0.25 몰)을 첨가하였다. 이어서 염화 α-브로모프로피오닐(1.32㎖; 0.0125 몰)을 적가하고 이 반응 혼합물을 실온하에 1시간동안 교반하였다.
이 용액을 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 1N 염산과 물로 세척한 다음 건조(MgSO4)하고 진공하에 무수상태로 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 용해시킨 뒤, 여과 건조하여 화합물 1a(2.10 g)를 얻었다.
융점 = 186℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.61(AcOEt).
b - 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)-프로피온아닐리드 1.
n-도데칸티올(2.11㎖; 0.0088 몰)을 메탄올(20㎖)중에 용해한 뒤, 메톡시화 나트륨(0.47g; 0.0088 몰)을 첨가하였다. 접촉 시간 15분 후, 화합물 1a(2.10g; 0.0073 몰)를 첨가하고 이 반응물을 60℃에서 2시간동안 처리하였다. 이어서, 메탄올을 증발시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기 상은 물로 세척한 다음 건조(MgSO4)한 뒤, 진공하에 건조상태로 농축하였다. 이와 같이 얻은 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용출액 : 30/70 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 결정(1) 1.24 g을 얻었다.
융점 = 123℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.59(50/50 AcOEt/헥산).
실시예 2
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)아세트아닐리드 2.
이 화합물은 브로모아세틸 브로마이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 99℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.51(50/50 AcOEt/헥산).
실시예 3
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)부티르아닐리드 3.
이 화합물은 2-브로모부티릴 브로마이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 127℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.61 (50/50 AcOEt/헥산).
실시예 4
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)헥산아닐리드 4.
이 화합물은 2-브로모-헥사노일 브로마이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 80℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.36(30/70 AcOEt/헥산).
실시예 5
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)이소발레르아닐리드 5.
이 화합물은 2-브로모이소발레릴 클로라이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 123℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.30(30/70 AcOEt/헥산).
실시예 6
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)발레르아닐리드 6.
본 화합물은 2-브로모발레릴 브로마이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 116℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.39(30/70 AcOEt/헥산).
실시예 7
(방법 B) 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-도데실티오-α-페닐아세트아닐리드 7.
a) 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-클로로-α-페닐아세트아닐리드 7a.
질소하에서 염화 메틸렌(35㎖) 중에 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염(1.27 g; 0.0067 몰)을 현탁시킨 현탁액에 트리에틸아민(0.94 ㎖; 0.0067 몰)을 첨가하였다.
α-클로로페닐아세트산(1.27 g; 0.0074 몰) 및 디시클로헥실카르보디이미드(1.54 g; 0.0074 몰)를 연속 첨가한 뒤, 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 강력하게 교반하였다.
형성된 디시클로헥실우레아를 여과 분리한 후, 유기상을 N/10 염산으로 세척한 뒤, 물과 식염수용액으로 연속 세척하였다. 건조(MgSO4)한 후, 진공하에 무수 증발시키고 잔류물을 에틸 에테르에 용해시켰다. 형성된 결정을 여과하고 건조하여 화합물 7a(1.22 g)을 얻었다.
융점 = 199℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.68(50/50 AcOEt/헥산).
b) 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-도데실티오-α-페닐아세트아닐리드 7.
이 화합물은 화합물 7a를 출발물질로 사용하여 실시예 1b에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 129℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.64(50/50 AcOEt/헥산).
실시예 8
(방법 C) 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)이소부티르아닐리드 8.
클로로포름(225㎖)중에 현탁시킨 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄(5.75g; 0.022 몰) 현탁액에 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염(3.52g; 0.018 몰), α-(도데실티오)이소부티르산(5.41g; 0.018몰) 및 트리에틸아민(9.4㎖: 0.067 몰)을 연속 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 2시간동안 환류 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고 에틸 에테르(350㎖)로 희석한 뒤 여과하였다. 이 유기상을 1N 염산, 물, 그 다음 식염수용액으로 연속 세척하였다. 이것을 건조(MgSO4)하고 진공하에 무수 상태로 농축한 후, 잔류물을 이소프로필 에테르중에 용해시키고 여과하여 화합물 8의 백색 결정 7.32g을 얻었다.
융점 = 71℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.65(50/50 AcOEt/헥산).
실시예 9
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(p-클로로페닐티오)-이소부티르아닐리드 9.
이 화합물은 α-(p-클로로페닐티오)이소부티르산을 사용하여 실시예 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 134℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.54(50/50 AcOEt/헥산).
실시예 10
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(p-클로로페닐설피닐)이소부티르아닐리드 10.
이 화합물은 α-(p-클로로페닐설피닐)이소부티르산을 사용하여 실시예 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 157 내지 158℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.33(50/50 AcOEt/헥산).
실시예 11
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(p-클로로페녹시)이소부티르아닐리드.
테트라히드로푸란(25 ㎖)중에 트리에틸아민(1.48㎖; 0.0105 몰)과 클로피브르산(2.14g; 0.01 몰)을 용해시키고 0℃로 냉각시킨 용액에 에틸 클로로포르메이트(0.96㎖; 0.01 몰)를 적가하였다. 20분동안 교반한 후, 얻어진 혼합 무수물을, 디메틸포름아미드(10㎖)와 트리에틸아민(1.48㎖; 0.0105 몰)중에 현탁시킨 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염(1.87g; 0.01 몰) 현탁액에 서서히 첨가하였다.
이 반응 혼합물을 질소류하에 유지시키면서 5℃에서 1시간동안 교반하고, 그 다음 실온에서 12시간동안 교반한 후, 물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물과 식염수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 진공하에 무수 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 결정화한 다음 에틸 아세테이트로 재결정화하여 화합물 11을 얻었다.
융점 = 175℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.30(30/70 AcOEt/헥산).
실시예 12
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실설피닐)-보부티르아닐리드 12.
이 화합물은 α-(도데실설피닐)이소부티르산을 사용하여 실시예 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 73℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.43(AcOEt/헥산).
실시예 13
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-도데실티오-α-3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐아세트아닐리드 13.
이 화합물은 α-도데실티오-3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐아세트산을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 150℃.
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.31(30/70 AcOEt/헥산).
실시예 14
2',3',5'-트리메틸-4-히드록시-α-도데실티오-α-(p-메톡시페닐)아세트아닐리드 14.
이 화합물은 α-도데실티오-α-(p-메톡시페닐)아세트산을 사용하여 실시예 7a에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 122℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.74(30/70 AcOEt/헥산).
실시예 15
2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-도데실티오-α-나프틸아세트아닐리드 15.
이 화합물은 α-도데실티오-α-나프틸아세트산을 사용하여 실시예 7a에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 134℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf: 0.60(95/5 CH2Cl2/AcOEt).
실시예 16
(+)-2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-도데실티오-α-페닐아세트아닐리드 16.
이 화합물은 (+)-α-도데실티오-α-페닐아세트산을 사용하여 실시예 7a에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
융점 = 128℃
TLC: 실리카겔 60F254 머크 Rf = 0.64(50/50 AcOEt/헥산).
(C=0.5; 에탄올)
이와 같은 본 발명의 화합물을 사용하여 약리 시험한 결과 고콜레스테롤혈증과 죽상동맥경화성 질환 치료에 강력한 효과를 나타냈다.
또한, 본 발명의 화합물을 사용하여 쥐에 대한 ACAT 저해 효과와 저콜레스테롤혈 효과를 연구하는 한편, 항산화 효과에 대하여 연구하였다.
1) ACAT 저해 효과
ACAT(아실-CoA: 콜레스테롤 O-아실-트란스퍼라제 효소)에 대한 화합물의 저해 활성은 문헌[H.Chautan 등, Analytical Biochemistry, 173, 436-439, 1988]에 기술된 기법을 사용하여 시험관내에서 측정하였다.
일 예로서 본 발명의 일부 생성물에 대하여 측정한 50% 저해 농도(IC50)로 나타낸 활성은 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 번호 IC50(μM)
2 0.30
3 0.31
4 0.16
5 0.63
6 0.11
7 0.18
8 0.19
9 1.12
11 1.10
16 0.16
CI 976 1.04
DUP 128 0.1
2) 저콜레스테롤혈 활성
수컷 쥐(160 내지 180 g)에게 Altromin C 1061 고콜레스테롤혈 식이를 4일동안 섭취시키고, 동시에 증류수중의 트윈 80 2% 용액중에 현탁시킨 화합물을 경구 투여하였다.
단식처리함이 없이, 시험 5일 째 동물을 에틸 에테르로 마취시키고 복부 대동맥에서 혈액을 뽑아 EDTA상에 수집하였다. 혈액을 즉시 원심분리하여 혈장을 4℃에 저장하였다.
그 다음 혈장의 콜레스테롤을 CHOD-PAP 법(뵈링거-맨하임 237574호 참조)으로 분석하였다. 혈장 콜레스테롤 농도를 대조 동물에 비하여 절반으로 감소시키는 투여량인 평균 유효 투여량(ED50)을 측정하였다.
화합물 번호 ED50(㎎/㎏)
2 >10
3 4
4 0.5
5 1
6 1
7 0.2
8 10
14 1
16 0.15
CI 976 8.3
DUP 128 1.1
3) 항산화 활성
a) 화학적 과산화
Fe3+및 ADP의 존재하에 디히드록시푸마르산은 자동산화하여 산소 자유 라디칼을 생성한다. 이 라디칼은 간의 미립체 지질을 과산화시킨다.
쥐의 간 미립체상에서 일어나는 과산화는 문헌[S.Y.H. Tse 등, Biochemistry Pharmacology, Vol. 42, No. 3, 459 내지 464, 1991]에 기술된 바와 같은 티오바르비투르산 기법(TBARS의 형성)에 따라 측정하였다.
화합물 번호 IC50(μM)
2 5
3 >10
4 0.5
5 5
6 0.3
7 0.6
8 3
CI 976 >10
DUP 128 >10
비타민 E 2.3
b) LDL의 산화
인간의 LDL(시그마 L 2139)을 10μM의 CuSO4로 산화시켰다. 6시간동안 항온처리한 후, 분광분석계로 532 nm에서 TBARS를 측정하여 과산화를 평가하였다.
화합물 번호 IC50(μM)
4 10
7 13
12 3
16 4
CI 976 100
DUP 128 30
비타민 E 10
본 발명의 화합물은 고콜레스테롤혈증과 죽상동맥경화증과 같은 질환을 치료하는데 사용할 수 있는 ACAT 저해성 저콜레스테롤혈제이며 항산화제이다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 적당한 형태로 제형화할 수 있으며, 그 예로는 경질 젤라틴 캡슐을 비롯한 캡슐, 정제, 과립, 액제, 삼키는 시럽 또는 현탁제를 들 수 있고, 적당한 부형제를 포함할 수 있다.
1일 용량은 10 내지 3000 ㎎ 범위일 수 있다.

Claims (8)

1개 이상의 비대칭 중심에 의하여 나타날 수 있는 각종 입체이성질체 또는 거울상 이성질체 형태 및 이들의 혼합 형태인 하기 화학식 I로 표기되는 아닐리드 유도체.
화학식 I
상기 식중에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소; 선형이나 분지형의 C1내지 C6알킬 라디칼; 페닐, 나프틸 또는 피리딜이거나, 또는 1종 이상의 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 히드록실 또는 할로 기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 피리딜을 포함하는 방향족 기를 나타내고;
R3은 선형이나 분지형의 C6내지 C15알킬쇄이거나 또는 1종 이상의 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 히드록실 또는 할로 기로 선택적으로 치환된 페닐기를 나타내며;
A는 산소 또는 황 원자이거나 설폭시기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 하기 군중에서 선택되는 화학식 I에 속하는 아닐리드 유도체:
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)프로피온아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)아세트아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)부티르아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)헥산아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)이소발레르아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)발레르아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)-α-페닐아세트아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)이소부티르아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(p-클로로페닐티오)이소부티르아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(p-클로로페닐설피닐)이소부티르아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(p-클로로페녹시)이소부티르아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실설피닐)보부티르아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)-α-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시)페닐아세트아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)-α-(p-메톡시페닐)아세트아닐리드,
- 2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-(도데실티오)-α-나프틸아세트아닐리드,
- (+)-2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-도데실티오-α-페닐아세트아닐리드.
a) 제1단계로서, 트리에틸아민을 포함하는 염기 존재하에 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염을 α-할로아실 할라이드로 처리하여 중간체 III을 제조하는 단계;
b) 제2단계로서, 얻어진 중간체 III을 나트륨/메탄올 또는 tert-부톡시화 칼륨/tert-부탄올 매질중에서 유도체 R3(A)H(여기에서 R3및 A는 제1항에 정의된 바와 같음)로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 기재된 아닐리드 유도체의 제조 방법.
상기 식중에서 R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고 Hal은 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
제3항에 있어서, 트리에틸아민을 포함하는 염기와 디시클로헥실카르보디이미드 또는 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄을 포함하는 활성화제의 존재하에 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염과 α-할로산을 반응시켜 중간체 III을 얻는 것을 특징으로 하는 아닐리드 유도체의 제조 방법.
트리에틸아민을 포함하는 염기 존재하에 에틸 클로로포르메이트나 디시클로헥실카르보디이미드 또는 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄으로 활성화시키면서 2,3,6-트리메틸-4-아미노페놀 염산염을 하기 화학식 VI으로 표기되는 유도체로 처리하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 기재된 아닐리드 유도체의 제조 방법.
이 식중에서, R1, R2, R3및 A는 제1항에 정의된 바와 같다.
약물, 특히 고콜레스테롤혈증이나 죽상동맥경화증을 비롯한 질환 치료용 약물로서 사용되는 제1항 또는 제2항 기재의 화학식 I로 표기되는 아닐리드 유도체.
약학적 허용성 부형제 이외에, 제1항 또는 제2항에 기재된 화학식 I로 표기되는 아닐리드 유도체를 1종 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
고콜레스테롤혈증이나 죽상동맥경화증과 같은 질환 치료용 약물 제조에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 기재된 화학식 I로 표기되는 아닐리드 유도체의 용도.
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