CN115003670A - 杂环化合物 - Google Patents

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CN115003670A CN202080093131.2A CN202080093131A CN115003670A CN 115003670 A CN115003670 A CN 115003670A CN 202080093131 A CN202080093131 A CN 202080093131A CN 115003670 A CN115003670 A CN 115003670A
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宫野鼻悠平
梶田雄一
帆足保孝
服部靖志
小池龙树
德永礼仁
木村英司
帕里切克·亚历山大·马汀
M·皮拉
J·米格莱斯-拉莫斯
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Abstract

本发明提供了一种具有食欲素2型受体激动剂活性的杂环化合物。一种由式(I)表示的化合物：

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物，特别是具有食欲素2型受体激动剂活性的杂环化合物。
(发明背景)
食欲素是一种在稀疏位于外侧下丘脑及其周围区域中的特定神经元中特异性地产生的神经肽，并且由两种亚型食欲素A和食欲素B组成。食欲素A和食欲素B两者均是食欲素受体的内源性配体，它们是主要存在于脑中的G蛋白偶联受体，并且食欲素受体已知有1型和2型两种亚型类型(非专利文献1)。
由于产生食欲素的神经元(食欲素神经元)位于摄食中枢附近，并且食欲素肽的脑室内施用导致食物摄入增加，因此食欲素最初作为具有进食行为调控的神经肽而受到关注。然而，此后报告了导致犬嗜睡症的原因是食欲素2型受体的遗传变异(非专利文献2)，并且食欲素在控制睡眠和清醒方面的作用也受到了关注。
通过使用具有变性食欲素神经元的转基因小鼠和通过将此小鼠与过表达食欲素的转基因小鼠杂交而获得的双转基因小鼠的研究，阐明了因食欲素神经元变性而出现的嗜睡症样症状由于食欲素的持续表达而消失。类似地，当向具有变性食欲素神经元的转基因小鼠脑室内施用食欲素肽时，也观察到了嗜睡症样症状的改善(非专利文献3)。对食欲素2型受体敲除小鼠的研究表明食欲素2型受体对于维持唤醒是重要的(非专利文献4、非专利文献5)。这样的背景表明，食欲素2型受体激动剂成为嗜睡症的治疗性药物或表现出过度嗜睡的其他睡眠障碍的治疗性药物(非专利文献6)。
此外，提出了选择性地作用于食欲素2型受体的肽激动剂可改善由于小鼠的高脂肪饮食负荷所致的肥胖(非专利文献7)。
此外，提出了脑室内施用食欲素肽缩短了大鼠的全身麻醉时间(非专利文献8)。
此外，提出了患有睡眠呼吸暂停综合征的患者显示血浆中的低食欲素A浓度水平(非专利文献9)。
此外，提出了脑室内施用食欲素肽改善患有认知功能障碍的衰老加速模型小鼠(SAMP8)的记忆保持(非专利文献10)。
此外，提出了食欲素2型受体激动剂将是心力衰竭的治疗性药物(专利文献1，非专利文献11)。
此外，提出帕金森氏病(Parkinson’s disease)患者的日间嗜睡是由食欲素神经沉降引起的(非专利文献12)。
此外，提出了食欲素调控骨形成和骨质流失，并且食欲素2型受体激动剂将是与骨质流失相关的疾病如骨质疏松症、类风湿性关节炎等的治疗性药物(专利文献2)。
此外，提出了食欲素受体激动剂可用于预防或治疗败血症、严重败血症和败血性休克，因为在败血性休克模型小鼠中，仅通过从外周连续施用食欲素显著改善了死亡率(专利文献3)。
因此，预期具有食欲素2型受体激动剂活性的化合物可用作用于嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、意识障碍如昏迷等、嗜睡症综合征伴嗜睡症样症状、睡眠过度综合征伴日间睡眠过度(例如，帕金森氏病、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)和克莱恩莱文综合征(Kleine Levin syndrome))、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质流失有关的疾病、败血症等的新型治疗性药物，此外可用作麻醉拮抗剂，即一种由于麻醉所致的副作用和并发症的预防性或治疗性药物。
作为磺酰胺衍生物，已经报告了一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000031
其中各符号如已经报告的文献(专利文献4)中所描述。
另外，作为具有食欲素2型受体激动剂活性的化合物，已经报告了以下化合物。
一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000032
其中各符号如文献(专利文献5)中所描述。
一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000033
其中各符号如文献(专利文献6)中所描述。一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000041
其中各符号如文献(专利文献7)中所描述。一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000042
其中各符号如文献(专利文献8)中所描述。一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000043
其中各符号如文献(专利文献9)中所描述。一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000051
其中各符号如文献(专利文献10)中所描述。一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000052
其中各符号如文献(专利文献11)中所描述。一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000053
其中各符号如文献(专利文献12)中所描述。一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000061
其中各符号如文献(专利文献13)中所描述。一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000062
其中各符号如文献(专利文献14)中所描述。一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000063
其中各符号如文献(专利文献15)中所描述。
一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000071
其中各符号如文献(专利文献16)中所描述。
然而，认为这些化合物在活性、药代动力学或安全性方面不令人满意，并且因此仍需要开发具有食欲素2型受体激动剂活性的化合物。
文献列表
专利文献
专利文献1：WO 2015/073707 A1
专利文献2：WO 2015/048091 A1
专利文献3：WO 2015/147240 A1
专利文献4：WO 2012/137982 A9
专利文献5：WO 2017/135306 A1
专利文献6：WO 2018/164191 A1
专利文献7：WO 2018/164192 A1
专利文献8：WO 2019/027003 A1
专利文献9：WO 2019/027058 A1
专利文献10：WO 2020/004536 A1
专利文献11：WO 2020/004537 A1
专利文献12：WO 2020/122092 A1
专利文献13：WO 2020/122093 A1
专利文献14：WO 2020/158958 A1
专利文献15：WO 2020/167701 A1
专利文献16：WO 2020/167706 A1
非专利文献
非专利文献1：Cell,第92卷,573-585,1998
非专利文献2：Cell,第98卷,365-376,1999
非专利文献3：Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第101卷,4649-4654,2004
非专利文献4：Cell,第98卷,437-451,1999
非专利文献5：Neuron,第38卷,715-730,2003
非专利文献6：CNS Drugs,第27卷,83-90,2013
非专利文献7：Cell Metabolism,第9卷,64-76,2009
非专利文献8：Neuroscience,第121卷,855-863,2003
非专利文献9：Respiration,第71卷,575-579,2004
非专利文献10：Peptides,第23卷,1683-1688,2002
非专利文献11：Journal of the American College of Cardiology.第66卷,2015,第2522-2533页
非专利文献12：Brain.第130卷,2007,第1586-1595页
发明内容
有待由本发明解决的问题
本发明旨在提供一种具有食欲素2型受体激动剂活性的杂环化合物。
解决所述问题的手段
本发明人发现，由下式(I)表示的化合物或其盐(在本说明书中有时称为化合物(I))具有食欲素2型受体激动剂活性。作为进一步研究的结果，他们完成了本发明。
因此，本发明涉及以下各项。
[1]一种由下式表示的化合物：
Figure BDA0003744020620000091
其中
R1是任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的单-或二-C1-6烷基氨基基团或任选取代的C3-6环烷基基团；
R2是氢原子、卤素原子、氰基基团、任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C3-6环烷基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团；
R3是氢原子、卤素原子、氰基基团、任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C3-6环烷基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团；并且
R4是任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C3-6环烷基基团、任选取代的C2-6烯基基团、任选取代的C2-6炔基基团、任选取代的C6-10芳基基团、任选取代的C1-6烷氧基基团、任选取代的C3-6环烷氧基基团或任选取代的4至6元杂环基团，
或其盐。
[2]根据上述[1]所述的化合物或盐，其中
R2是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团；
R3是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C3-6环烷基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团；并且
R4是任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C6-10芳基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团。
[3]根据以上[1]提及的化合物或盐，其中
R1是C1-6烷基基团、单-或-二C1-6烷基氨基基团或C3-6环烷基基团；
R2是氢原子、卤素原子、氰基基团、C1-6烷基基团、C3-6环烷基基团或C1-6烷氧基基团；
R3是氢原子、卤素原子、氰基基团、任选地被1至3个羟基基团取代的C1-6烷基基团、C3-6环烷基基团或C1-6烷氧基基团；并且
R4是
(1)任选地被1至3个选自卤素原子、羟基基团、C3-6环烷基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6烷氧基-羰基基团和3至14元非芳族杂环基氧基基团的取代基取代的C1-6烷基基团；
(2)任选地被1至3个C1-6烷基基团取代的C3-6环烷基基团，
(3)C2-6烯基基团，
(4)任选地被1至3个C3-6环烷基基团取代的C2-6炔基基团，
(5)任选地被1至3个选自卤素原子、任选卤化的C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团的取代基取代的C6-10芳基基团，
(6)任选地被1至3个C3-6环烷氧基基团取代的C1-6烷氧基基团，
(7)C3-6环烷氧基基团，或
(8)任选地被1至3个C1-6烷基基团取代的4至6元杂环基团。
[4]根据以上[1]提及的化合物或盐，其中
R1是C1-6烷基基团、单-或-二C1-6烷基氨基基团或C3-6环烷基基团；
R2是氢原子；
R3是C1-6烷基基团；并且
R4是
(1)C1-6烷基基团，
(2)C3-6环烷基基团，
(3)C2-6烯基基团，
(4)C2-6炔基基团，
(5)C6-10芳基基团，或
(6)C1-6烷氧基基团。
[5]根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是C1-6烷基基团；
R2是氢原子；
R3是C1-6烷基基团；并且
R4是
(1)C1-6烷基基团，
(2)C2-6炔基基团，或
(3)C1-6烷氧基基团。
[6]N-[4-({[(1s,4S)-4-乙氧基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺或其盐。
[7]N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺或其盐。
[8]N-[4-({[(1s,4S)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺或其盐。
[9]一种药物，所述药物包含根据以上提及[1]的化合物或盐。
[10]根据以上提及[9]的药物，所述药物是食欲素2型受体激动剂。
[11]根据以上提及[9]的药物，所述药物是用于预防或治疗嗜睡症的剂。
[12]根据以上提及[1]的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗嗜睡症。
[13]一种用于激活哺乳动物中的食欲素2型受体的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据以上提及[1]的化合物或盐。
[14]一种用于预防或治疗哺乳动物的嗜睡症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据以上提及[1]的化合物或盐。
[15]根据以上提及[1]的化合物或盐用于制造用于预防或治疗嗜睡症的剂的用途。
发明效果
本发明的化合物具有食欲素2型受体激动剂活性，并且可用作用于预防或治疗嗜睡症的剂。
(具体实施方式)
以下详细描述本说明书中使用的每种取代基的定义。除非另有说明，否则每种取代基具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤化的C3-10环烷基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷氧基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷硫基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基，2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷基-羰基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳族杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳族杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷基磺酰基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨基甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的实例包括任选地具有选自以下取代基组A的一个或多个取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代基，
(5)羟基，
(6)任选卤化的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳族杂环基氧基(例如，吡啶氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环基氧基(例如，四氢吡喃基氧基、吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基羰基氧基(例如，烟酰基氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤化的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)，
(19)任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)，
(20)任选卤化的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳族杂环基团，
(22)3至14元非芳族杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤化的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳族杂环基羰基，
(28)3至14元非芳族杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨基甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤化的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳族杂环基磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤化的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基，甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选卤化的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，以及
(62)C6-14芳基。
“任选取代的烃基团”中的上述取代基的数目是例如1至5，优选1至3。当取代基的数目是两个或更多个时，相应取代基可相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包括(i)芳族杂环基团、(ii)非芳族杂环基团和(iii)7至10元桥联杂环基团，除碳原子外各自含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子。
在本说明书中，“芳族杂环基团”(包括“5至14元芳族杂环基团”)的实例包括除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子的5至14元(优选5至10元)芳族杂环基团。
“芳族杂环基团”的优选实例包括5或6元单环芳族杂环基团，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；以及
8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环基团，如苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基团”(包括“3至14元非芳族杂环基团”)的实例包括除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子的3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基团。
“非芳族杂环基团”的优选实例包括3至8元单环非芳族杂环基团，如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂卓基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基等；以及
9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环基团，如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的实例包括含有至少一个氮原子作为成环原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的实例包括任选地具有选自上述取代基组A的一个或多个取代基的杂环基团。
“任选取代的杂环基团”中的取代基的数目是例如1至3。当取代基的数目是两个或更多个时，相应取代基可相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，各自任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳族杂环基团和3至14元非芳族杂环基团的取代基，其各自任选地具有1至3个选自卤素原子、任选卤化的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的实例还包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
在此，烃-磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环基磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，并且杂环基亚磺酰基是指杂环基团-键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选实例包括甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基)、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单-或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基的氨基，所述取代基各自任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨基的优选实例包括氨基、单-或二-(任选卤化的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选卤化的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单-或二-5至14元芳族杂环基羰基氨基(例如，烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3至14元非芳族杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基、单-或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)、5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基的氨基甲酰基，所述取代基各自任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨基甲酰基的优选实例包括氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基的硫代氨基甲酰基，所述取代基各自任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的硫代氨基甲酰基的优选实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基的氨磺酰基，所述取代基各自任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨磺酰基的优选实例包括氨磺酰基、单-或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰基氨磺酰基)和5至14元芳族杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基的羟基，所述取代基各自任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的羟基的优选实例包括羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基羰基氧基(例如，烟酰基氧基)、3至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基氧基(例如，吡啶氧基)、氨基甲酰氧基、C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰氧基(例如，苄基氨基甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基”的实例包括任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳族杂环基团的取代基的硫烷基，所述取代基各自任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”和卤化硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选实例包括硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10环烷硫基(例如，环己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷硫基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰硫基(例如，乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰硫基(例如，苯甲酰硫基)、5至14元芳族杂环硫基(例如，吡啶硫基)和卤化硫代基团(例如，五氟硫代)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的实例包括任选地具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基的甲硅烷基，所述取代基各自任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的甲硅烷基的优选实例包括三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“烃环”的实例包括C6-14芳烃环、C3-10环烷烃和C3-10环烯烃。
在本说明书中，“C6-14芳族烃环”的实例包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷烃”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烷烃”的实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的实例包括芳族杂环和非芳族杂环，除碳原子之外各自包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子。
在本说明书中，“芳族杂环”的实例包括除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子的5至14元(优选5至10元)芳族杂环。“芳族杂环”的优选实例包括5或6元单环芳族杂环，如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；以及
8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环，如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。
在本说明书中，“非芳族杂环”的实例包括除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子的3至14元(优选4至10元)非芳族杂环。“非芳族杂环”的优选实例包括3至8元单环非芳族杂环，如氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂卓、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、杂环庚烷等；以及
9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环，如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、异吲哚啉、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂卓、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉等。
在本说明书中，“含氮杂环”的实例包括含有至少一个来自“杂环”的氮原子作为成环原子的杂环。
在本说明书中，“4至6元杂环基团”的实例包括芳族或非芳族4至6元杂环基团。其具体实例包括氧杂环丁烷基、呋喃基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。
详细说明了式(I)中每个符号的定义。
R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的单-或二-C1-6烷基氨基或任选取代的C3-6环烷基。
R1优选地是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基)或C3-6环烷基(例如，环丙基)。
R1特别优选地是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
R2是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C1-6烷氧基。
R2优选地是氢原子、卤素原子(例如，氟原子、溴原子)、氰基、C1-6烷基(例如，甲基)、C3-6环烷基(例如，环丙基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
R2特别优选地是氢原子。
R3是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C1-6烷氧基。
R3优选地是氢原子、卤素原子(例如，氟原子、溴原子)、氰基、任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)、C3-6环烷基(例如，环丙基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
R3特别优选地是C1-6烷基(例如，甲基)。
R4是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基或任选取代的4至6元杂环基团。
R4优选地是
(1)任选地被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)、羟基、C3-6环烷基(例如，环丙基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)和3至14元非芳族杂环基氧基(例如，四氢吡喃基氧基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基)，
(2)任选地被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(3)C2-6烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基)，
(4)任选地被1至3个C3-6环烷基(例如，环丙基)取代的C2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异戊炔基)，
(5)任选地被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)、任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C6-10芳基(例如，苯基)，
(6)任选地被1至3个C3-6环烷氧基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)，
(7)C3-6环烷氧基(例如，环丁氧基)，或
(8)任选地被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的4至6元杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、呋喃基、吡唑基、吡啶基)。
R4更优选地是
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，
(2)C3-6环烷基(例如，环丙基)，
(3)C2-6烯基(例如，丙烯基)，
(4)C2-6炔基(例如，丙炔基)，
(5)C6-10芳基(例如，苯基)，或
(6)C1-6烷氧基(例如，乙氧基)。
R4特别优选地是
(1)C1-6烷基(例如，乙基)，
(2)C2-6炔基(例如，丙炔基)，或
(3)C1-6烷氧基(例如，乙氧基)。
优选的化合物是化合物(I)，其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基)或C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R2是氢原子、卤素原子(例如，氟原子、溴原子)、氰基、C1-6烷基(例如，甲基)、C3-6环烷基(例如，环丙基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R3是氢原子、卤素原子(例如，氟原子、溴原子)、氰基、任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)、C3-6环烷基(例如，环丙基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；并且
R4是
(1)任选地被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)、羟基、C3-6环烷基(例如，环丙基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)和3至14元非芳族杂环基氧基(例如，四氢吡喃基氧基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基)，
(2)任选地被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(3)C2-6烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基)，
(4)任选地被1至3个C3-6环烷基(例如，环丙基)取代的C2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异戊炔基)，
(5)任选地被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)、任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C6-10芳基(例如，苯基)，
(6)任选地被1至3个C3-6环烷氧基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)，
(7)C3-6环烷氧基(例如，环丁氧基)，或
(8)任选地被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的4至6元杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、呋喃基、吡唑基、吡啶基)。
更优选的化合物是化合物(I)，其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基)或C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R2是氢原子；
R3是C1-6烷基(例如，甲基)；并且
R4是
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，
(2)C3-6环烷基(例如，环丙基)，
(3)C2-6烯基(例如，丙烯基)，
(4)C2-6炔基(例如，丙炔基)，
(5)C6-10芳基(例如，苯基)，或
(6)C1-6烷氧基(例如，乙氧基)。
特别优选的化合物是化合物(I)，其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)；
R2是氢原子；
R3是C1-6烷基(例如，甲基)；并且
R4是
(1)C1-6烷基(例如，乙基)，
(2)C2-6炔基(例如，丙炔基)，或
(3)C1-6烷氧基(例如，乙氧基)。
化合物(I)的具体实例包括下述实施例1至149的化合物。
其中，具体化合物(I)优选地是
N-[7-甲基-4-({[(1s,4S)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(实施例1)或其盐，
N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(实施例6)或其盐，
N-[4-({[(1s,4S)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(实施例9)或其盐，
N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1r,4S)-4-丙基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙烷磺酰胺(实施例78)或其盐，
N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(实施例109)或其盐，
N-{7-甲基-6-氧代基-4-[({(1s,4S)-4-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]环己基}氧基)甲基]-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基}甲磺酰胺(实施例110)或其盐，
N-[4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(实施例111)或其盐，
N-[4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺(实施例112)或其盐，
N-[4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙烷磺酰胺(实施例113)或其盐，
N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺(实施例121)或其盐，
N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙烷磺酰胺(实施例122)或其盐，
N-{7-甲基-6-氧代基-4-[({(1s,4S)-4-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]环己基}氧基)甲基]-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基}乙磺酰胺(实施例127)或其盐，
N-{7-甲基-6-氧代基-4-[({(1s,4S)-4-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]环己基}氧基)甲基]-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基}环丙烷磺酰胺(实施例128)或其盐，
N,N-二甲基-N'-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺(实施例144)或其盐，
N-[4-({[(1s,4S)-4-乙氧基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(实施例59，145)或其盐，
N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(实施例109，146)或其盐，
N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺(实施例121，147)或其盐，
N-[-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙烷磺酰胺(实施例122，148)或其盐，或
N-甲基-N'-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺(实施例149)或其盐。
具体化合物(I)特别优选地是
N-[4-({[(1s,4S)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(实施例9)或其盐，
N-[4-({[(1s,4S)-4-乙氧基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(实施例59，145)或其盐，或
N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺(实施例121，147)或其盐。
作为由式(I)表示的化合物的盐，优选药理学上可接受的盐，并且这种盐的实例包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。
与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐，如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等、铝盐、铵盐等。
与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己胺、N,N-二苄基乙二胺等的盐。
与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
下文说明本发明化合物的生产方法。
在以下生产方法中，所使用的原料化合物和试剂以及在每个步骤中获得的化合物可各自呈盐的形式，并且这种盐的实例包括与式(I)所表示的化合物的盐类似的那些，等等。
当在各步骤中获得的化合物为游离形式时，可根据本身已知的方法将其转化为目标盐。当各步骤中获得的化合物为盐时，可根据本身已知的方法将其转化为目标游离形式或其他盐。
各步骤中获得的化合物可直接作为反应混合物使用，或者可作为粗产物用于下一反应。可替代地，各步骤中获得的化合物可根据本身已知的方法，例如分离手段如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、柱色谱等从反应混合物分离并纯化。
当各步骤中使用的原料化合物和试剂均可商购时，也可直接使用可商购产品。
在各步骤中的反应中，虽然反应时间根据待使用的试剂和溶剂的种类而不同，但除非另有说明，否则一般是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时。
在各步骤中的反应中，虽然反应温度根据待使用的试剂和溶剂的种类而不同，但除非另有说明，否则一般是-78℃-300℃，优选-78℃-150℃。
在各步骤中的反应中，虽然压力根据待使用的试剂和溶剂的种类而不同，但除非另有说明，否则一般是1atm–20atm，优选1atm–3atm。
诸如Biotage制造的Initiator的微波合成仪可用于各步骤中的反应。虽然反应温度根据待使用的试剂和溶剂的种类而不同，但除非另有说明，否则一般为室温-300℃，优选50℃-250℃。虽然反应时间根据所用试剂和溶剂的种类而变化，但除非另有说明，否则一般为1分钟至48小时，优选1分钟至8小时。
在各步骤中的反应中，除非另有说明，否则试剂以相对于底物0.5当量–20当量、优选0.8当量–5当量的量使用。当试剂用作催化剂时，试剂以相对于底物0.001当量–1当量、优选0.01当量–0.2当量的量使用。当试剂用作反应溶剂时，试剂以溶剂量使用。
除非另有说明，否则各步骤中的反应在无溶剂的情况下进行，或者通过将原料化合物溶解或悬浮在合适的溶剂中进行。溶剂的实例包括实施例中描述的那些和以下溶剂。
醇类：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚类：乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳族烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃：环己烷、己烷等；
酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤代烃：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈类：乙腈等；
亚砜类：二甲亚砜等；
芳族有机碱：吡啶等；
酸酐：乙酸酐等；
有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸：盐酸、硫酸等；
酯类：乙酸乙酯等；
酮类：丙酮、甲基乙基酮等；
水。
上述溶剂可以适当的比例以两种或更多种的混合物形式使用。
当碱用于各步骤中的反应时，其实例包括实施例中描述的那些和以下碱。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；
有机碱：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金属醇盐：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物：氢化钠等；
金属氨基化合物：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；
有机锂：正丁基锂等。
当在各步骤的反应中使用酸或酸催化剂时，其实例包括实施例中描述的那些以及以下酸和酸催化剂。
无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
除非另有说明，否则各步骤中的反应均根据本身已知的方法进行，例如，JikkenKagaku Kouza,第5版,第13-19卷(the Chemical Society of Japan编辑)；Shin JikkenKagaku Kouza,第14-15卷(the Chemical Society of Japan编辑)；Fine OrganicChemistry,修订第2版(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,theReaction Mechanism and Essence,修订版(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESESCollective第I-VII卷(John Wiley&Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in theLaboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,第1卷-第14卷(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis(由Kiyoshi Tomioka,Kagakudojin翻译)；Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.),1989等中描述的方法，或实施例中描述的方法。
在每个步骤中，官能团的保护或脱保护反应根据本身已知的方法进行，例如，在“Protective Groups in Organic Synthesis,第4版”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups第3版”Thieme,2004(P.J.Kocienski)等中描述的方法，或实施例中描述的方法。
用于醇等的羟基和酚羟基的保护基团的实例包括醚型保护基团如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚等；羧酸酯型保护基团如乙酸酯等；磺酸酯型保护基团，如甲磺酸酯等；碳酸酯型保护基如碳酸叔丁酯等。
用于醛的羰基的保护基团的实例包括缩醛型保护基团如二甲基缩醛等；环状缩醛型保护基团如1,3-二噁烷等。
用于酮的羰基的保护基团的实例包括缩酮型保护基团如二甲基缩酮等；环状缩酮型保护基如1,3-二噁烷等；肟型保护基团如O-甲基肟等；腙型保护基团如N,N-二甲基腙等。
用于羧基的保护基团的实例包括酯型保护基团如甲酯等；酰胺型保护基团如N,N-二甲基酰胺等。
用于硫醇的保护基团的实例包括醚型保护基团如苄基硫醚等；酯型保护基团如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等。
用于诸如咪唑、吡咯、吲哚等的氨基和芳族杂环的保护基团的实例包括氨基甲酸酯型保护基团如氨基甲酸苄酯等；酰胺型保护基团如乙酰胺等；烷基胺型保护基团如N-三苯基甲胺等；磺酰胺型保护基团如甲磺酰胺等。
保护基团可根据本身已知的方法除去，例如通过采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁基铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲基甲硅烷基碘化物、三甲基甲硅烷基溴化物)等的方法、还原法等。
在各步骤中进行还原反应时，待使用的还原剂的实例包括金属氢化物如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵等等；硼烷如硼烷四氢呋喃络合物等；雷尼镍；雷尼钴；氢；甲酸；三乙基硅烷等。当碳-碳双键或三键被还原时，可采用使用催化剂如钯-碳、林德拉催化剂等的方法。
在各步骤中进行氧化反应时，待使用的氧化剂的实例包括过氧化物如间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；高氯酸盐如四丁基高氯酸铵等；氯酸盐如氯酸钠等；亚氯酸盐如亚氯酸钠等；高碘酸盐如高碘酸钠等；高价碘试剂如亚碘酰苯等；含锰试剂如二氧化锰、高锰酸钾等；铅如四乙酸铅等；含铬试剂如氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、琼斯试剂等；卤素化合物如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
在各步骤中进行自由基环化反应时，待使用的自由基引发剂的实例包括偶氮化合物如偶氮二异丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引发剂如4-4'-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰等。待使用的自由基试剂的实例包括三丁基锡烷、三三甲基甲硅烷基硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、二碘化钐等。
当在各步骤中进行维蒂希(Wittig)反应时，待使用的维蒂希试剂的实例包括亚烷基正膦等。亚烷基正膦可根据本身已知的方法制备，例如通过使鏻盐与强碱反应。
在各步骤中进行霍纳尔-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应时，待使用的试剂的实例包括膦酰基乙酸酯如二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯等；以及碱如碱金属氢化物、有机锂等。
当在各步骤中进行弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应时，使用路易斯酸和酰氯的组合或路易斯酸和烷基化剂(例如，烷基卤化物、醇、烯烃等)的组合作为试剂。可替代，也可使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，并且也可使用酸酐如乙酸酐等来代替酰氯。
在各步骤中进行芳族亲核取代反应时，使用亲核试剂(例如，胺、咪唑等)和碱(例如，有机碱等)作为试剂。
当在各步骤中进行碳阴离子的亲核加成反应、碳阴离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或碳阴离子的亲核取代反应时，并且待用于产生碳阴离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。
在各步骤中进行格氏反应时，待使用的格氏试剂的实例包括芳基卤化镁如苯基溴化镁等；以及烷基卤化镁如甲基溴化镁等。格氏试剂可根据本身已知的方法制备，例如通过使烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁在作为溶剂的醚或四氢呋喃中反应。
当在各步骤中进行克诺维纳盖尔(Knoevenagel)缩合反应时，使用具有带有两个吸电子基团的活化亚甲基的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如，有机碱、金属醇盐、无机碱)作为试剂。
当在各步骤中进行维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应时，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。
在各步骤中进行醇、烷基卤化物或磺酸酯的叠氮化反应时，待使用的叠氮化剂的实例包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮基三甲基硅烷、叠氮化钠等。例如，对于醇的叠氮化反应，采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十十一-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮基三甲基硅烷和路易斯酸的方法等。
当在各步骤中进行还原性胺化时，待使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸等。当底物是胺化合物时，待使用的羰基化合物的实例包括多聚甲醛、醛如乙醛等、以及酮如环己酮等。当底物是羰基化合物时，待使用的胺的实例包括氨、伯胺如甲胺等；仲胺如二甲胺等。
在各步骤中进行光延(Mitsunobu)反应时，使用偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)和三苯基膦作为试剂。
在各步骤中进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应时，待使用的试剂的实例包括酰基卤如酰基氯、酰基溴等；活化羧酸如酸酐、活化酯、硫酸酯等。羧酸的活化剂的实例包括碳二亚胺缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；低级卤代甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；它们的组合等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可向反应系统中添加诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等的添加剂。
当在各步骤中进行偶联反应时，待使用的金属催化剂的实例包括钯化合物如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等；镍化合物如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物如氧化铜、碘化铜(I)等；铂化合物等。此外，可向反应系统中添加碱，并且碱的实例包括无机碱等。
当在各步骤中进行硫代羰基化反应时，通常使用五硫化二磷作为硫代羰基化剂。可替代地，也可使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(劳森试剂)等)代替五硫化二磷。
当在各步骤中进行沃尔-齐格勒(Wohl-Ziegler)反应时，待使用的卤化剂的实例包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、硫酰氯等。另外，可通过使诸如热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等的自由基引发剂经受反应系统反应来加速反应。
当在各步骤中进行羟基的卤化反应时，待使用的卤化剂的实例包括无机酸的氢卤酸和酰基卤，具体地，用于氯化的盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷等，用于溴化的48％氢溴酸等。此外，可采用通过使醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等反应来产生烷基卤的方法。可替代地，也可采用通过将醇转化为相应的磺酸酯、然后使所述磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应的两个步骤来产生烷基卤的方法。
在各步骤中进行阿尔布佐夫(Arbuzov)反应时，待使用的试剂的实例包括烷基卤如溴乙酸乙酯等；和亚磷酸酯如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。
在各步骤中进行磺酸酯酯化反应的情况下，待使用的磺化剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
在各步骤中进行水解反应时，使用酸或碱作为试剂。对于叔丁酯的酸水解反应，可添加甲酸、三乙基硅烷等来还原性地捕获副产的叔丁基阳离子。
当在各步骤中进行脱水反应时，待使用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸等。
下文提及的方案2中使用的化合物(6)可由化合物(1)根据以下方案1中所示的方法来产生。在式中，LG1和LG2各自独立地是离去基团，R5和R6各自独立地是任选取代的C1-6烷基，并且其它符号如上文所定义。
Figure BDA0003744020620000461
LG1或LG2的“离去基团”的实例包括卤素原子、任选卤化的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基)、任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)等。
R5或R6的“任选取代的C1-6烷基”的实例包括“任选取代的烃基团”中烃基团是C1-6烷基的那些。
化合物(1)可直接使用可商购产品，或者可根据本身已知的方法产生。
化合物(3)可通过使化合物(1)与化合物(2)进行亲核取代反应来产生。化合物(2)可直接使用可商购产品，或者可根据本身已知的方法产生。待使用的碱的实例包括碱金属氢化物、有机锂等。
化合物(5)可通过使化合物(3)与化合物(4)进行偶联反应来产生。化合物(4)可直接使用可商购产品，或者可根据本身已知的方法产生。
下文提及的方案3中使用的化合物(8)可由化合物(6)根据以下方案2中所示的方法来产生。在式中，每个符号如上所定义。
Figure BDA0003744020620000471
化合物(7)可通过在碱存在下使化合物(6)进行缩合反应来产生。待使用的碱的实例包括无机碱、有机碱、碱金属氢化物等。
化合物(8)可通过在酸存在下使化合物(7)进行脱羧反应来产生。待使用的酸的实例包括无机酸、有机酸等。
化合物(I)可由化合物(8)按照以下方案3中所示的方法产生。在式中，LG3和LG4各自独立地是离去基团，并且其它符号如上文所定义。
Figure BDA0003744020620000481
LG3或LG4的“离去基团”的实例包括在LG1的“离去基团”中举例说明的那些。
化合物(9)可通过在碱存在下使化合物(8)与醛进行烷基化反应来产生。待使用的醛的实例包括甲醛等。待使用的碱的实例包括无机碱等。
化合物(12)可通过在碱存在下使化合物(10)与化合物(11)进行亲核取代反应来产生。待使用的碱的实例包括无机碱等。可向反应系统中添加添加剂如有机硼化合物等。待使用的有机硼化合物的实例包括10H-苯氧杂硼杂环己二烯(phenoxaborinin)-10-醇、2,8-二甲基-10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇等。化合物(11)可直接使用可商购产品，或者可根据本身已知的方法产生。
化合物(14)可通过使化合物(13)进行还原性胺化反应来产生。待使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸等。待使用的胺的实例包括氨等。可添加金属催化剂。待使用的催化剂的实例包括铱催化剂等。可替代地，也可采用通过包括将化合物(13)转化为相应的肟、然后使所述肟进行还原反应的两个步骤来产生化合物(14)的方法。待用于肟形成的胺的实例包括羟胺、O-甲基羟胺等。待使用的还原剂的实例包括硼烷如硼烷四氢呋喃络合物、硼氢化钠等。可添加金属催化剂。待使用的催化剂的实例包括三氧化钼(VI)等。
化合物(I)可通过在碱存在下使化合物(14)与化合物(15)进行磺酰胺化反应来产生。待使用的碱的实例包括有机碱等。化合物(15)可直接使用可商购产品，或者可根据本身已知的方法产生。
在因此获得的化合物(I)中，分子内官能团也可通过本身已知的化学反应的组合转化为目标官能团。化学反应的实例包括氧化反应、还原反应、烷基化反应、酰化反应、脲化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、芳基偶联反应、脱保护反应等。
在上述生产方法中，当起始化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作为取代基时，可将肽化学中常用的保护基团引入这些基团中，并且可在反应后根据需要通过除去保护基团来获得目标化合物。
通过上述生产方法获得的化合物(I)可通过一致的手段如溶剂萃取、液体转化、相转移、结晶、重结晶、色谱法等分离并纯化。
当化合物(I)含有光学异构体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体时，这些化合物也包括在化合物(I)中，并且各自可通过本身已知的合成方法或分离方法作为单一产物获得。例如，当化合物(I)中存在光学异构体时，由所述化合物拆分的旋光异构体也涵盖于化合物(I)中。
在此，光学异构体可通过本身已知的方法产生。
化合物(I)可以是晶体。
化合物(I)的晶体(下文有时简称为本发明的晶体)可通过应用本身已知的结晶方法使化合物(I)结晶来产生。
在本说明书中，熔点是指例如通过微熔点装置(Yanako，MP-500D或Buchi，B-545)、DSC(差示扫描量热分析)装置(METTLER TOLEDO，DSC1)等测量的熔点。
一般而言，熔点有时根据测量装置、测量条件等而变化。本说明书中的晶体可以是显示出与本说明书中描述的值不同的熔点的晶体，只要所述差异在一般误差范围内即可。
本发明的晶体在物理化学性质(例如，熔点、溶解性、稳定性)和生物学性质(例如，药代动力学(吸收性、分布、代谢、排泄)、功效表达)方面优异，并且因此非常适用作药物。
化合物(I)可用作前药。化合物(I)的前药是指在生物体内的生理条件下通过由于酶、胃酸等的反应而转化为本发明化合物(I)的化合物，即，根据酶通过氧化、还原、水解等转化为本发明化合物(I)的化合物；由于胃酸等通过水解等转化为本发明化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前药可以是
通过使化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的氨基进行二十烷酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化等获得的化合物)；
通过使化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化等而获得的化合物)；
通过使化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化而获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化等而获得的化合物)等。这些化合物中的任一者可通过本身已知的方法由化合物(I)产生。
化合物(I)的前药也可以是在生理条件下转化为化合物(I)的前药，如IYAKUHINno KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),第7卷,Design of Molecules,第163-198页,由HIROKAWASHOTEN出版(1990)中描述的那些。
在本说明书中，前药可以形成盐，并且作为这种盐，可提及作为由上述式(I)表示的化合物的盐所例示的那些。
可用同位素(例如，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等标记化合物(I)。
用同位素标记或被同位素取代的化合物(I)可用作例如正电子发射断层摄影术(PET)中使用的示踪剂(PET示踪剂)，并且可用于医学诊断等领域。
此外，化合物(I)可以是水合物或非水合物、或非溶剂合物(例如，酸酐)、或溶合化物(例如，水合物)。
化合物(I)还涵盖氘转化形式，其中1H被转化为2H(D)。
此外，化合物(I)可以是药学上可接受的共晶体或共晶体盐。共晶体或共晶体盐是指由两种或更多种在室温下为特殊固体组成的结晶物质，每种固体具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性)。共晶体或共晶体盐可通过本身已知的共结晶方法来产生。
化合物(I)或其前药(下文有时简称为本发明的化合物)可按原样直接使用，或者通过与药理学上可接受的载体等混合以药物组合物(也称为药物)的形式作为预防或治疗下述各种疾病的剂用于哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)。
作为药理学上可接受的载体，可使用通常用作制备材料的各种有机或无机载体物质。这些作为赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂掺入用于固体制剂；或作为溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂和舒缓剂等掺入用于液体制剂；并且可根据需要添加制备添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
赋形剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、凝胶化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和偏硅酸铝酸镁。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶体二氧化硅。
粘合剂的优选实例包括凝胶化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、普鲁兰多糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。
溶剂的优选实例包括注射用水、生理盐水、林格氏溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
增溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠等。
悬浮剂的优选实例包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物如聚(乙烯醇)、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等、聚山梨醇酯；和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲剂。
舒缓剂的优选实例包括苯甲醇。
防腐剂的优选实例包括对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的优选实例包括水性食用焦油色素(例如，食用色素如食用色素红色2号和3号、食用色素黄色4号和5号、食用色素蓝色1号和2号以及类似食用色素)、水不溶于性色淀染料(例如，上述水性食用焦油色素的铝盐)、天然染料(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)等。
甜味剂的优选实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜和甜叶菊。
上述药物组合物的剂型的实例包括口服制剂，如片剂(包括糖衣片剂、薄膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂、口腔片剂)、胶囊(包括软胶囊、微胶囊)、丸剂、颗粒剂、粉末、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂、气雾剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂、口腔粘膜粘附膜剂)等；以及胃肠外剂如注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、滴注)、外用制剂(例如，透皮吸收型制剂、软膏、洗剂、粘附制剂)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸剂、鼻用制剂、肺用制剂(吸入剂)、滴眼剂等。本发明的化合物和药物可分别安全地口服或肠胃外施用(例如，直肠内、静脉内、动脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、阴道内、腹膜内、瘤内、近端肿瘤施用，以及施用于病灶)。
这些制剂可以是控制释放制剂(例如，持续释放微胶囊)，如立即释放制剂、持续释放制剂等。
药物组合物可根据药物配制领域中常用的方法，例如日本药典中记载的方法等产生。
本发明的药物组合物中的本发明化合物的含量根据本发明化合物的剂型、剂量等而不同，其例如是约0.1至100wt％。
当生产口服制剂时，为了掩味、肠溶性或可持续性的目的，必要时可应用包衣。
用于包衣的包衣基质的实例包括糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠溶薄膜包衣基质和缓释薄膜包衣基质。
作为糖包衣基质，使用蔗糖，并且可进一步组合使用选自滑石以及沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖、巴西棕榈蜡等中的一者或多者。
水溶性薄膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物如聚乙烯基缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯基吡咯烷酮等；以及多糖如普鲁兰多糖等。
肠溶薄膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等；丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D-55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；以及天然存在的物质如虫胶等。
缓释薄膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物如乙基纤维素等；和丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)]等。
可以适当的比例混合使用两种或更多种上述包衣基质。另外，例如在包衣时也可使用诸如氧化钛、氧化铁红等的遮光剂。
由于本发明的化合物显示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性)和较少的副作用，因此它可用作哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、鼠)中的各种疾病的预防或治疗剂或诊断剂。
本发明的化合物具有优异的食欲素2型受体激动剂活性，并且可治疗、预防与食欲素2型受体相关的各种神经和精神疾病或减轻所述疾病的风险。本发明的化合物可用作预防或治疗各种疾病的剂，所述疾病如嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、嗜睡症综合征伴嗜睡症样症状、睡眠过度综合征伴日间睡眠过度(例如，克莱恩莱文综合征、重度抑郁症伴嗜睡、路易体痴呆、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、普拉德-威利综(Prader-Willi)综合征、莫比斯(Moebius)综合征、低通气综合征、C型尼曼-皮克病、脑挫伤、脑梗塞、脑肿瘤、肌肉萎缩症、多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、拉斯穆森氏(Rasmussen’s)脑炎、韦尼克氏(Wernicke’s)脑炎、边缘性脑炎、桥本氏脑病)、昏迷、意识丧失、肥胖症(例如，恶性肥大细胞增多症、外源性肥胖、胰岛功能亢进性肥胖、原生质增生性肥胖、垂体性肥胖、原生质低减性肥胖、甲状腺机能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上半身肥胖、饮食性肥胖、性腺机能减退性肥胖、全身性肥大细胞增多症、单纯性肥胖、向心性肥胖)、胰岛素抵抗综合征、阿尔茨海默氏病、意识障碍如昏迷等、由于麻醉所致的副作用和并发症、睡眠紊乱、睡眠问题、失眠、间歇性睡眠、夜间肌阵挛、快速眼动睡眠中断、时差感、时差综合征、交替工人睡眠障碍、睡眠障碍、夜惊、抑郁症、重度抑郁症、梦游症、遗尿、睡眠障碍、阿尔茨海默氏黄昏、与昼夜节律相关的疾病、纤维肌痛、由睡眠质量下降引起的疾患、暴饮暴食、强迫性进食障碍、肥胖相关疾病、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵抗、高脂血症(hyperlipidemia)、高脂血症(hyperlipemia)、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、癌症、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石症、胆结石、心脏病、心跳异常、心律失常、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心力衰竭、冠心病、心血管病症、猝死、多囊性卵巢疾病、颅咽管瘤、弗勒利希氏(Froelich’s)综合征、生长激素缺乏症、正常突变型身材矮小、特纳综合征、儿童患急性成淋巴细胞性白血病的儿童、X综合征、生殖激素异常、生育能力下降、不育、男性性腺功能下降、性和生殖功能障碍如女性男性多毛症、与孕妇肥胖相关的胎儿缺陷、胃肠动力障碍如肥胖相关的胃食管反流、肥胖低通气综合征(匹克威克(Pickwick)综合征)、呼吸系统疾病如呼吸困难、炎症如血管系统的全身炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊疾病、痛风、肾癌、肥胖次要结局的风险如降低左心室肥大的风险、偏头痛、头痛、神经性疼痛、帕金森氏病、精神病、精神分裂症、面部潮红、盗汗、生殖器/泌尿系统的疾病、与性功能或生育能力相关的疾病、恶劣心境障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环情感性精神障碍、急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍、惊恐发作、惊恐障碍、创伤后应激障碍、分离性焦虑障碍,、社交恐惧症、焦虑性障碍、急性神经和精神障碍如心脏搭桥手术和移植后脑缺陷、中风、缺血性中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖神经损伤、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼损伤、视网膜病变、认知障碍、肌肉痉挛、震颤、癫痫、与肌肉痉挛相关的病症、谵妄、遗忘症、年龄相关性认知能力下降、分裂情感性障碍、妄想性障碍、药物成瘾、运动障碍、慢性疲劳综合征、疲劳、药物治疗诱发的帕金森综合征、吉尔-杜拉图雷特氏(Jill-do La Tourette’s)综合征、舞蹈病、肌阵挛、抽搐、不宁腿综合征、肌张力障碍、运动障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、行为障碍、尿失禁、戒断症状、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、神经损伤、视网膜病变、黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、骨痛、关节痛、牙痛、猝倒和创伤性脑损伤。
特别地，本发明的化合物可用作预防或治疗以下的剂：嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、嗜睡症综合征伴嗜睡症样症状、睡眠过度综合征伴日间睡眠过度(例如，帕金森氏病、格林-巴利综合征和克莱恩莱文综合征)、阿尔茨海默氏病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质流失相关的疾病、败血症、意识障碍如昏迷等、由于麻醉所致的副作用和并发症等，或可用作麻醉拮抗剂。
本发明化合物的剂量根据施用受试者、施用途径、目标疾病、症状等而变化，例如，当本发明化合物口服或肠胃外施用于成人患者时，其剂量例如是每剂量约0.01至100mg/kg体重，优选每剂量0.1至50mg/kg体重，更优选每剂量0.5至20mg/kg体重。此量理想地以每天1至3份施用。
本发明化合物可与其他药物(以下简称为伴随药物)组合使用。
通过将本发明的化合物与伴随药物组合，可实现优异的效果，例如，
(1)与单一施用本发明化合物或伴随药物相比，可减少剂量，
(2)可根据患者的疾患(轻度病例、重度病例等)选择待与本发明化合物组合使用的药物，
(3)可通过选择具有与本发明化合物不同的作用和机制的伴随药物来设定更长的治疗期，
(4)可通过选择具有与本发明化合物不同的作用和机制的伴随药物来设计持续治疗作用，
(5)可通过组合使用本发明化合物和伴随药物来提供协同作用等。
在本说明书中，将本发明的化合物与组合使用的伴随药物称为“本发明的组合剂”。
在使用本发明的组合剂时，本发明化合物和伴随药物的施用时间不受限制，并且本发明化合物或其药物组合物、或伴随药物或其药物组合物可同时施用于施用受试者，或者可在不同时间施用。伴随药物的剂量可根据临床使用的剂量来确定，并且可根据施用受试者、施用途径、疾病、组合等适当选择。
对本发明的组合剂和伴随药物的施用模式没有特别限制，并且本发明化合物和伴随药物只需在施用时组合即可。这种施用模式的实例包括以下：
(1)施用通过同时加工本发明化合物和伴随药物获得的单一制剂，(2)通过同一施用途径同时施用已经单独生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(3)以交错方式通过同一施用途径施用已经单独生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(4)通过不同的施用途径同时施用已经单独生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(5)以交错方式通过不同的施用途径施用已经单独生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂(例如，按照本发明化合物和伴随药物的顺序或按相反顺序施用)等。
可基于临床情况中使用的剂量适当地确定伴随药物的剂量。本发明化合物与伴随药物的混合比例可根据施用受试者、施用途径、目标疾病、症状、组合等适当地确定。
例如，本发明的组合剂中本发明化合物的含量根据制剂的形式而不同，并且通常是基于整个制剂约0.01至约100wt％，优选约0.1至约50wt％，进一步优选约0.5至约20wt％。
本发明的组合剂中伴随药物的含量根据制剂的形式而不同，并且通常是基于整个制剂约0.01至约100wt％，优选约0.1至约50wt％，进一步优选约0.5至约20wt％。
本发明的组合剂中的添加剂如载体等的含量根据制剂的形式而不同，并且通常是基于制剂约1至约99.99wt％，优选约10至约90wt％。
甚至当本发明化合物和伴随药物分别配制成制剂时，也可采用类似的含量。
伴随药物的实例包括以下。用于嗜睡症的治疗性药物(例如，哌醋甲酯、安非他明、匹莫林、苯乙肼、普罗替林、羟丁酸钠、莫达非尼、咖啡因)、抗肥胖症药物(安非他明、苄非他明、溴隐亭、安非他酮、二乙胺苯丙酮、艾塞那肽、芬氟拉明、碘塞罗宁、利拉鲁肽、马吲哚、甲基苯丙胺、奥曲肽、奥曲肽、奥利司他、苯二甲吗啉、苯二甲吗啉、苯甲吗啉、芬特明、Qnexa(注册商标)、苯丙醇胺、普兰林肽、环己丙甲胺、重组瘦素、西布曲明、托吡酯、齐美力定、唑尼沙胺、氯卡色林、二甲双胍)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、扎那哌齐、艾地苯醌、他克林)、抗痴呆剂(例如，美金刚)、β淀粉样蛋白产生、分泌、累积、聚集和/或沉积的抑制剂、β分泌酶抑制剂(例如，6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基氨基)甲基四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基氨基)甲基四氢化萘、2-(N,N-二甲基氨基)甲基-6-(4'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]四氢化萘、2-[2-(N,N-二甲氨基)乙基]-6-(4'-甲基联苯-4-基)甲氧基四氢化萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢化萘、6-(2',4'-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、它们的光学活性形式、它们的盐以及它们的水合物、OM99-2(WO01/00663))、γ分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白聚集抑制剂(例如，PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(国际专利申请号11-514333的国家公布)、PPI-558(国际专利申请号2001-500852的国家公布)、SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))、β淀粉样蛋白疫苗、β淀粉样蛋白降解酶等、脑功能增强剂(例如，阿尼西坦、尼麦角林)、用于帕金森氏病的治疗性药物[(例如，多巴胺受体激动剂(例如，左旋多巴、溴隐亭、培高利特、他立克索、普拉克索、卡麦角林、金刚烷胺)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如，丙炔苯丙胺(deprenyl)、司来吉兰、立马醋胺、利鲁唑)、抗胆碱能剂(例如，苯海索、比哌立登)、COMT抑制剂(例如，恩他卡朋)]、用于肌萎缩性侧索硬化的治疗性药物(例如，利鲁唑等、神经营养因子)、用于异常行为伴痴呆进展、走神等的治疗性药物(例如，镇静剂、抗焦虑药物)、凋亡抑制剂(例如，CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神经元分化-再生启动子(例如，来普利宁、扎利罗登；SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、神经营养肽、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异吲哚啉、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异吲哚啉、6-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氢-5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚以及它们的光学活性形式、盐或水合物)、非类固醇抗炎剂(美洛昔康、替诺昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞来昔布、罗非昔布、阿司匹林等)、类固醇药物(地塞米松、己烷雌酚、醋酸可的松等)、改善疾病的抗风湿药物(DMARD)、抗细胞因子药物(例如，TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂)、用于失禁、尿频的治疗剂(例如，盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非(柠檬酸盐))、多巴胺激动剂(例如，阿朴吗啡)、抗心律失常药物(例如，美西律)、性激素或其衍生物(例如，黄体酮、雌二醇、苯甲酸雌二醇)、用于骨质疏松症的治疗剂(例如，阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑鱼降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、英卡膦酸二钠)、甲状旁腺激素(PTH)、钙受体拮抗剂、用于失眠的治疗性药物(例如，苯二氮
Figure BDA0003744020620000611
类药物、非苯二氮
Figure BDA0003744020620000612
类药物、褪黑激素激动剂、食欲素受体拮抗剂)、用于精神分裂症的治疗性药物(例如，典型抗精神病剂如氟哌啶醇等；非典型抗精神病剂如氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑等；作用于代谢型谷氨酸受体或离子通道缀合型谷氨酸受体的药物；磷酸二酯酶抑制剂)、苯二氮
Figure BDA0003744020620000613
类药物(利眠宁、地西泮、氯卓酸钾、劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑等)、L型钙通道抑制剂(普瑞巴林等)、三环或四环类抗抑郁药(盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明等)、选择性血清素再摄取抑制剂(马来酸氟伏沙明、盐酸氟西汀、盐酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸依他普仑等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法辛、盐酸度洛西汀、盐酸去甲文拉法辛等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀等)、米氮平、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林、5-HT1A激动剂、(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮、盐酸奥莫佐坦等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪等)、心脏非选择性β抑制剂(盐酸普萘洛尔、盐酸氧烯洛尔等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪等)、CRF拮抗剂、其它抗焦虑药物(安宁等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦等)、作用于代谢型谷氨酸受体的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾等)、N型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸部分激动剂、NMDA拮抗剂(美金刚等)、外周苯二氮
Figure BDA0003744020620000614
受体激动剂、加压素拮抗剂、加压素V1b拮抗剂、加压素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片类药物拮抗剂、阿片类药物激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺等)、用于双相情感障碍的治疗性药物(碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑、非尔氨酯等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌甲酯、盐酸甲基苯丙胺等)、用于酒精中毒的治疗性药物、用于自闭症的治疗性药物、用于慢性疲劳综合征的治疗性药物、用于痉挛的治疗性药物、用于纤维肌痛综合征的治疗性药物、用于头痛的治疗性药物、用于戒烟的治疗性药物、用于重症肌无力的治疗性药物、用于脑梗塞的治疗性药物、用于躁狂症的治疗性药物、用于睡眠过度的治疗性药物、用于疼痛的治疗性药物、用于心境恶劣的治疗性药物、用于自主神经性共济失调的治疗性药物、用于男性和女性性功能障碍的治疗性药物、用于偏头痛的治疗性药物、用于病态赌徒的治疗性药物、用于不宁腿综合征的治疗性药物、用于物质成瘾的治疗性药物、用于酒精相关综合征的治疗性药物、用于肠易激综合征的治疗性药物、用于血脂异常的治疗性药物如降胆固醇药物(他汀系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等)、贝特类(氯贝丁酯等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、用于异常行为的治疗性药物或由于痴呆所致的妄想症的抑制剂(镇静剂、抗焦虑药物等)、用于糖尿病的治疗性药物、用于糖尿病并发症的治疗剂、用于高血压的治疗性药物、用于低血压的治疗性药物、利尿剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血栓剂、抗癌剂等。
可以适当的比例混合使用两种或更多种上述伴随药物。
当本发明的化合物应用于上述各种疾病时，它也可与生物制剂(例如，抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物、疫苗制剂)组合使用，或者可与基因治疗方法等组合使用，或者也可在不使用药物的情况下与精神科领域的治疗组合使用。
抗体药物和疫苗制剂的实例包括针对血管紧张素II的疫苗制剂、针对CETP的疫苗制剂、CETP抗体、针对TNFα抗体和其它细胞因子的抗体、淀粉样蛋白β疫苗制剂、针对1型糖尿病的疫苗(例如Peptor的DIAPEP-277)、抗HIV抗体和HIV疫苗制剂、以及针对细胞因子、肾素-血管紧张素型酶及其产物的抗体或疫苗制剂、针对参与血脂代谢的酶或蛋白质的抗体或疫苗制剂、与参与凝血或纤维蛋白溶解系统的酶和蛋白质有关的抗体或疫苗、针对参与糖代谢和胰岛素抵抗的蛋白质的抗体或疫苗制剂等。此外，它还可与同诸如GH、IGF等的生长因子有关的生物制剂组合使用。
基因治疗方法的实例包括使用与细胞因子、肾素-血管紧张素型酶及其产物、G蛋白、G蛋白缀合受体及其磷酸化酶有关的基因的治疗方法，使用DNA诱饵如NFκB诱饵等的治疗方法，使用反义的治疗方法，使用与参与血脂代谢的酶或蛋白质有关的基因(例如，与胆固醇或甘油三酯或HDL-胆固醇或血磷脂的代谢、排泄和吸收有关的基因)的治疗方法，使用与参与外周血管阻塞的血管生成疗法的酶或蛋白质(例如，生长因子如HGF、VEGF等)等有关的基因的治疗方法，使用与参与葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的蛋白质有关的基因的治疗方法，针对细胞因子如TNF等的反义等。
在不使用药物的情况下精神病学领域的治疗方法的实例包括改良电痉挛疗法、深部脑刺激疗法、重复经颅磁刺激疗法、包括认知行为疗法的心理疗法等。
本发明的化合物还可与诸如心脏再生、肾再生、胰腺再生、血管再生等的各种器官再生方法、利用骨髓细胞(骨髓来源的单核细胞、骨髓干细胞)的细胞移植疗法或利用组织工程化的人造器官(例如，人造血管、心肌细胞片)组合使用。
实施例
以下参考实施例、实验实施例和配制实施例对本发明进行详细说明。然而，所述实施例不限制本发明，并且所述实施例可在本发明的范围内进行修改。
以下实施例中的“室温”通常是约10℃至约35℃。除非另有说明，否则混合溶剂的比例是体积混合比，并且％意指wt％，除非另有说明。
除非另有说明，否则实施例中的通过柱色谱法进行的洗脱是在通过TLC(薄层色谱法)观察的情况下进行。在通过TLC进行的观察中，由Merck制造的60F254用作TLC板，在柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂用作显色溶剂，并且UV检测器用于检测。在硅胶柱色谱法中，NH的指示表示使用氨基丙基硅烷键合硅胶，并且DIOL的指示表示使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶。在制备型HPLC(高效液相色谱法)中，C18的指示表示使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，否则洗脱溶剂的比例是体积混合比。
对于1H NMR的分析，使用ACD/SpecManager(商品名)软件等。有时没有描述具有非常温和的质子峰的羟基基团、氨基基团等的峰。
MS通过LC/MS进行测量。作为电离方法，使用ESI法或APCI法。数据指示实际测量值(实测值)。虽然通常观察到分子离子峰，但有时观察到碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
在实施例中，6-溴吡啶-2-醇可作为互变异构体6-溴吡啶-2(1H)-酮存在。
在实施例中，使用以下缩写。
MS：质谱
M：摩尔浓度
N：当量浓度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱质谱仪
ESI：电喷雾电离
APCI：大气压化学电离
TMSCl：三甲基甲硅烷基氯
n-BuLi：正丁基锂
戴斯-马丁高碘烷：1,1,1-三(乙酰氧基)-1λ～5～,2-苯并碘氧杂环戊二烯-3(1H)-酮
MeOH：甲醇
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
EtOH：乙醇
TEA：三乙胺
DIPEA：二异丙基乙胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜
TFA：三氟乙酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
NH3·H2O：氢氧化铵
SFC：超临界流体色谱法
EtOAc：乙酸乙酯
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
实施例1
rel-N-[(3S,4R)-7-甲基-4-({[(1s,4S)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALPAK AD-H，流动相：二氧化碳/MeOH)显示具有较长保留时间
A)6-溴吡啶-2-醇
在0℃下向2-溴-6-甲氧基吡啶(4.64g)、碘化钠(18.5g)和乙腈(120mL)的混合物中添加TMSCl(13.4g)。将混合物在50℃下搅拌5小时。在0℃下将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.58g)。
MS：[M+H]+173.8。
B)(6-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
在室温下向6-溴吡啶-2-醇(3.58g)和THF(40mL)的混合物中添加2-甲基丙-2-醇锂(1.73g)。在15分钟后，向其添加溴乙酸甲酯(15.7g)，并将混合物回流2小时。将混合物在减压下蒸发，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将混合物用水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.57g)。
MS：[M+H]+245.8。
C)(2E)-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基]丙-2-烯酸乙酯
将(6-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(2.95g)、丙烯酸乙酯(6.00g)、DIPEA(4.65g)、乙酸钯(II)(0.215g)、三(2-甲基苯基)膦(0.438g)和乙腈(30mL)的混合物分到两个容器中，并在150℃下进行微波辐射1小时。在减压下浓缩混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.32g)。
MS：[M+H]+266.0。
D)(2E)-3-[5-溴-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基]丙-2-烯酸乙酯
在室温下向(2E)-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基]丙-2-烯酸乙酯(1.42g)和乙腈(5.5mL)的混合物中添加NBS(1.00g)。将混合物在室温下搅拌3小时，并在减压下浓缩。将获得的固体在水中研磨，并通过过滤收集固体。将获得的固体用己烷洗涤，得到标题化合物(1.64g)。
MS：[M+H]+344.0。
E)(2E)-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基]丙-2-烯酸乙酯
在室温下向三甲基环硼氧烷(0.740g)和甲苯(8.0mL)的混合物中添加(2E)-3-[5-溴-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基]丙-2-烯酸乙酯(0.803g)、碳酸钾(0.807g)、双[4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺]二氯钯(II)(0.0431g)和水(2.4mL)。将混合物在氮气氛下在80℃下搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，并分离水层，并用乙酸乙酯萃取。将先前有机层和萃取的有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.578g)。
MS：[M+H]+280.1。
F)3-[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基]丙酸乙酯
将(2E)-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基]丙-2-烯酸乙酯(26.1g)、10％钯碳(2.61g)、乙酸乙酯(170mL)和MeOH(85mL)的混合物在常压氢气氛下在室温下搅拌过夜，然后搅拌1天。通过过滤除去催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(26.2g)。
MS：[M+H]+282.2。
G)4-(羟甲基)-7-甲基-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮
在0℃下在搅拌下向3-[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基]丙酸乙酯(11.1g)和THF(200mL)的混合物中添加28％甲醇钠甲醇溶液(8.68mL)。在30分钟后，在减压下浓缩混合物。向残余物中添加6M盐酸，并将混合物回流60分钟，并在减压下浓缩。向残余物中添加饱和盐水，并将混合物用THF-乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在室温下向残余物、THF(150mL)和水(40mL)的混合物中添加碳酸钠(3.35g)，然后向其添加37％甲醛水溶液(3.52g)。在30分钟后，向混合物中添加食用盐，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(8.88g)。
MS：[M+H]+208.1。
H)外消旋-7-羟基-6-(羟甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
在0℃下向经搅拌的MeOH(160mL)添加硼氢化钠(1.85g)。在5分钟后，向混合物中添加4-(羟甲基)-7-甲基-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮(6.77g)，并将混合物温至室温。在60分钟后，向其添加2M盐酸(24.5mL)，并在减压下浓缩混合物。向混合物中添加甲醇，并在减压下浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.31g)。
MS：[M+H]+210.1。
I)10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇
在-78℃下向1,1’-氧基二苯(25.0g)和THF(300mL)的混合物中添加1.6M n-BuLi己烷溶液(190mL)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜。在室温下向混合物中添加硼酸三甲酯(22.9g)，并将混合物在氮气氛下在70℃下搅拌2小时。在0℃下向混合物中添加2M盐酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯/庚烷中结晶，并将获得的固体通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(5.14g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(2H,t,J＝7.3Hz),7.43(2H,d,J＝8.3Hz),7.67(2H,t,J＝7.7Hz),8.14(2H,d,J＝7.5Hz),9.84(1H,s)。
J)甲磺酸(1r,4r)-4-甲基环己酯
将(1r,4r)-4-甲基环己醇(1.38g)、TEA(3.03g)、甲磺酸酐(5.22g)和THF(40mL)的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.16g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(3H,d,J＝6.5Hz),1.01-1.16(2H,m),1.31-1.45(1H,m),1.50-1.64(2H,m),1.73-1.84(2H,m),2.10-2.22(2H,m),2.99(3H,s),4.59(1H,tt,J＝11.2,4.6Hz)。
K)7-羟基-3-甲基-6-({[(1s,4s)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将7-羟基-6-(羟甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(0.483g)、甲磺酸(1r,4r)-4-甲基环己酯(2.16g)、10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇(0.181g)、碳酸铯(3.76g)和乙腈(15mL)的混合物在密封管容器中在95℃下搅拌3天。将混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.278g)。
MS：[M+H]+306.1。
L)7-甲基-4-({[(1s,4s)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮
在0℃下向7-羟基-3-甲基-6-({[(1s,4s)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(0.395g)和乙腈(8mL)的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(1.10g)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.198g)。
MS：[M+H]+304.1。
M)外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将7-甲基-4-({[(1s,4s)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮(0.198g)、盐酸羟胺(0.181g)、乙酸钠(0.321g)和EtOH(5mL)的混合物在氩气氛下在90℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用THF和饱和盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。在室温下向残余物、三氧化钼(VI)(0.125g)和MeOH(5.8mL)的混合物中添加硼氢化钠(0.110g)。将混合物在室温下搅拌1小时，并向其添加硼氢化钠(0.110g)。将混合物在室温下再搅拌1小时，并向其添加硼氢化钠(0.110g)。在0℃下将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.0977g)。
MS：[M+H]+305.2。
N)外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-4-({[(1s,4S)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺
在0℃下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(74mg)、TEA (40mg)和二氯甲烷(4.0mL)的混合物中添加甲磺酰氯(34mg)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌2小时，并在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含0.05％NH3·H2O))纯化。将获得的级分在减压下浓缩，并将残余物冷冻干燥，得到标题化合物(44mg)。
MS：[M+H]+383.3。
O)rel-N-[(3S,4R)-7-甲基-4-({[(1s,4S)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALPAK AD-H，流动相：二氧化碳/MeOH)显示具有较长保留时间
将外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-4-({[(1s,4S)-4-甲基环己基]氧基}甲基)-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(34mg)通过SFC(CHIRALPAK AD-H，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝800/200(v/v))解析，得到标题化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.68-0.80(4H,m),0.97-1.34(7H,m),1.45-1.55(1H,m),1.63-1.75(1H,m),1.82-1.93(1H,m),1.96(3H,s),2.09-2.25(1H,m),2.90-3.05(5H,m),3.58-3.71(2H,m),3.75-3.84(1H,m),4.86-4.97(1H,m),5.97(1H,d,J＝7.0Hz),7.19(1H,d,J＝7.6Hz),7.49(1H,d,J＝6.2Hz)。
实施例6
rel-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：二氧化碳/MeOH)显示具有较短保留时间
A)(1r,4r)-4-苯基环己-1-醇
在0℃下向4-苯基环己酮(50.0g)、THF(300mL)和MeOH(30mL)的混合物中添加硼氢化钠(13.0g)。将混合物在氮气氛下在15℃下搅拌16小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(42.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45-1.59(4H,m),1.92-1.98(2H,m),2.09-2.15(2H,m),2.47-2.57(1H,m),3.67-3.75(1H,m),7.18-7.34(5H,m)。
B)甲磺酸(1r,4r)-4-苯基环己酯
在0℃下向(1r,4r)-4-苯基环己-1-醇(1.0g)和THF(20mL)的混合物添加甲磺酰氯(0.812g)和TEA (0.861g)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.35g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51-1.83(4H,m),1.94-2.07(2H,m),2.22-2.35(2H,m),2.54(1H,tt,J＝11.8,3.3Hz),3.04(3H,s),4.65-4.78(1H,m),7.12-7.36(5H,m)。
C)7-羟基-3-甲基-6-({[(1s,4s)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将7-羟基-6-(羟甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(1.00g)、甲磺酸(1r,4r)-4-苯基环己酯(4.86g)、10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇(0.562g)、碳酸铯(7.79g)和乙腈(34mL)的混合物分到两个密封管容器中，并在120℃下搅拌44小时。将混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.995g)。
MS：[M+H]+368.2。
D)7-甲基-4-({[(1s,4s)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮
在室温下向7-羟基-3-甲基-6-({[(1s,4s)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(0.995g)和乙腈(10mL)的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(2.30g)。将混合物在室温下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.600g)。
MS：[M+H]+366.2。
E)外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将7-甲基-4-({[(1s,4s)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮(0.600g)、盐酸羟胺(0.171g)、乙酸钠(0.269g)和EtOH(16.3mL)的混合物在氮气氛下在70℃下搅拌1小时。在室温下向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和食用盐，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在室温下向残余物、三氧化钼(VI)(0.355g)和MeOH(8.2mL)的混合物中添加硼氢化钠(0.186g)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物温至室温。向其添加食用盐，并用乙酸乙酯-THF萃取混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(0.530g)。
MS：[M+H]+367.2。
F)外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺
在室温下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(0.242g)、TEA (0.200g)和THF(5.0mL)的混合物添加甲磺酸酐(0.262g)。将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.180g)。
MS：[M+H]+445.2。
G)rel-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：二氧化碳/MeOH)显示具有较短保留时间
将外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-苯基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(0.180g)通过SFC(CHIRALCEL OJ-H，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝800/200(v/v))解析，得到标题化合物(0.082g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.55-1.80(5H,m),1.94-2.21(6H,m),2.24-2.35(1H,m),2.47-2.59(1H,m),2.90-3.13(5H,m),3.67-3.88(5H,m),5.30-5.37(1H,m),5.96(1H,d,J＝7.0Hz),6.27(1H,d,J＝8.7Hz),7.11-7.15(1H,m),7.16-7.34(5H,m)。
实施例9
rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：二氧化碳/MeOH)显示具有较短保留时间
A)甲磺酸(1r,4r)-4-乙基环己酯
在0℃下向(1r,4r)-4-乙基环己-1-醇(1.79g)、TEA (2.83g)和THF(70mL)的混合物中添加甲磺酸酐(2.63g)。将混合物在室温下搅拌1小时。在室温下向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(2.86g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(3H,t,J＝7.3Hz),0.94-1.29(5H,m),1.49-1.60(2H,m),1.78-1.93(2H,m),2.10-2.20(2H,m),3.00(3H,s),4.59(1H,tt,J＝11.2,4.6Hz)。
B)6-({[(1s,4s)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-羟基-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将7-羟基-6-(羟甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(0.500g)、甲磺酸(1r,4r)-4-乙基环己酯(2.96g)、碳酸铯(4.67g)、10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇(0.375g)和乙腈(20mL)的混合物在120℃下搅拌50小时。将混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.760g)。
MS：[M+H]+320.2。
C)4-({[(1s,4s)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮
在室温下向6-({[(1s,4s)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-羟基-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(0.500g)和乙腈(15mL)的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(1.33g)。将混合物在室温下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.334g)。
MS：[M+H]+318.2。
D)外消旋-(6R,7S)-7-氨基-6-({[(1s,4S)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将4-({[(1s,4s)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮(0.334g)、盐酸羟胺(0.110g)、乙酸钠(0.173g)和EtOH(10mL)的混合物在氮气氛下在70℃下搅拌1小时。在室温下向其添加饱和碳酸氢钠水溶液和食用盐，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在室温下向残余物、三氧化钼(VI)(0.227g)和MeOH(10mL)的混合物中添加硼氢化钠(0.159g)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并向混合物中添加硼氢化钠(0.119g)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并在冰浴中冷却，并向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液。使混合物温至室温，向混合物中添加食用盐，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(0.263g)。
MS：[M+H]+319.2。
E)rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：二氧化碳/MeOH)显示具有较短保留时间
在室温下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-6-({[(1s,4S)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(0.263g)、TEA(0.251g)和THF(10mL)的混合物中添加甲磺酸酐(0.288mg)。将混合物在室温下搅拌2小时，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并通过SFC(CHIRALCEL OJ-H，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝900/100(v/v))解析，得到标题化合物(0.062g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(3H,t,J＝7.2Hz),1.04-1.30(5H,m),1.33-1.61(4H,m),1.75-1.96(2H,m),2.03-2.17(4H,m),2.22-2.33(1H,m),2.89-3.10(5H,m),3.59-3.83(4H,m),5.30(1H,dt,J＝8.6,4.3Hz),5.94(1H,d,J＝7.0Hz),6.32(1H,d,J＝8.7Hz),7.12(1H,d,J＝6.2Hz)。
实施例78
rel-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1r,4S)-4-丙基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：二氧化碳/MeOH)显示具有较短保留时间
A)2,8-二甲基-10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇
在-78℃下向1,1’-氧基双(4-甲基苯)(47.5g)、N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(69.6g)和THF(480mL)的混合物中逐滴添加1.6M n-BuLi己烷溶液(374mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，并冷却至-78℃，并将硼酸三甲酯(62.2g)逐滴添加至混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下向混合物中添加饱和氯化铵水溶液(500mL)，并将混合物在室温下搅拌5小时。分离水层，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向残余物添加乙酸乙酯(20mL)和己烷(200mL)，并通过过滤收集固体。将获得的固体用己烷洗涤，并悬浮于乙酸乙酯中。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(16.8g)。
MS：[M-H]-223.1。
B)7-羟基-3-甲基-6-({[(1r,4s)-4-丙基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
在0℃下向4-丙基环己酮(32.0g)、THF(150mL)和MeOH(20mL)的搅拌混合物中添加硼氢化钠(4.32g)。将混合物搅拌15分钟，向混合物中添加水，并在减压下浓缩混合物。将残余物用乙酸乙酯稀释，并将混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(1s,4r)-4-丙基环己-1-醇(19.0g)。在0℃下向(1s,4r)-4-丙基环己-1-醇(19.0g)、TEA(22g)和THF(200mL)的搅拌混合物中添加甲磺酸酐(29.1g)。将混合物搅拌30分钟，向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并在减压下浓缩混合物。向残余物添加水和乙酸乙酯。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向残余物添加己烷和甲磺酸(1s,4r)-4-丙基环己酯的晶种，并通过过滤收集固体。将固体用己烷洗涤，得到甲磺酸(1s,4r)-4-丙基环己酯。将获得的甲磺酸(1s,4r)-4-丙基环己酯、7-羟基-6-(羟甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(4.65g)、2,8-二甲基-10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇(5.98g)、碳酸铯(43.5g)和乙腈(150mL)的混合物在80℃下搅拌72小时，并在减压下浓缩混合物。将残余物用乙酸乙酯稀释，并将混合物用水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.30g)。
MS：[M+H]+334.3。
C)7-甲基-4-({[(1r,4s)-4-丙基环己基]氧基}甲基)-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮
在室温下向7-羟基-3-甲基-6-({[(1r,4s)-4-丙基环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(2.30g)和乙腈(69mL)的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(3.51g)。将混合物在室温下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.11g)。
MS：[M+H]+332.2。
D)外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1r,4S)-4-丙基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺
将7-甲基-4-({[(1r,4s)-4-丙基环己基]氧基}甲基)-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮(69.9mg)、甲酸铵(133mg)、氯[4-(二甲基氨基)-2-吡啶甲酰胺合](五甲基环戊二烯基)铱(III)(1.1mg)和MeOH(1mL)的混合物在70℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，并在减压下浓缩。将残余物用THF(1mL)稀释，搅拌混合物，并在0℃下向其添加TEA(64mg)和环丙磺酰氯(53mg)。将混合物搅拌15分钟，向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并在减压下浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(53.4mg)。
MS：[M+H]+437.3。
E)rel-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1r,4S)-4-丙基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：二氧化碳/MeOH)显示具有较短保留时间
将外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1r,4S)-4-丙基环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺(52.6mg)通过SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/甲酯＝900/100)解析，得到标题化合物(22.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(3H,t,J＝7.1Hz),0.99-1.59(15H,m),1.74-1.95(2H,m),2.06-2.18(4H,m),2.20-2.34(1H,m),2.42-2.60(1H,m),2.84-3.17(2H,m),3.56-3.90(4H,m),5.37-5.48(1H,m),5.91-5.98(1H,m),6.27(1H,d,J＝8.7Hz),7.12(1H,dd,J＝7.0,1.0Hz)。
实施例109
外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺
A)(1r,4r)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷-1-甲酸乙酯
将反式-4-羟基环己烷甲酸乙酯(25g)、叔丁基(氯)二苯基硅烷(41.9g)、1H-咪唑(10.9g)和DMF(300mL)的混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下向混合物中添加0.1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(54.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(9H,s),1.17-1.23(3H,m),1.25-1.45(4H,m),1.25-1.45(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.14-2.26(1H,m),3.53-3.69(1H,m),3.97-4.18(2H,m),7.33-7.45(6H,m),7.62-7.69(4H,m)。
B)[(1r,4r)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基]甲醇
在冰浴下向氢化铝锂(9.98g)和THF(100mL)的搅拌混合物中添加(1r,4r)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷-1-甲酸乙酯(108g)和THF(100mL)的混合物。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并向其依次添加水(5mL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并将混合物搅拌30分钟。再次向其添加水(3mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(90g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.69-0.92(2H,m),1.05(9H,s),1.22-1.28(1H,m),1.31-1.47(3H,m),1.61-1.77(2H,m),1.80-1.91(2H,m),3.28-3.40(2H,m),3.51-3.62(1H,m),7.30-7.48(6H,m),7.58-7.76(4H,m)。
C)(1r,4r)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷-1-甲醛
向[(1r,4r)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基]甲醇(10g)、TEA(8.24g)和DMSO(70mL)的搅拌混合物中逐渐添加三氧化硫吡啶复合物(13.0g)。将混合物在室温下搅拌3小时，并将混合物倒入水中，用二乙醚萃取。将有机层分离，用1M盐酸和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(8.79g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00-1.11(9H,m),1.14-1.31(2H,m),1.34-1.53(2H,m),1.78-1.99(4H,m),2.12-2.25(1H,m),3.53-3.69(1H,m),7.32-7.49(6H,m),7.63-7.73(4H,m),9.54-9.61(1H,m)。
D)甲磺酸(1r,4r)-4-(丙-1-炔-1-基)环己酯
将(1r,4r)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷-1-甲醛(1g)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.495mL)、碳酸钾(0.754g)和MeOH(10mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.1mL)添加至混合物，并将混合物搅拌30分钟。将混合物倒入水中，并用二乙醚萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到叔丁基{[(1r,4r)-4-乙炔基环己基]氧基}二苯基硅烷(798mg)。在-78℃下向叔丁基{[(1r,4r)-4-乙炔基环己基]氧基}二苯基硅烷(1.27g)和THF(15ml)的搅拌混合物中添加1.6M n-BuLi己烷溶液(2.85mL)。将混合物搅拌15分钟，并向混合物中添加碘甲烷(795mg)。使混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物用THF(7mL)稀释，并向其添加1M四丁基氟化铵THF溶液(7.0mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(1r,4r)-4-(丙-1-炔-1-基)环己-1-醇(305mg)。在0℃下向(1r,4r)-4-(丙-1-炔-1-基)环己-1-醇(305mg)、TEA(357mg)和THF(6.6mL)的搅拌混合物中添加甲磺酸酐(481mg)。将混合物搅拌30分钟，向混合物中添加水，并在减压下浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(437mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43-1.54(2H,m),1.58-1.73(2H,m),1.78(3H,d,J＝2.3Hz),1.90-2.02(2H,m),2.07-2.18(2H,m),2.30-2.43(1H,m),3.00(3H,s),4.64-4.77(1H,m)。
E)7-羟基-3-甲基-6-({[(1s,4s)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将7-羟基-6-(羟甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(168mg)、甲磺酸(1r,4r)-4-(丙-1-炔-1-基)环己酯(435mg)、2,8-二甲基-10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇(216mg)、碳酸铯(655mg)和乙腈(3.7mL)的混合物在80℃下搅拌72小时。将混合物在减压下蒸发，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(105mg)。
MS：[M+H]+330.2。
F)7-甲基-4-({[(1s,4s)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮
在室温下向7-羟基-3-甲基-6-({[(1s,4s)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(105mg)和乙腈(3.2mL)的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(162mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(98.8mg)。
MS：[M+H]+328.2。
G)7-(肟基)-3-甲基-6-({[(1s,4s)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将7-甲基-4-({[(1s,4s)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮(98.8mg)、乙酸钠(49.5mg)、盐酸羟胺(31.5mg)和EtOH(1.5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(103mg)。
MS：[M+H]+343.2。
H)外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
在室温下向7-(肟基)-3-甲基-6-({[(1s,4s)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(103mg)和MeOH(3ml)的搅拌混合物中添加三氧化钼(VI)(87mg)和硼氢化钠(68.3mg)。将混合物搅拌15分钟，并冷却至0℃，向其添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(84.5mg)。
MS：[M+H]+329.3。
I)外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺
在室温下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(42.0mg)和THF(1mL)的搅拌混合物中添加TEA (26mg)和甲磺酸酐(29.0mg)。将混合物搅拌15分钟，向混合物中添加水，并在减压下浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(20.5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.57-1.88(11H,m),2.05-2.18(4H,m),2.22-2.35(1H,m),2.42-2.53(1H,m),2.85-3.12(5H,m),3.38-3.50(1H,m),3.66-3.88(3H,m),5.23-5.37(1H,m),5.91-6.01(1H,m),6.14-6.27(1H,m),7.13(1H,dd,J＝7.0,1.1Hz)。
实施例110
外消旋-N-{(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-[({(1s,4S)-4-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]环己基}氧基)甲基]-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基}甲磺酰胺
将外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(16.1mg)、钯-聚乙烯亚胺(商品名)(1.6mg)和MeOH(0.4mL)的混合物在常压氢气氛下在室温下搅拌1天。在减压下浓缩混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(5.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31-1.64(9H,m),1.76-1.98(2H,m),2.06-2.19(4H,m),2.21-2.43(2H,m),2.85-3.16(5H,m),3.57-3.65(1H,m),3.67-3.88(3H,m),5.20-5.47(3H,m),5.95(1H,d,J＝7.0Hz),6.30(1H,d,J＝8.5Hz),7.07-7.17
(1H,m)。
实施例111
rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：己烷/EtOH)显示具有较短保留时间
A)[(1r,4r)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基]甲醇
在室温下向反式-4-羟基环己烷甲酸乙酯(18.8g)、1H-咪唑(8.35g)和DMF(150mL)的混合物中添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(20g)和DMF(80mL)的混合物，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加水，并用二乙醚萃取混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物用THF(250mL)稀释，在0℃下将混合物添加至2.5M氢化铝锂THF水溶液(66mL)和THF(130mL)的混合物。将混合物在氮气氛下在0℃下搅拌1小时。在0℃下向混合物中依次添加水(6.6mL)、4M氢氧化钠水溶液(6.6mL)和水(17mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并向其添加无水硫酸镁。将混合物在室温下搅拌5分钟，通过过滤除去不溶性物质，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(26.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.03-0.08(6H,m),0.82-1.10(11H,m),1.21-1.53(4H,m),1.74-1.95(4H,m),3.40-3.59(3H,m)。
B)(1r,4r)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷-1-甲醛
在0℃下向三氧化硫吡啶复合物(51.8g)和DMSO(260mL)的混合物中添加[(1r,4r)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基]甲醇(26.5g)、TEA (109g)和EtOAc(100ml)的混合物(内部温度：15℃至25℃)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌30分钟。在0℃下向混合物中添加水(内部温度：15℃至30℃)，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，依次用0.1M盐酸、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(21.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.05(6H,s),0.86-0.91(9H,m),1.29-1.46(4H,m),1.78-2.07(4H,m),2.11-2.28(1H,m),3.46-3.70(1H,m),9.64(1H,d,J＝1.1Hz)。
C)叔丁基{[(1r,4r)-4-乙烯基环己基]氧基}二甲基硅烷
在0℃下向甲基(三苯基)溴化鏻(79.2g)和THF(450mL)的混合物中添加1.6M n-BuLi己烷溶液(140mL)。将混合物在氮气氛下在0℃下搅拌20分钟，并在0℃下向混合物中添加(1r,4r)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷-1-甲醛(26.9g)和THF(50mL)的混合物。将混合物在氮气氛下在0℃下搅拌1小时。在0℃下向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯-己烷(1:1)的混合物萃取混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷(1:9)的混合物稀释，并将固体研磨。通过过滤从混合物中除去不溶性物质，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(18.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.01-1.51(4H,m),1.69-1.98(5H,m),3.46-3.58(1H,m),4.84-5.02(2H,m),5.68-5.81(1H,m)。
D)叔丁基{[(1r,4r)-4-环丙基环己基]氧基}二甲基硅烷
在0℃下向二氯甲烷(53mL)中添加1M二乙基锌己烷溶液(85mL)、TFA (9.48g)和二氯甲烷(60mL)的混合物。将混合物在氮气氛下在0℃下搅拌10分钟，并在0℃下向混合物中添加二碘甲烷(22.3g)和二氯甲烷(30mL)的混合物。将混合物在氮气氛下在0℃下搅拌10分钟，并向混合物中添加叔丁基{[(1r,4r)-4-乙烯基环己基]氧基}二甲基硅烷(10.1g)和二氯甲烷(45mL)的混合物。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，并在减压下浓缩。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(10.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.01-0.09(8H,m),0.31-0.50(4H,m),0.86-0.90(9H,m),1.00-1.33(4H,m),1.73-1.91(4H,m),3.45-3.60(1H,m)。
E)甲磺酸(1r,4r)-4-环丙基环己酯
向叔丁基{[(1r,4r)-4-环丙基环己基]氧基}二甲基硅烷(10.3g)和EtOH(100mL)的混合物中添加6M盐酸(10mL)。将混合物在氮气氛下在40℃下搅拌30分钟。在0℃下向混合物中添加水，并用二乙醚萃取混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物用THF(100mL)稀释，并在0℃下向其依次添加甲磺酸酐(10.2g)和TEA (8.0g)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌1小时，并在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(8.04g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.01-0.09(2H,m),0.35-0.55(4H,m),1.12-1.30(2H,m),1.41-1.59(2H,m),1.85-1.97(2H,m),2.10-2.22(2H,m),3.00(3H,s),4.54-4.69(1H,m)。
F)6-({[(1s,4s)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-羟基-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将7-羟基-6-(羟甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(3.10g)、(1r,4r)-4-环丙基环己基甲磺酸酯(8.04g)、2,8-二甲基-10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇(3.50g)、碳酸铯(12.0g)和乙腈(75mL)的混合物在80℃(内部温度)下搅拌4天。在减压下浓缩混合物，向其添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.38g)。
MS：[M+H]+332.2。
G)4-({[(1s,4s)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮
在室温下向6-({[(1s,4s)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-羟基-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(1.38g)和乙腈(42mL)的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(2.12g)，并将混合物搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.16g)。
MS：[M+H]+330.2。
H)外消旋-(6R,7S)-7-氨基-6-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
将4-({[(1s,4s)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮(1.04g)、甲酸铵(1.99g)、AcOH(0.190g)、氯[4-(二甲基氨基)-2-吡啶甲酰胺合](五甲基环戊二烯基)铱(III)(0.017g)和MeOH(16mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(1.01g)。
MS：[M+H]+331.3。
I)外消旋-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺
在0℃下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-6-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(111mg)和THF(1.7mL)的混合物中添加TEA(54mg)和甲磺酸酐(70.2mg)。将混合物搅拌15分钟，向混合物中添加水，并在减压下浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(114mg)。
MS：[M+H]+409.2。
J)rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：己烷/EtOH)显示具有较短保留时间
将外消旋-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(114mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ，50mmID×500mmL，流动相：己烷/乙醇＝800/200)解析，得到标题化合物(41.9mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.03-0.06(2H,m),0.32-0.42(2H,m),0.43-0.68(2H,m),1.25-1.46(4H,m),1.57-1.67(2H,m),1.76-2.00(2H,m),2.05-2.20(4H,m),2.21-2.37(1H,m),2.87-3.14(5H,m),3.55-3.63(1H,m),3.66-3.86(3H,m),5.25-5.38(1H,m),5.95(1H,d,J＝7.0Hz),6.36(1H,d,J＝8.5Hz),7.13(1H,dd,J＝6.9,1.0Hz)。
实施例112
rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺，通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：己烷/EtOH)显示具有较短保留时间
A)外消旋-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺
将外消旋-(6R,7S)-7-氨基-6-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(111mg)和THF(1.7mL)的混合物搅拌，并在0℃下向其添加TEA(102mg)和乙磺酰氯(64.8mg)。将混合物搅拌15分钟，向混合物中添加水，并在减压下浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(100mg)。
MS：[M+H]+423.3。
B)rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺，通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：己烷/EtOH)显示具有较短保留时间
将外消旋-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺(88mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ，50mmID×500mmL，流动相：己烷/乙醇＝850/150)解析，得到标题化合物(38.5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.03-0.07(2H,m),0.32-0.42(2H,m),0.44-0.66(2H,m),1.25-1.50(7H,m),1.51-1.67(2H,m),1.76-1.99(2H,m),2.03-2.20(4H,m),2.22-2.37(1H,m),2.86-3.14(4H,m),3.54-3.62(1H,m),3.64-3.82(3H,m),5.23-5.36(1H,m),5.94(1H,d,J＝7.0Hz),6.28(1H,d,J＝8.6Hz),7.12(1H,dd,J＝7.0,0.9Hz)。
实施例113
rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺，通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：己烷/EtOH)显示具有较短保留时间
A)外消旋-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺
在室温下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-6-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(111mg)和THF(1.7mL)的搅拌混合物中添加TEA(204mg)、环丙磺酰氯(142mg)和DMAP(41.0mg)。将混合物在60℃下搅拌1小时。向混合物中添加水，并在减压下浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(109mg)。
MS：[M+H]+435.2。
B)rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺，通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：己烷/EtOH)显示具有较短保留时间
将外消旋-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-环丙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺(96.7mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ，50mmID×500mmL，流动相：己烷/乙醇＝850/150)解析，得到标题化合物(43.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.03-0.07(2H,m),0.33-0.44(2H,m),0.45-0.66(2H,m),0.98-1.50(8H,m),1.51-1.70(2H,m),1.75-1.98(2H,m),2.02-2.19(4H,m),2.21-2.36(1H,m),2.43-2.56(1H,m),2.86-3.15(2H,m),3.51-3.64(1H,m),3.65-3.89(3H,m),5.39-5.48(1H,m),5.95(1H,d,J＝7.0Hz),6.31(1H,d,J＝8.6Hz),7.13(1H,dd,J＝7.0,1.0Hz)。
实施例121
外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺
在0℃下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(1.40g)和二氯甲烷(25mL)的混合物中添加TEA(1.29g)和乙磺酰氯(1.10g)。将混合物在氮气氛下在25℃下搅拌14小时。向混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含0.05％NH3·H2O))纯化，并冷冻干燥，得到标题化合物(760mg)。
MS：[M+H]+421.3。
实施例122
外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺
在0℃下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(500mg)和二氯甲烷(10mL)的混合物中添加TEA(462mg)和环丙磺酰氯(321mg)。将混合物在氮气氛下在20℃下搅拌14小时。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(350mg)。
MS：[M+H]+433.4。
实施例144
rel-N,N-二甲基-N'-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺，通过SFC(柱：CHIRALPAK AS-3，流动相：二氧化碳/0.05％于EtOH中的二乙胺)显示具有较短保留时间
A)外消旋-N,N-二甲基-N'-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺
在25℃下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(200mg)和二氯甲烷(10mL)的混合物中添加TEA(246mg)和二甲基氨磺酰氯(262mg)，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌14小时。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含0.05％NH3·H2O))纯化，并浓缩获得的级分。将残余物冷冻干燥，得到标题化合物(20.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44-1.55(2H,m),1.58-1.74(5H,m),1.76-1.86(4H,m),2.00-2.15(4H,m),2.23-2.36(1H,m),2.39-2.51(1H,m),2.83(6H,s),2.87-3.10(2H,m),3.36-3.47(1H,m),3.63-3.75(2H,m),3.76-3.84(1H,m),5.23-5.33(1H,m),5.93(1H,d,J＝6.8Hz),5.99(1H,d,J＝8.8Hz),7.11(1H,d,J＝7.2Hz)。
B)rel-N,N-二甲基-N'-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺，通过SFC(柱：CHIRALPAK AS-3，流动相：二氧化碳/0.05％于EtOH中的二乙胺)显示具有较短保留时间
将外消旋-N,N-二甲基-N'-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺(15.0mg)通过SFC(柱：CHIRALPAK AS，30mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/EtOH(含0.1％NH3·H2O)＝850/150)和HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含0.05％NH3·H2O))解析。将获得的级分浓缩，并将残余物冷冻干燥，得到标题化合物(2.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44-1.56(2H,m),1.59-1.74(5H,m),1.75-1.86(4H,m),2.00-2.15(4H,m),2.23-2.36(1H,m),2.39-2.50(1H,m),2.82(6H,s),2.87-3.10(2H,m),3.36-3.47(1H,m),3.63-3.75(2H,m),3.76-3.84(1H,m),5.23-5.33(1H,m),5.93(1H,d,J＝6.8Hz),5.98(1H,d,J＝8.4Hz),7.12(1H,d,J＝7.2Hz)。
实施例145
rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-乙氧基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALPAK AD-3，流动相：二氧化碳/0.05％于EtOH中的二乙胺)显示具有较长保留时间
A)(1r,4r)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己-1-醇
在0℃下向反式-环己烷-1,4-二醇(20.0g)和DMF(200mL)的混合物中添加1H-咪唑(17.6g)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(28.6g)。将混合物在0℃下搅拌1小时。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(32.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.05(6H,s),0.88(9H,s),1.22-1.48(4H,m),1.76-2.01(4H,m),3.52-3.83(2H,m)。
B)叔丁基{[(1r,4r)-4-乙氧基环己基]氧基}二甲基硅烷
在0℃下向(1r,4r)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己-1-醇(9g)和DMF(50mL)的混合物中添加60％氢化钠(7.81g)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，并在0℃下向其添加碘乙烷(15.6mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(8.15g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.00(6H,s),0.83(9H,s),1.08-1.18(3H,m),1.21-1.36(4H,m),1.72-1.85(2H,m),1.85-1.98(2H,m),3.12-3.29(1H,m),3.37-3.48(2H,m),3.51-3.67(1H,m)。
C)(1r,4r)-4-乙氧基环己-1-醇
在室温下向叔丁基{[(1r,4r)-4-乙氧基环己基]氧基}二甲基硅烷(7.25g)和THF(1mL)的混合物中添加1M四丁基氟化铵THF溶液(56mL)，并将混合物在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.43g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15-1.23(3H,m),1.28-1.37(4H,m),1.42-1.46(1H,m),1.89-2.09(4H,m),3.19-3.31(1H,m),3.49(2H,s),3.60-3.75(1H,m)。
D)甲磺酸(1r,4r)-4-乙氧基环己酯
向(1r,4r)-4-乙氧基环己-1-醇(20.1g)和二氯甲烷(150mL)的混合物中添加TEA(42.3g)，并在0℃下向其逐渐添加甲磺酰氯(31.9g)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(20.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(3H,t,J＝6.8Hz),1.42-1.53(2H,m),1.60-1.68(2H,m),1.91-2.01(2H,m),2.04-2.14(2H,m),2.99(3H,s),3.30-3.40(1H,m),3.47(2H,q,J＝6.4Hz),4.65-4.80(1H,m)。
E)6-{[(4-乙氧基环己基)氧基]甲基}-7-羟基-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
向7-羟基-6-(羟甲基)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(2.50g)和乙腈(30mL)的混合物中添加甲磺酸(1r,4r)-4-乙氧基环己酯(7.97g)、碳酸铯(19.5g)和2,8-二甲基-10H-苯氧杂硼杂环己二烯-10-醇(3.21g)。将混合物在密封管中在120℃下搅拌48小时。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(2.65g)。
MS：[M+H]+336.2。
F)4-{[(4-乙氧基环己基)氧基]甲基}-7-甲基-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮
向6-{[(4-乙氧基环己基)氧基]甲基}-7-羟基-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(5.30g)和二氯甲烷(50mL)的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(13.4g)。将混合物在25℃下搅拌2小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(4.92g)。
MS：[M+H]+334.0。
G)(6RS,7SR)-7-氨基-6-{[(4-乙氧基环己基)氧基]甲基}-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮
向4-{[(4-乙氧基环己基)氧基]甲基}-7-甲基-2H-喹嗪-3,6(1H,4H)-二酮(4.92g)和EtOH(50mL)的混合物中添加盐酸羟胺(2.05g)和乙酸钠(2.42g)。将混合物在80℃下搅拌30分钟，并在减压下浓缩。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在0℃下向残余物和MeOH(50mL)的混合物中逐渐添加氧化钼(VI)(3.30g)和硼氢化钠(2.89g)。将混合物在氮气氛下在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(3.84g)。
MS：[M+H]+335.0。
H)N-[(3SR,4RS)-4-({[4-乙氧基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺
在0℃下向(6RS,7SR)-7-氨基-6-{[(4-乙氧基环己基)氧基]甲基}-3-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(1.84g)、TEA(2.23g)和二氯甲烷(20mL)的搅拌混合物中逐渐添加甲磺酰氯。将混合物在氮气氛下在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(1.70g)。
MS：[M+H]+413.4。
I)rel-N-[(3S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-乙氧基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALPAK AD-3，流动相：二氧化碳/0.05％于EtOH中的二乙胺)显示具有较长保留时间
将N-[(3SR,4RS)-4-({[4-乙氧基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺的每个批次(900mg和700mg)通过SFC(柱：CHIRALPAK AD，30mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/EtOH(含0.1％NH3·H2O)＝750/250)解析。单独地，作为另一个批次，将N-[(3SR,4RS)-4-({[4-乙氧基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(1.70g)通过SFC(柱：CHIRALPAK AD，30mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/EtOH(含0.1％NH3·H2O)＝750/250)解析。在每个批次中，收集在主要四个峰中具有最长保留时间的峰的级分。将这些级分合并，并在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含0.05％NH3·H2O))纯化，并浓缩获得的级分。将残余物冷冻干燥，得到标题化合物(255mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(3H,t,J＝7.2Hz),1.58-1.66(5H,m),1.68-1.76(2H,m),1.78-1.91(1H,m),2.04-2.16(4H,m),2.18-2.32(1H,m),2.88-3.10(5H,m),3.28-3.37(1H,m),3.41-3.52(3H,m),3.66-3.87(3H,m),5.23-5.31(1H,m),5.94(1H,d,J＝7.2Hz),6.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.12(1H,d,J＝7.2Hz)。
实施例146
rel-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALPAK AD-3，流动相：二氧化碳/0.05％于EtOH中的二乙胺)显示具有较长保留时间
将外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺(550mg)通过SFC(柱：CHIRALPAKAD,30mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/EtOH(含有0.1％NH3·H2O)＝750/250)解析。将获得的级分在减压下浓缩，并冷冻干燥，得到标题化合物(193mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.58(2H,m),1.60-1.76(5H,m),1.77-1.88(4H,m),2.03-2.16(4H,m),2.21-2.33(1H,m),2.40-2.52(1H,m),2.87-3.11(5H,m),3.37-3.48(1H,m),3.67-3.85(3H,m),5.22-5.32(1H,m),5.95(1H,d,J＝6.8Hz),6.20(1H,d,J＝8.8Hz),7.13(1H,d,J＝6.8Hz)。
实施例147
rel-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALCEL OJ-3，流动相：二氧化碳/0.05％于EtOH中的二乙胺)显示具有较短保留时间
将外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺(760mg)通过SFC(柱：CHIRALCELOJ-H，30mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/EtOH(含0.1％NH3·H2O)＝800/200)解析。将获得的级分浓缩，并将残余物冷冻干燥，得到标题化合物(293mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(3H,t,J＝7.2Hz),1.48-1.58(2H,m),1.60-1.75(5H,m),1.76-1.87(4H,m),2.03-2.17(4H,m),2.22-2.34(1H,m),2.40-2.51(1H,m),2.88-3.14(4H,m),3.36-3.48(1H,m),3.66-3.84(3H,m),5.20-5.31(1H,m),5.94(1H,d,J＝6.8Hz),6.11(1H,d,J＝8.4Hz),7.12(1H,d,J＝6.8Hz)。
实施例148
rel-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺，通过SFC(柱：CHIRALPAK AD-3，流动相：二氧化碳/0.05％于EtOH中的二乙胺)显示具有较长保留时间
将外消旋-N-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]环丙磺酰胺(770mg)通过SFC(柱：CHIRALPAKAD，30mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/EtOH(含0.1％NH3·H2O)＝650/350)和HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含0.05％NH3·H2O))解析。将获得的级分浓缩，并将残余物冷冻干燥，得到标题化合物(173mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98-1.28(4H,m),1.47-1.58(2H,m),1.62-1.75(5H,m),1.76-1.86(4H,m),2.02-2.17(4H,m),2.21-2.32(1H,m),2.40-2.56(2H,m),2.87-3.11(2H,m),3.37-3.47(1H,m),3.67-3.87(3H,m),5.34-5.44(1H,m),5.94(1H,d,J＝6.8Hz),6.15(1H,d,J＝8.8Hz),7.12(1H,d,J＝7.2Hz)。
实施例149
rel-N-甲基-N'-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺，通过HPLC(柱：CHIRALPAKIC，流动相：己烷/EtOH)显示具有较长保留时间
A)外消旋-N-甲基-N'-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺
在0℃下向外消旋-(6R,7S)-7-氨基-3-甲基-6-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮(102mg)、TEA(291mg)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(11.3mg)和THF(2.0mL)的混合物中添加甲基氨磺酰氯(150mg)和THF(2.0mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(47.1mg)。
MS：[M+H]+422.1。
B)rel-N-甲基-N'-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺，通过HPLC(柱：CHIRALPAK IC，流动相：己烷/EtOH)显示具有较长保留时间
将外消旋-N-甲基-N'-[(3S,4R)-7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]硫酸二酰胺(40.0mg)通过HPLC(柱：CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，流动相：己烷/EtOH＝600/400)解析，得到标题化合物(14.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47-1.88(12H,m),2.06-2.17(3H,m),2.22-2.36(1H,m),2.39-2.53(1H,m),2.80(3H,d,J＝5.3Hz),2.84-3.13(2H,m),3.35-3.47(1H,m),3.61-3.88(3H,m),4.16-4.34(1H,m),5.25-5.36(1H,m),5.89-6.13(2H,m),7.08-7.16(1H,m)。
实施例的化合物在以下表中示出。表中的MS表示实际测量值。以下表中的实施例2至5、7、8、10至77、79至108、114至120和123至143的化合物是根据以上提及的实施例中描述的方法或与其类似的方法产生的。
表1-1
Figure BDA0003744020620001011
表1-2
Figure BDA0003744020620001021
表1-3
Figure BDA0003744020620001031
表1-4
Figure BDA0003744020620001041
表1-5
Figure BDA0003744020620001051
表1-6
Figure BDA0003744020620001061
表1-7
Figure BDA0003744020620001071
表1-8
Figure BDA0003744020620001081
表1-9
Figure BDA0003744020620001091
表1-10
Figure BDA0003744020620001101
表1-11
Figure BDA0003744020620001111
表1-12
Figure BDA0003744020620001121
表1-13
Figure BDA0003744020620001131
表1-14
Figure BDA0003744020620001141
表1-15
Figure BDA0003744020620001151
表1-16
Figure BDA0003744020620001161
表1-17
Figure BDA0003744020620001171
表1-18
Figure BDA0003744020620001181
表1-19
Figure BDA0003744020620001191
表1-20
Figure BDA0003744020620001201
表1-21
Figure BDA0003744020620001211
实验性实施例1：获得稳定表达人食欲素2型受体(hOX2R)的细胞
为了获得稳定表达人食欲素2型受体的细胞克隆，将人食欲素2型受体cDNA插入pcDNA3.1(+)质粒载体(Invitrogen)中，并且克隆了用于表达人食欲素2型受体的质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hOX2R)。通过电穿孔法将质粒DNA引入CHO-K1细胞中，并使用G418耐药性作为选择标记，通过有限稀释法获得表达人食欲素2型受体的克隆细胞。
实验性实施例2：食欲素2型受体激动剂活性的测量
将强制表达人OX2受体的CHO细胞以10,000个细胞/孔接种于384孔黑色透明底板(BD Falcon)的各孔中，并在37℃下在5％CO2孵育箱中培养1天。在除去细胞板中的培养基后，以30μL/孔向其添加含有钙指示剂的测定缓冲液A(HBSS(Thermo Fisher Scientific)、20mM HEPES(Thermo Fisher Scientific)、0.1％BSA(Sigma-Aldrich)、2.5μg/mL Fluo-4AM(DOJINDO Chemical)、0.08％Pluronic F127(DOJINDO Chemical)、1.25mM丙磺舒(DOJINDO Chemical))。将板在37℃下在5％CO2孵育箱中放置30分钟，然后在室温下进一步放置30分钟。以10μL/孔向其中添加通过用测定缓冲液B(HBSS、20mM HEPES、0.1％BSA)稀释制备的测试化合物，并通过FDSSμCELL(Hamamatsu Photonics K.K.)每隔一秒测量荧光值持续1分钟，且此后每2秒持续1分40秒。假设添加DMSO代替测试化合物时的荧光值变化为0％，并且当食欲素A(人)(PEPTIDE INSTITUTE,INC.)以10nM的最终浓度添加时荧光值的变化是100％，计算测试化合物的活性(％)。各化合物在3μM浓度下的活性示于表2中。从结果可知，本发明的化合物显示对人食欲素2型受体具有激动剂活性。
表2-1
Figure BDA0003744020620001231
表2-2
Figure BDA0003744020620001232
实验性实施例3：SD大鼠中促醒作用的评价
使用慢性实验遥测自动测量系统(PhysioTel(R)和PONEMAHTM,Data SciencesInternational Inc.,Minnesota,U.S.A.)，通过测量SD大鼠(Crl:CD(SD)，CHARLES RIVERLABORATORIES JAPAN,Kanagawa,Japan.)中的脑电图(EEG)和肌电图(EMG)来评价促醒作用。在戊巴比妥钠麻醉下(50mg/kg，腹膜内，Somnopentyl(R),Kyoritsu Seiyaku,Tokyo,Japan)，将8岁雄性SD大鼠手术植入发射器。将双侧EEG导线放置在与硬脑膜接触的顶叶区，并用牙粘固粉固定在颅骨上。双侧EMG导线固定在颈后肌上。将发射器植入背部皮下，并缝合头部皮肤。恢复至少1周后，使用高端数据采集和实时分析系统(PONEMAHTM)记录SD大鼠中的皮质EEG和EMG信号。通过睡眠评分系统(
Figure BDA0003744020620001242
Kissei Comtec Co.,Ltd.)在4秒时期内自动对信号进行评分。将溶解在含有10％DMSO、10％Cremophor EL、20％PEG400和60％H2O的混合溶液中的测试化合物(1或10mg/kg，表3)或媒介物(即，含有10％DMSO、10％Cremophor EL、20％PEG400和60％H2O的混合溶液)在zeitgeber时间(ZT)5(当光周期的开始时间是ZT0时)以5mL/kg的体积皮下(s.c.)施用于SD大鼠。化合物施用后3小时进行EEG和EMG记录。通过使用SleepSign计算施用后3小时的觉醒所花的时间(媒介物处理％)。结果在表3中示出。
表3
Figure BDA0003744020620001241
从结果可清楚地看出，在SD大鼠中，本发明的测试化合物与媒介物处理组相比增加了觉醒时间。
实验例4：食蟹猴中促醒作用的评价
通过测量食蟹猴中的脑电图(EEG)、肌电图(EMG)和眼电图(EOG)来评价促醒作用。在异氟醚麻醉(1％-5％，Pfizer Japan Inc.,Tokyo,Japan)下，将雄性食蟹猴(2-3岁，Hamri Co.,Ltd.,Ibaraki,Japan)手术植入无线电遥测发射器(TL10M3-D70-EEE,DataSciences International Inc.,MN,USA)。EEG导线立体定位在顶叶区，并用与硬脑膜接触的不锈钢螺钉固定在颅骨上。单侧EOG导线位于一只眼睛的眶上缘并用不锈钢螺钉固定。将双侧EMG导线植入颈后肌中。手术后，向每只猴给予青霉素(100,000单位/头，肌内，MeijiSeika Pharma Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)、丁丙诺啡(0.02mg/kg，肌内，OtsukaPharmaceutical Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)和泼尼松龙(1mg/kg，皮下，Kyoritsu SeiyakuCo.,Ltd.,Tokyo,Japan)每天一次持续一周。在家笼中至少1个月的恢复期后，使猴习惯于位于隔音、电屏蔽室的录音室(60W x 55D x 75H(cm)的丙烯酸笼)。在确认猴在实验室睡足后，使用Dataquest ART软件(Data Sciences International Inc.,MN,USA)记录皮质EEG、EMG和EOG信号。通过睡眠评分系统(SleepSign,Kissei Comtec Co.,Ltd.,Nagano,Japan)在20秒时期内对信号进行半自动评分。目视检查此初步评分并在必要时进行校正。将溶解在含有5％DMSO、5％Cremophor EL、20％PEG400和70％soluplus(1％(w/v))的混合溶液中的测试化合物(0.1、0.3、1或10mg/kg，表4)或媒介物(即，含有5％DMSO、5％Cremophor EL、20％PEG400和70％soluplus(1％(w/v))的混合溶液)在前后期设计中在ZT12以0.5mL/kg的体积皮下(s.c.)施用于食蟹猴。在化合物施用后4小时进行EEG、EMG和EOG记录。通过使用SleepSign计算施用后4小时的觉醒所花的时间(媒介物处理％)。结果在表4中示出。
表4
Figure BDA0003744020620001251
Figure BDA0003744020620001261
从结果可清楚地看出，在食蟹猴中，本发明的测试化合物与媒介物处理组相比增加了觉醒时间。也就是说，这些化合物显示对治疗嗜睡症有效。
配制实施例1(胶囊的产生)
Figure BDA0003744020620001262
将1)、2)、3)和4)混合并填充在明胶胶囊中。
配制实施例2(片剂的产生)
Figure BDA0003744020620001263
将1)、2)、3)和30g的4)的总量用水捏合，真空干燥并过筛。将过筛后的粉末与14g的4)和1g的5)混合，并通过压片机对混合物进行冲压。以此方式，获得每个片剂含有30mg实施例1化合物的1000个片剂。
工业适用性
本发明的化合物具有食欲素2型受体激动剂活性，并且可用作用于预防或治疗嗜睡症的剂。
本申请基于日本的2019年11月27日提交的专利申请号2019-214206和2020年5月28日提交的专利申请号2020-093604，所述专利申请的内容全部涵盖于本文中。

Claims (15)

1.一种由下式表示的化合物：
Figure FDA0003744020610000011
其中
R1是任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的单-或二-C1-6烷基氨基基团或任选取代的C3-6环烷基基团；
R2是氢原子、卤素原子、氰基基团、任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C3-6环烷基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团；
R3是氢原子、卤素原子、氰基基团、任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C3-6环烷基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团；并且
R4是任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C3-6环烷基基团、任选取代的C2-6烯基基团、任选取代的C2-6炔基基团、任选取代的C6-10芳基基团、任选取代的C1-6烷氧基基团、任选取代的C3-6环烷氧基基团或任选取代的4至6元杂环基团，
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R2是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团；
R3是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C3-6环烷基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团；并且
R4是任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C6-10芳基基团或任选取代的C1-6烷氧基基团。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是C1-6烷基基团、单-或-二C1-6烷基氨基基团或C3-6环烷基基团；
R2是氢原子、卤素原子、氰基基团、C1-6烷基基团、C3-6环烷基基团或C1-6烷氧基基团；
R3是氢原子、卤素原子、氰基基团、任选地被1至3个羟基基团取代的C1-6烷基基团、C3-6环烷基基团或C1-6烷氧基基团；并且
R4是
(1)任选地被1至3个选自卤素原子、羟基基团、C3-6环烷基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6烷氧基-羰基基团和3至14元非芳族杂环基氧基基团的取代基取代的C1-6烷基基团；
(2)任选地被1至3个C1-6烷基基团取代的C3-6环烷基基团，
(3)C2-6烯基基团，
(4)任选地被1至3个C3-6环烷基基团取代的C2-6炔基基团，
(5)任选地被1至3个选自卤素原子、任选卤化的C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团的取代基取代的C6-10芳基基团，
(6)任选地被1至3个C3-6环烷氧基基团取代的C1-6烷氧基基团，
(7)C3-6环烷氧基基团，或
(8)任选地被1至3个C1-6烷基基团取代的4至6元杂环基团。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是C1-6烷基基团、单-或-二C1-6烷基氨基基团或C3-6环烷基基团；
R2是氢原子；
R3是C1-6烷基基团；并且
R4是
(1)C1-6烷基基团，
(2)C3-6环烷基基团，
(3)C2-6烯基基团，
(4)C2-6炔基基团，
(5)C6-10芳基基团，或
(6)C1-6烷氧基基团。
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是C1-6烷基基团；
R2是氢原子；
R3是C1-6烷基基团；并且
R4是
(1)C1-6烷基基团，
(2)C2-6炔基基团，或
(3)C1-6烷氧基基团。
6.N-[4-({[(1s,4S)-4-乙氧基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺或其盐。
7.N-[7-甲基-6-氧代基-4-({[(1s,4S)-4-(丙-1-炔-1-基)环己基]氧基}甲基)-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]乙磺酰胺或其盐。
8.N-[4-({[(1s,4S)-4-乙基环己基]氧基}甲基)-7-甲基-6-氧代基-1,3,4,6-四氢-2H-喹嗪-3-基]甲磺酰胺或其盐。
9.一种药物，所述药物包含根据权利要求1所述的化合物或盐。
10.根据权利要求9所述的药物，所述药物是食欲素2型受体激动剂。
11.根据权利要求9所述的药物，所述药物是用于预防或治疗嗜睡症的剂。
12.根据权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗嗜睡症。
13.一种用于激活哺乳动物中的食欲素2型受体的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐。
14.一种用于预防或治疗哺乳动物的嗜睡症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐。
15.根据权利要求1所述的化合物或盐用于制造用于预防或治疗嗜睡症的剂的用途。
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