JPH06505735A - 新規なスルホンアミド、その製造方法およびこれらの化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式■ 〔式中、Ｒ１は水酸基を表し、Ｒ２とＲ３は同一でも異なっていてもよく、水素 原子または炭素原子１−６個の直鎖または分枝アルキル基を表し、Ｘは水素原子 またはＣ１−Ｃｓ−アルキル基を表し、モしてＹは炭素原子１−６個の直鎖また は分枝アルキル基、Ａｒ−（Ｃｌ−Ｃｓ）−アルキルまたはアリール基を表し、 ここでアリール基は環上の全ての可能な位置で１−３個の、水酸基、ハロゲン、 トリフルオロメチル、Ｃｌ−Ｃじアルキル、アミノ、ｃ、−ｃじアシルアミノ、 ジー（ＣＩ　−Ｃ６）−アルキルアミノ、ニトロまたはカルボキシルにより置換 され得る］の新規なスルホンアミド、並びに薬理学的に許容しつるその塩、その 製造方法およびこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。

Ｒ１は好ましくは、フェニル環の２−または４−位に位置する。

Ｒ２およびＲ３は好ましくは、水素、メチルまたはｔｅｒｔ、−ブチル基全ての 場合、アルキルは炭素原子１−６個の、好ましくは１−４個の基を表す。特に、 以下において、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒ ｔ、−ブチル、フェニルまたはヘキシルと理解されよう。

アルアルキル基は、好ましくはベンジルまたはフェネチルを表す。

アリール基は、好ましくはフェニルを表す。

アシル基は、好ましくはアセチルを表す。

Ｙとしては、特にイソプロピル、ｎ−ブチル、ベンジルまたはフェニル基が好ま しく、これにより、これらは次に、すべての位置で、好ましくは水酸基、フッ素 、塩素、メチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、アミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミ ノまたはニトロで置換できる。

４−ヒドロキシ−３，５−ジーｔｅｒｔ、−ブチルフェニル基は特に３重置換の 基に相当する。

本発明の化合物は、強い酸化防止作用を有する。この酸化防止基の親脂性により 、本化合物がアテローム形成性低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中に豊富となり 、ＬＤＬの感受性成分が反応性酸素種から効果的に保護される。しかしながら、 この場合、マクロファージ泡沫細胞へのＬＤＬの流入が明らかに遅延される；ア テローム形成性ＬＤＬのアテローム細胞への病理的に増加した取り込みは、その 酸化修飾を必要条件とする。

酸化防止剤−とは、一般的に見ると、保護される生成物の酸化過程をかなり遅延 させる物質のことである。抗−アテローム性動脈硬化の強力に有効な酸化防止剤 はプロブコール（Ｐｒｏｂｕｃｏｌ登録商標）であり、種々の動物種とヒトにお いて低脂血症作用を有する。

これはＬＤＬ中に蓄積する立体障害アルキルフェノールである。動物実験では、 プロブコールは動脈壁でのＬＤＬの酸化修飾を遮断し、酸化防止作用によりアテ ローム形成を直接阻害することが示されている（Ｄ、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ　ｅｔ 　ａｌ、、　Ａｍｅｒ、Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｌ、　５７．１６　Ｍ　（１９８６ ）。

プロブコールの不利益な点は、この物質の低い再吸収、並びに体内組織中での極 端に長い滞留にある；プロブコールの排出は主に便を経由して生じる（　Ｍ、　 Ｎ、　Ｃａｙｅｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒ、　２９．１５７　（１ ９８５）を参照）。

さらに、式Ｉの化合物は、腸コレステロール再吸収を遮断し、その結果、遊離コ レステロールの肝内ブールを減少させ、そしてそれに対応して肝臓から血漿への 栄養−依存リボタンバク質の分泌を減少させることにより血漿脂質を低下させる 。コレステロール再吸収の阻害はアシルーコエンザイムＡニーコレステロールト ランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）反応の阻害に依存している。腸細胞において、Ａ ＣＡＴはコレステロールのエステル化を触媒し、このエステル化は、コレステロ ールをキロミクロンにパックし、腸リンパおよび胸管を介して循環血液に導入す るために必要である。

この物質は、再吸収が良好で、そして腸細胞内のみならずアテローム自体の細胞 内でも遊離コレステロールのＡＣＡＴ−依存エステル化を阻害する。このように 、それらはコレステロールエステルの過負荷の結果としての泡沫細胞変性を阻害 する。

これらのりボタンバク質に対する安定化作用に基づいて、式■の化合物は、医薬 組成物、特に抗〜アテローム性動脈硬化剤として使用される。

さらに、これらは抗生物質的に−特に抗菌的に−、抗−炎症的に、細胞保護的に 、並びに抗−喘息的に作用する。しかしながら、これらは、再還流−依存脂質過 酸化の阻害剤として、そして”肺界面活性剤因子”の安定化剤としてもまた使用 できる。

式Ｉの化合物の製法は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記の意味を持つ式Ｉ＋のスル ホン酸クロリドを、ＸとＹが上記の意味を持つ、式ＩＩＩのアミンと反応させる か、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸが上記の意味を持つ式ＩＶのスルホン酸 アミドを、Ｙが上記の意味を持ち、そしてＡが例えばハロゲン、スルホン酸エス テルなどのような反応基を表す式Ｖの化合物と反応させるかのいずれかを特徴と する。

反応は、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどのような化学的に不活性な溶媒中で、好ま しくは例えばピリジン、トリエチルアミンのような酸−結合試薬の存在下に室温 で有利に実施される（例えば、Ｆ、Ｍｕｔｈｉｎ　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　 Ｖｏｌ、　９．　ｐ、　６１３と同様）。

工ｖ　ｖ そうして得られた式Ｉの化合物が最終生成物を示していない場合は、Ｘ基（例え ばＣＨｓ）を、場合によりハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）を用いて 、スルホンアミド窒素上に付加的に導入できる。

必要な出発原料ＩＩとｍまたは（ＩＶとＶ）は、殆ど文献から既知であるか、通 常の方法により製造できる（詳細な指示は実施例を参照）。

個々の反応生成物が十分な純度で得られなかった場合は、粗生成物を結晶化また はカラムクロマトグラフィーで精製できる。

例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニ ウム、メチルグルカミン、モルホリン、トリエチルアミンまたはエタノールアミ ンのような生理学的に適合する有機または無機塩基との塩を製造するために、式 ■の化合物を適切な塩基と反応させることができる。酸性化合物と適切なアルカ リ金属炭酸塩または炭酸水素塩の混合物もまた考慮される。

医薬組成物の製造のために、一般式■の化合物を、既知の方法で適切な製剤学的 担体物質、芳香、香味および着色剤と混合し、そして例えば錠剤またはコーティ ング錠剤として成形し、または適切な補助剤を添加して、水または例えばオリー ブ油のような油に懸濁または溶解する。

一般式１の物質は、経口および非経口で液体または固体形態で投与できる。注射 用溶剤として、好ましくは水を使用し、通常の注射溶液中の安定化剤、溶解剤お よび／または緩衝液を含む。このような添加剤は、例えば酒石酸塩または硼酸塩 緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、（エチレンジアミン−四酢酸のよ うな）錯体形成剤、粘度調節用の（液体ポリエチレンオキシドのような）高分子 ポリマー、または無水ソルビトールのポリエチレン誘導体である。

固体担体物質は、例えば澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、 タルク、高分散ケイ酸、（ステアリン酸のような）高分子脂肪酸、ゼラチン、寒 天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂肪ま たは（ポリエチレングリコールのような）固体高分子ポリマーである。経口投与 に適した組成物は、所望により、香味および甘味剤を含むことが出来る。

投与用量は、患者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、場合により同時に 実施する別の治療の性質、治療の頻度および希望する作用の性質に依存している 。通常、活性化合物の一日用量は、０．１−１０　ｍｇ／体重ｋｇである。

実施例に記載した式Ｉの化合物とは別に、本発明の意味において以下が好ましい ： （粗混合物） ジクｏｏメタン１００ｍ１中の２．６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノール３０． ９ｇ　（０，１５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸３８　ｍｌ（０，６ｍ ｏｌ）とジクロロメタン５０　ｍｌの混合物を０℃で１時間以内で滴下する。

次いで、０℃で１時間攪拌し、そしてその後、混合物を氷水２００ｍ１に注ぐ。

有機相を分離後、水でさらに３回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥する。真空で溶媒を 除去後、油状スルホクロリド粗混合物が残留する。

２０．０ｇ、紫色の油。

ベンジルアミン６．３　ｍｌ（４６ｍｍｏｌ）をトルエン８０　ｍｌに溶解し、 トルエン１０　ｍｌに溶解した、ａ）で得られたスルホクロリド混合物７．０　 ｇ　（２３ｍｍｏｌ）を徐々にそれに滴下する。次いで、室温で２時間攪拌し、 その後、水５０　ｍｌと混合し、相を分離し、そして各回水５０　ｍｌでトルエ ン相を２回洗浄する。有機相をＮａ＊ｓＯｔで乾燥し、そして真空で蒸発させる 。

こうして得られた粗油を、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用い たシリカゲル中圧力ラムで精製する。一連の溶出において、真空で溶媒を除去後 、以下を得る：■、副産物として（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー２−ヒドロ キシ）−ベンゼン−スルホベンジルアミド、０．６ｇ、無色結晶、融点９４℃、 並びに２、　（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）−ベンゼン− スルホベンジルアミド、１．６ｇ、無色結晶、融点：８９℃。

ジクロロメタン４０　ｍｌ中の２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェ ノール１０．８　ｇ　（６０ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら０℃で１時間以 内に、クロロスルホン酸８．８　ｍｌ　（１３０ｍｍｏｌ）と混合する。その後 、室温で５０時間攪拌し、そしてその後氷水に注ぐ。有機相を分離後、さらに水 で２回洗浄し、そしてＭｇ５Ｏ＋で乾燥する。溶液を蒸発後、それ以上精製せず に、その後の後処理に適当な粗結晶生成物が残留する。７．５ｇ淡紫色結晶、融 点：４３−４８℃。

文献：　Ａ、　Ｈ，Ｗｅｊｎｓｔｅｉｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９ ６７、３６６９に従って修正。

ベンジルアミン３．３　ｍｌ（３１ｍｍｏｌ）をトルエン３０　ｍｌと混合し、 トルエン２０　ｍｌ中のａ）に記載のスルホクロリドの混合物をそれに滴下する 。反応混合物を室温で１４時間攪拌後、有機相を２Ｎ　ＨＣＩで２回、その後、 水で洗浄し、トルエン相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。真空で溶媒を除去後 、結晶残留物をリグロインで粉末にし、吸引濾過する。３．９ｇ無色結晶、融点 ：１０８℃。

実施例３ 実施例１および２に記載の化合物と同様の方法で以下を得る（表を参照）； （本頁以下余白） コ、１　４−ＯＨ３−１ブｆル５−’ブチル　ｎ−ブチル９３３　・４　−０− Ｃ（ＣＨコ）　３　１５゜実施例　旦　旺　■　Ｙ　融点℃ １．１４　２−ＯＨ３−１ブチル　５−’ブチルローフチル油３、Ａ７　’菅　 −Ｑ−Ｆ　１２１ ３．２１　２−ＯＨ３−”フ５−ル５−ＣＨ３ｎ−ブチル　コロ実施例　監　淀 　亜　Ｙ　融点℃ ３．２７　４−ＯＨ５−’ブチル　ＨＲこ）　油３、コｌ　２−ＯＨ５−’ブチ ル　”−０−ＣＨ３１１６コ、コ２　ＩＩ　−ζ）−ｃｌ　１ｇ！３．３３　・ 　→’：）−Ｆ１２９ 薬理実験報告 本発明の化合物の抗−アテローム性動脈硬化作用を以下に詳述する試験により確 証し、結果を表に要約する。

上記の表”スルホンアミド類縁体のｉｎ　ｖｉｔｒｏ作用“の方法マクロファー ジでのコレステロールエステル形成の阻害（Ｈｕｂｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　（１９ ９０）　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ５．８．１６７−１７３によ る）ヒト血漿ＬＤＬを健康な非−喫煙男性の血漿から所定の密度で逐次超遠心に より単離し、親脂性酸化防止剤を除去するためにＦ−１０培地＋ｌμＭ　Ｃ１（ ＩＩ）中３７℃で５時間インキュベートした。調整したヒト血漿ＬＤＬの影響下 でのＰ３８８Ｄ、ｌマクロファージ中でのコレステロールエステルの形成は、細 胞（２Ｘ　１０’／ｍｌ）をＦ−１０培地＋ｌｕＭ　Ｃｕ（ＩＩ）＋５０　μｇ ／ｍｌ　ＬＤＬ＋５ｘＦＣ３中で１８時間インキュベート後、中性脂肪を抽出し 、薄層クロマトグラフィーで測定した。

参照物質ニブロブコール、１０μＭ１コレステロールーエステル形成の２５−４ ２％（ｎ＝７）阻害　。

血漿ＬＤＬの安定化（Ｈｕｂｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　（１９９０）　Ｆｒｅｅ　Ｒ ａｄ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏａ＋＋ｏｓ。

８、１６７−１７３による） ＬＤＬ（１２５μｇタンパク質／ｍｌ）を、試験化合物（エタノールに溶解、エ タノール最終濃度０．５％）の存在下および非存在下で、２０ｍＭＴｒｉｓ−Ｃ Ｉ　ｐＨ８，１５０ｍＭ　ＮａＣ１、ｌｏμＭ　ＣｕＣ１ｔ中で４２℃で酸化し た。各場合、ＬＤＬ粒子当り３分子の試験物質を使用した。酸化をジエン形成の 測定により、継続的にＡ２３４での光度測定で監視した。いわゆる”誘導期”は 脂質過酸化の成長反応中の曲線の接線と時間軸との交差点から与えられる時間間 隔と定義する。

参照物質ニブロブコール、３分子／ＬＤＬ粒子はＬＤＬの誘導期を１０％延長す る。

ＬＤＬ基質に対する大豆リポキシゲナーゼ（１５−リポキシゲナーゼ）の阻害（ Ｃａｔｈｃａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、　（１９９１）　Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、 　３２．６３−７０による） ＬＤＬ（１００μｇタンパク質／ｍ１）を、試験物質（エタノールに溶解、エタ ノールの最終濃度０．５％）の存在下および非存在下で、２０　ｍＭＴｒｉｓ− ＣＩ　ｐＨ８，３，１５０ａ＋Ｍ　ＮａＣ１中で、大豆リポキシゲナーゼ（Ｓｉ ｇｍａ、ミュンヘン）５０００　Ｕ／２　ｍｌと３７℃でインキュベートした： 酸化をジエンの測定によりＡ２３４で継続して監視した。ＩＣ５０値として、時 間経過に関して直線である、試験バッチ中でのジエン形成を半減させる試験化合 物の濃度を示しである。

参照物質ニブロブコール、ＩＣ５０＝　２０μＭ補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法　第１８４条の７第１項） 平成５年　９月２４日

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水酸基を表し、Ｒ２と Ｒ３は同一でも異なっていてもよく、水素原子または炭素原子１−６個の直鎖ま たは分枝アルキル基を表し、Ｘは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し 、そしてＹは炭素原子１−６個の直鎖または分枝アルキル基、Ａｒ−（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルまたはアリール基を表し、ここでアリール基は環上の全ての可能な 位置で１−３個の、水酸基、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アル キル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミ ノ、ニトロまたはカルボキシルにより置換され得る］の化合物、並びににその薬 理学的に適合する塩。
2. ２．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水酸基を表し、Ｒ２と Ｒ３は同一でも異なっていてもよく、水素原子または炭素原子１−６個の直鎖ま たは分枝アルキル基を表し、Ｘは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し 、そしてＹは炭素原子１−６個の直鎖または分枝アルキル基、Ａｒ−（Ｃ１−Ｃ ６）−アルキルまたはアリール基を表し、ここでアリール基は環上の全ての可能 な位置で１−３個の水酸基、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アル キル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ 、ニトロまたはカルボキシルにより置換され得る］の化合物、並びにその薬理学 的に適合する塩の製造方法であって、既知の方法で ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上 記の意味を持つ］のスルホン酸クロリドを式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、ＸとＹは上記の意味を持 つ］のアミンと反応させるか、または ｂ）式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ は上記の意味を持つ］のスルホンアミドを式Ｖ Ａ−Ｙ　（Ｖ） ［式中、Ｙは上記の意味を持ち、そしてＡは反応性の基を表す］の化合物と反応 させ、 そしてその後、場合により、得られたＸ＝水素の式Ｉの化合物をアルキル化し、 そして場合により薬理学的に適合する塩に転換することを特徴とする方法。
3. ３．通常の担体および補助剤のほかに、少なくとも１種の請求項１の化合物を含 む医薬組成物。
4. ４．抗−アテローム性動脈硬化剤としての請求項１の化合物の使用。