CN111362864A - 不饱和环胺二硫衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

不饱和环胺二硫衍生物、其制备方法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列不饱和环胺二硫衍生物，这些化合物与氯吡格雷相比，具有更优的代谢特征，能够绕过人体内P450系统，具备很好的成药性。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其在医药领域尤其是心脑血管血栓或栓塞性疾病药物领域的用途。

Description

不饱和环胺二硫衍生物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列不饱和环胺衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术
心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病，近年来以冠状动脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，但血小板的黏附、聚集也是血栓形成的起始环节。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用(Stroke，1999，30：878)。抗血小板凝集药一直是人们研究的热点。
由法国赛诺菲制药公司研制开发的氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物。氯吡格雷是一个前体药物。早期的体内代谢研究表明，氯吡格雷在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，开环代谢产生一不饱和环胺结构的活性代谢物。氯吡格雷的活性代谢物与血小板表面P2Y12 受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost，2000，84：89D。日本三共制药公司和美国礼来制药公司在氯吡格雷结构基础上开发出了新一代抗血小板药物普拉格雷 (Prasugrel)。普拉格雷也是一个前体药物。早期的体内代谢研究发现，普拉格雷在体内经过酯酶水解和 P450酶系的氧化开环，形成一饱和环胺结构的活性代谢物，拮抗血小板P2Y12受体(Drug MetabDispos， 2007，35：1096)。
2012年，法国研究者发现，氯吡格雷在体内不仅会代谢成饱和环胺结构的活性代谢物，还会通过其他酯酶代谢出少量双键发生转移的不饱和环胺结构的代谢物，这些不饱和环胺结构的代谢物在体内外的抗血小板活性迄今未见有文献报道(Chem Res Toxicol，2012，25：348)。
以饱和环胺代谢物为结构基础，日本三共公司曾申请了多项专利，如WO98088H、WO9943648、WO9943648。这些专利保护了一系列饱和环胺结构衍生物并报道了体内外抗血小板活性情况，但是未见对于具有不饱和环胺结构的衍生物及其抗血小板活性的研究文献报道。
发明内容
在合成饱和环胺衍生物的过程中，我们偶然得到了一系列不饱和环胺结构的衍生物。在对这些化合物进行了抗血小板活性测试后我们惊奇地发现，这些不饱和环胺衍生物在动物体内呈现出较普拉格雷更为强大的抗血小板活性。因此，这类不饱和环胺衍生物值得我们进一步的研究与开发。
基于此前文献报道的氯吡格雷和普拉格雷代谢物的结构，本发明首次公开了新型不饱和环胺衍生物、其制备方法及用途，尤其用于治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、外周动脉疾病、急性冠脉综合征和抗血管形成手术期间的血栓形成。S-氧氯吡格雷参照US8,536,337 B2提供的的方法进行合成；通式I、 VI化合物最后一步二硫化合物的制备参照文献进行(Tetrahedron Lett.，2005，46，3583-85；Tetrahedron， 2011，67，8895-8901；有机化学，2003，23(9)：1019-1021.)。本发明提供的化合物，其显著特征是在代谢过程中不需要细胞色素P450系统的参与，以目标化合物之一为例，代谢过程对比如图1.
本发明的目的在于提供一种如下化学式I和和化学式VI的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
Figure RE-GSB0000179322140000021
其中，R1代表氢、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃基、苯基或X取代的苯基、苄基或 X取代的苄基、萘基或X取代的萘基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷基、1-10个碳的非取代的或X 取代的直链或支链烷氧基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷氧基。
R2代表氢、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、1-10个碳的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基。 R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基、苯基或X取代的苯基、苄基或X取代的苄基、萘基或X取代的萘基、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷氧基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷氧基，1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷酰基、非取代的或X取代的苯甲酰基，3-7个碳的非取代的或X取代的环烷酰基。X代表氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、二氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4 位。
优选的，本发明所述式I所示的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
R1代表氢、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃基、苯基或X取代的苯基、苄基或X取代的苄基、萘基或X取代的萘基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷基、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷氧基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷氧基。
R2代表氢、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、1-10个碳的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基。
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基、苯基或X取代的苯基、苄基或X取代的苄基、萘基或X取代的萘基、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷氧基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷氧基，1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷酰基、非取代的或X取代的苯甲酰基，3-7个碳的非取代的或X取代的环烷酰基。X代表氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、二氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4 位。
进一步优选的，本发明所述的化合物选自：
二-(s)-2-苯基-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氟苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-羧乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3- 基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3- 基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-丙氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3- 基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-异丙氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶 -3-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-丁氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3- 基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-溴苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-苯基-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氟苯基)-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-溴苯基)-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-苯基-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氟苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基一二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-溴苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-苯基-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氟苯基)-2-(3-(2-乙基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-乙基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-溴苯基)-2-(3-(2-乙基-2一羰乙基)-4-丙酰巯基一二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯。
本发明提供的式I和VI化合物的光学纯度为70％、100％，优选为90％、100％，更优选为95％、100％，最优选为98％、100％。
本发明所述的式I和VI所示的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述盐选自式I和VI 所示的化合物与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的盐。
本发明的另一个目的在于提供式I和VI化合物的制备方法。
方法(1)：
Figure RE-GSB0000179322140000041
式II所示化合物或其盐与R3Z在碱存在下反应，得到式I或VI化合物，其中，Z代表氟、氯、溴、碘、 1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基磺酰基、苯基或X取代的苯磺酰基。
其中，反应过程中所用的溶剂选自：苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2一二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选甲醇、乙醇；
碱选自：氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8- 二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选甲醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺；
反应温度为0℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；
在上述反应中，R1、R2、R3和X如上述式I和VI化合物中定义。
具体的，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
Figure RE-GSB0000179322140000051
(1)式III化合物或其盐与R2OH在碱存在下反应，得到式II化合物。
其中，式III化合物的制备可参考专利CN102120744，由式III化合物合成得到式11化合物的合成方法已有文献公开，可以参考文献Chem Res Toxicol，2012，25：348。
(2)式II化合物或其盐与R1Z在碱存在下反应，得到式I和VI化合物，其中Z代表氟、氯、溴、碘、 1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基磺酰基、苯基或X取代的苯磺酰基。所采用的溶剂选自自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2一二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选甲醇、乙醇；所采用的碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，其中优选甲醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺；反应温度为0℃至100℃，优选温度为20℃至50℃。
在上述反应中，R1、R2、R3和X如上述式I和VI化合物中定义。
方法(2)
Figure RE-GSB0000179322140000061
具体包括下列步骤：
(1)参考专利CN1192019，式V化合物经过多步反应得到式IV化合物，具体合成方法请见实施例。
(2)式IV化合物与R3SK反应，得到式1化合物。
该步反应的反应条件已由专利CN1192019公开，但在本发明中我们发现使用专利公开的条件可以得到双键发生转移的不饱和环胺化合物。
在上述反应中，R1、R2、和R3如上述式I和VI化合物中定义。
本发明的另一个目的在于提供式I和VI所示的化合物在制药中的用途。
药效学研究表明，本发明提供的式I和VI化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，且抗血小板聚集作用要好于普拉格雷。
本发明提供的式I和VI化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物可用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。具体的，用于制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合症或冠脉介入手术后的血栓形成的药物。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，以式I和VI所示的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物为活性成分。
本发明的药物组合物，式I和VI所示的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是胶囊剂。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β一环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明相对于现有产品氯吡格雷和普拉格雷而言，不需要经过细胞色素P450系统，也就避免了P450 多态性对代谢的影响，这对约40％的亚洲人种来说，代谢上更有优势。同时，由于经过P450系统的代谢效率低下，只有约5％的初始化合物可以代谢为活性成分。新化合物既提高了原型药物转化效率，保证了在不同患者体内药效的均一性。
附图说明
图1.氯吡格雷体内代谢途径及产生的不饱和环胺代谢物，与本发明目标化合物代谢对比。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
合成1-三苯甲基-4-哌啶酮
Figure RE-GSB0000179322140000081
在4-哌啶酮-水合物盐酸盐40g(0.260mol)和三乙胺109mL(0.78mol)的二甲基甲酰胺550mL的溶液中， 60℃搅拌下，一点点地加入氯三苯基甲烷72.5g(0.260mol)后，在该温度下搅拌5h，冷却后，过滤析出的三乙胺盐酸盐。将滤液倒入2500mL水中，边倒边搅，静置后，抽滤，得白色固体77.7g，收率70.2％。
实施例2
合成E-2-(4-羰基-1-三苯甲基哌啶-3-烯基)-乙酸乙酯
Figure RE-GSB0000179322140000082
将60g(0.1757mol)1-三苯甲基-4-哌啶酮和吡咯烷15.8mL(0.1933mol)的甲苯溶液600mL，用水分离器，在加热回流下共沸3h，降温后加入乙醛酸乙酯20.2mL(0.1933mol)，接着进行2h的加热回流共沸脱水。冷却后，加入400mL水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机层。减压浓缩溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到浅黄色油状物49.35g，收率60.2％。1HNMR(500MHz，CDCl3)：d 7.51-7.17(m，15H)， 6.59(s，1H)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，3.71(s，2H)，2.79(t，2H，J＝6.0Hz)，2.65(s，2H)，1.17 (t，2H，J＝7.1Hz).ESI-MSm/z 448.1[M+Na]+
实施例3
E-2-(4-羟基-1-三苯甲基哌啶-3-烯基)-乙酸乙酯的合成
Figure RE-GSB0000179322140000091
将22g(0.0517mol)E-2-(4-羰基-1-三苯甲基哌啶-3-烯基)-乙酸乙酯溶于50mL二氯甲烷中后，加入甲醇200mL，在冰冷条件下一点点加入硼氢化钠2.34g(0.0619mol)后，室温下搅拌1h。减压下浓缩反应液后，加入水150mL，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到浅黄色油状物M3-7，12.8g，收率57.9％，1HNMR(300MHz，CDCl3)：d 7.45(d，6H， J＝7.3Hz)，7.25-7.11(m，9H)，6.05(s，IH)，4.48(s，1H)，4.14-3.96(m，3H)，2.99(s，1H)，2.30-2.22 (m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.93-1.85(m，3H)，1.12(t，3H，J＝7.1Hz)。ESI-MS m/z426.2[M-H]-。
实施例4
E-2-(4-羟基哌啶-3-烯基)-乙酸乙酯对甲苯磺酸盐的合成
Figure RE-GSB0000179322140000092
将8.77g(20.51mmol)E-2-(4-羟基-1-三苯甲基哌啶-3-烯基)-乙酸乙酯溶于100mL四氢呋喃后，加入对甲苯磺酸一水合物5.13g(26.97mmol)，在50℃下搅拌1h后，减压下蒸出溶剂，用甲苯洗涤得到的残渣，静置后倒出上层液，下层油状物用于下一步反应。
实施例5
(2S)-2-(2-氯苯基)-2-((E)-3-(2-乙氧基-2-羰乙烯基)-4-羟基哌啶-1-基)-乙酸甲酯的合成
Figure RE-GSB0000179322140000093
将E-2-(4-羟基哌啶-3-烯基)-乙酸乙酯对甲苯磺酸盐溶解在100mL乙腈中，进而加入6.86g (17.77mmol)(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸甲酯，碳酸氢钾4.44g(44.42mmol)，氮气保护下反应过夜。抽滤，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到浅黄色油状物3.47g，两步收率46.0％。1HNMR(500MHz，CDCl3)：d 7.59-7.53(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)， 5.98-5.97(m，1H)，4.85-4.81(m，1H)，4.59-4.48(m，1H)，4.10-4.05(m，3H)，3.70-3.68(m，3H)， 3.24-3.14(m，1H)，2.91-2.87(m，1H)，2.66-2.50(m，1H)，2.31(s，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.81-1.74 (m，2H)，1.23-1.95(m，3H)，ESI-MS m/z 368.1[M+H]+。
实施例6
(2S)-2-(2-氯苯基)-2-((E)-3-(2-乙氧基-2-羰乙烯基)-4-溴哌啶-1-基)-乙酸甲酯的合成
Figure RE-GSB0000179322140000101
在无水二氯甲烷35mL中加入2.08g(5.65mmol)(2S)-2-(2-氯苯基)-2-((E)-3-(2-乙氧基-2- 羰乙烯基)-4-羟基哌啶-1-基)-乙酸甲酯，四溴化碳2.25g(6.78mol)，三苯基膦1.78g(6.78mmol)，在室温下搅拌1h，浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得浅黄色油状物的1.9g，收率79.2％。1HNMR(500MHz，CDCl3)：d 7.62-7.58(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，5.93(d，1H， J＝4.0Hz)，4.89-4.88(m，1H)，4.83(s，1H)，4.65-4.50(m，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.72(d，3H， J＝7.3Hz)，3.65-3.55(m，1H)，3.04-2.87(m，1H)，2.80-2.77(m，1H)，2.31(s，1H)，2.09-2.03(m，1H)， 1.24(qd，3H，J＝14.1，6.9Hz)，ESI-MSm/z 430.1，[M+H]+。
实施例7
(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯的合成
Figure RE-GSB0000179322140000102
将2.7g(6.2mmol)(2S)-2-(2-氯苯基)-2-((E)-3-(2-乙氧基-2-羰乙烯基)-4-溴哌啶-1-基)- 乙酸甲酯和2.8g(24.5mmol)硫代乙酸钾溶于80mL N，N-二甲基甲酰胺或80mL二甲基亚砜中，40℃下加热搅拌48h后原料全部消失。向反应液中加入大量水，乙酸乙酯萃取水相并用无水硫酸钠干燥过夜。蒸干有机相后过柱分离，得纯品2.1g，收率：78.9％，1HNMR(500MHz，CDCl3)：d 7.66(d，1H，J＝7.0Hz)，7.40-7.24 (m，3H)，4.86(s，1H)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，3.71(s，3H)，3.33(ABq，2H，J＝16.5Hz)， 3.18(ABq，2H，J＝16.1Hz)，2.79(s，2H)，2.45(s，2H)，2.33(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)；13CNMR(125MHz， CDCl3)：d197.6，193.7，170.9，169.7，137.9，134.6，129.9，129.7，129.4，127.1，124.0，67.2， 60.8，54.5，52.1，47.6，38.8，32.5，30.3，29.6，14.0.ESI-MS m/z 426.1[M+H]+；HRMS calcd forC20H24N05SClNa[M+H]+m/z 448.0916，found 448.0964。
实施例8
(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-巯基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-乙酸甲酯的合成
Figure RE-GSB0000179322140000111
将169mg(0.5mmoI)(2S)-2-(2-氧-7，7a-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(2H，4H，6H)-基)-2-(2- 氯苯基)-乙酸甲酯溶于15mL甲醇中，加入724mg(5mmol)无水碳酸钾。反应液氮气保护，室温下搅拌12 小时后原料全部消失，将反应液过滤除去不溶固体后，用2N盐酸调节pH至中性，加入大量水后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。蒸于有机相后过柱分离，得油状物。1HNMR(300MHz， CDCl3)：d 7.65-7.62(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.28-7.24(m，2H)，4.79(s，1H)，3.69(s，3H)， 3.66(s，3H)，3.24-3.17(m，2H)，3.10(d，2H，J＝15.6Hz)，2.69(t，2H，J＝5.7Hz)，2.57(s，1H)， 2.38(s，2H)；1HNMR(300MHz，CDCl3+D2O)d 7.65-7.62(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.28-7.24(m， 2H)，4.79(s，1H)，3.69(s，3H)，3.66(s，3H)，3.16-3.10(m，2H)，3.12-3.05(m，2H)，2.69(t， 2H，J＝5.7Hz)，2.38(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：d 171.0，170.6，134.6，133.4，129.8，129.7， 129.4，127.0，125.1，124.0，67.4，54.4，52.1，47.6，38.3，35.2。ESI-MS m/z 392.1[M+Na]+。HRMScalcd for C17H20N04NaSCl[M+Na]+m/z 392.0699，found 392.0703。
实施例9
(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-巯甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-乙酸甲酯的合成
Figure RE-GSB0000179322140000121
将338mg(1mmol)(2S)-2-(2-氧-7，7a-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(2H，4H，6H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于10mL的甲醇中，加入1.38g(10mmol)无水碳酸钾，氮气保护下搅拌12小时后原料全部消失。过滤不溶物后用稀盐酸将反应液调至中性或弱酸性，加入碘甲烷0.18mL(3mmol)搅拌0.5小时。向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。蒸干有机相后得粗品，过柱分离得油状物282mg，收率：73.4％。1HNMR(500MHz，CDCl3)：d 7.65(d，1H，J＝7.2Hz)，7.39-7.38(m，1H)，7.29-7.23 (m，3H)，4.80(s，1H)，3.70(s，4H)，3.66(d，3H，J＝9.3Hz)，3.37(d，1H，J＝15.7Hz)，3.25-3.20 (m，2H)，3.11(d，1H，J＝15.8Hz)，2.72(s，2H)，2.42(s，2H)，2.18(s，3H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：d171.1，171.0，134.6，133.5，129.8，129.7，129.3，129.1，127.7，127.0，67.5，54.7，52.0，51.8， 47.6，38.0，29.8，14.3。ESI-MS m/z 406.1[M+Nal+。
HRMS calcd for C18H22N04NaSCl[M+Na]+：m/z 406.0856，found 406.0860。
实施例10
(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-羧乙基)-4-巯甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯的合成
Figure RE-GSB0000179322140000122
将233mg(0.61mmol)(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-巯甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-乙酸甲酯溶于2mL的甲醇中，加入0.07mL30％氢氧化钠水溶液(0.73mmol)，氮气保护下搅拌4天后原料全部消失。用稀盐酸将反应液调至中性或弱酸性，加入水并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。蒸干有机相后得粗品，过柱分离得油状物102mg，收率：45.4％。1HNMR(500MHz，CDC13)： d 7.65-7.63(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，4.84(s，1H)，3.70(s，3H)，3.38(d，1H，J＝16.0Hz)，3.28-3.25(m，2H)，3.13(d，1H，J＝15.8Hz)，2.28-2.75(m，1H)，2.72-2.69(m， 1H)，2.43(s，2H)，2.19(s，3H)。13CNMR(75MHz，CDC13)：d 175.67，171.0，134.7，133.1，129.9， 129.7，129.6，129.4，127.3，127.1，67.2，54.6，52.1，47.5，37.9，29.6，14.3。ESI-MS m/z 370.1， [M+H]+。HRMScalcd forC17H21N04SCl，[M+H]m/z 370.0880，found 370.0881。
实施例11
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-羧乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯的合成
Figure RE-GSB0000179322140000131
氮气保护下，在一只装有回流冷凝管、搅拌器和滴液漏斗的50mL口烧瓶中，加入15mL干燥的氯仿和0.262g(1mmol)三苯基膦，冰浴冷却至0℃，然后将0.1g双(三氯甲基)碳酸酯溶解在1mL干燥的氯仿中用注射器分批加入。在0℃下搅拌10min.，将0.3mL三乙胺加入，温度保持在0-5℃，随后加入2mmol硫酚(II)，搅拌1h后，混合物加热到65℃搅拌5-7h。减压蒸去反应混合物中溶剂，粗产品用硅胶进行柱层析，展开剂为环己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，过柱分离得油状物670mg，用乙醇重结晶得亮黄色固体493mg，收率：65.8％。1HNMR(500MHz，CDC13)：d11.0(br，2H)，7.15-7.13(m，2H)，7.01-7.02(m，4H)，7.00-7.01(m，2H)，4.74 (s，1H)，3.67(s，3H)，2.90(s，4H)，2.83(s，4H)，2.45(d，4H，J＝16.0Hz)，2.07-2.05(m，4H)，2.13(d，2H，J＝15.8Hz)，2.，08-2.05(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)。13CNMR(75MHz，CDC13)：d171.7， 171.6，136.2，135.4，135.1，131.2，129.3，129.0，127.3，127.1，122.8，6，5.8，51.9，51.1，42.7， 35.2，34.1。ESI-MS m/z709.11，[M+H]+。HRMS calcdforC32H34C12N208S2，[M+H]m/z709.1880，found 709.1881。
实施例12
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-甲(乙、丙、异丙、丁)氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5， 6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯的合成
Figure RE-GSB0000179322140000141
氮气保护下，在一只装有回流冷凝管、搅拌器和滴液漏斗的50mL口烧瓶中，加入15mL干燥的氯仿和 0.262g(1mmol)三苯基膦，冰浴冷却至0℃，然后将0.1g双(三氯甲基)碳酸酯溶解在1mL干燥的氯仿中用注射器分批加入。在0℃下搅拌10min.，将0.3mL三乙胺加入，温度保持在0-5℃，随后加入2mmol硫酚(II)，搅拌1h后，混合物加热到65℃搅拌5-7h。减压蒸去反应混合物中溶剂，粗产品用硅胶进行柱层析，展开剂为环己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，过柱分离得油状物670mg，用乙醇重结晶得亮黄色固体。
实施例13
参照实施例12的合成路线，合成如下结构的化合物。
Figure RE-GSB0000179322140000142
实施例14
参照实施例12的合成路线，合成如下结构的化合物：
Figure RE-GSB0000179322140000151
实施例15
参照实施例12的合成路线，合成如下结构的化合物：
Figure RE-GSB0000179322140000152
实施例16
参照实施例12的合成路线，合成如下结构的化合物：
Figure RE-GSB0000179322140000153
实施例17.抗血小板聚集活性试验
药品及制剂：阳性药为普拉格雷，受试化合物为实施例11。阳性药和受试化合物以0.5％CMC-Na配成混悬液供动物给药用。
动物：雄性SD大鼠，体重250g左右。
仪器：离心机，血小板聚集仪等。
方法：参考BORN比浊法(Nature，1962，194：927)，对本发明化合物进行抗血小板聚集的药理活性试验。向富含血小板的血浆(PRP)中加入促凝聚物二磷酸腺苷(ADP)搅拌，使血小板聚集。血小板的聚集引起光密度的变化，可通过分光光度计检测。此实验可以评价受试化合物在体内或体外给药引起的血小板聚集作用。
雄性SD大鼠，经口灌胃给予普拉格雷和受试药物(0.5％CMC-Na的均匀悬浮液，药物浓度为1mg/ml)，剂量为3mg/kg，空白对照组经口灌胃给予同体积的0.5％CMC-Na。2h后，眼眶取血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶1，1000rpm离心7min，制备富血小板血浆(PRI))。以贫血小板血浆(PPP)调PRI)，使血小板计数保持在2x 106个/ml。取PRI)加入测试杯中，37℃孵育10min，以PRI)调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5uM)为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较，血小板聚集抑制率(％)＝[1-(给药管聚集百分率/对照管聚集百分率)]×100％。
结果：通过比浊法测得大鼠口服受试化合物后的血小板聚集率，实验结果如表一所示。结果表明，实施例11化合物显示了比普拉格雷更强的抗血小板聚集活性。
表.大鼠口服普拉格雷与按照本发明实施例制备的化合物后的血小板聚集抑制作用
Figure RE-GSB0000179322140000161
Figure RE-GSB0000179322140000171

Claims (6)

1.一种不饱和环胺二硫衍生物，其特征在于所述衍生物结构如式I或VI表示：
Figure FSA0000176313940000011
其中，R1代表氢、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃基、苯基或X取代的苯基、苄基或X取代的苄基、萘基或X取代的萘基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷基、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷氧基、3-7个碳的非取代的或x取代的环烷氧基；
R2代表氢、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、1-10个碳的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基；
X代表氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、一氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基、苯基或X取代的苯基、苄基或X取代的苄基、萘基或X取代的萘基、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷氧基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷氧基，1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷酰基、非取代的或X取代的苯甲酰基，3-7个碳的非取代的或X取代的环烷酰基。
2.根据权利要求1的不饱和环胺衍生物，其特征在于，所述式I和VI化合物中：
R1代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、苯基或X取代的苯基、苄基或X取代的苄基、萘基或X取代的萘基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷基；
R2代表氟、氯、溴、腈基、一氟甲基；
X代表氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基、苯基或X取代的苯基、苄基或X取代的苄基、萘基或X取代的萘基、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷氧基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷氧基，1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷酰基、非取代的或X取代的苯甲酰基，3-7个碳的非取代的或X取代的环烷酰基。
3.根据权利要求1的不饱和环胺衍生物，其特征在于，所述衍生物包括下列衍生物：
二-(s)-2-苯基-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氟苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-羧乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-丙氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-异丙氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(1-(1-(2-氯苯基)-2-(3-(2-丁氧基-2-羰乙基)-4-巯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-溴苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-苯基-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氟苯基)-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-溴苯基)-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-乙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-苯基-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氟苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基一二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-溴苯基)-2-(3-(2-甲氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-苯基-2-(3-(2-乙氧基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氟苯基)-2-(3-(2-乙基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-氯苯基)-2-(3-(2-乙基-2-羰乙基)-4-丙酰巯基-二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯；
二-(s)-2-(2-溴苯基)-2-(3-(2-乙基-2一羰乙基)-4-丙酰巯基一二氢哌啶-1-(2H)-基)-乙酸甲酯。
4.如权利要求1所述不饱和环胺衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线中含有如下反应式：
Figure FSA0000176313940000031
包括下列步骤：
2倍的式II化合物或其盐在碱或脱氢酶的存在下反应，得到式I、VI化合物。所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2一二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N，N一二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选甲醇、乙醇；所采用的碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，其中优选甲醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺；反应温度为0℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；
在上述反应式中，R1、R2、R3、X如上述式I和VI化合物中所定义，Z代表氟、氯、溴、碘、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基磺酰基、苯基或X取代的苯磺酰基。
5.一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合，其特征在于：所述药物组合物中含有治疗有效量的式I或VI化合物及它们在药学上可接受的盐作为活性成分，同时还可含有药学上可接受的载体。
6.如权利要求1、2、3和5中任一项所述不饱和环胺衍生物及药物组合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合症或冠脉介入手术后的血栓形成等血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。
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CN112851570A (zh) * 2021-01-13 2021-05-28 北京沃邦医药科技有限公司 不饱和环胺半胱氨酸二硫衍生物制备方法及其医药用途

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