JP2842147B2 - Ａｃａｔ阻害剤 - Google Patents
Ａｃａｔ阻害剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＡＣＡＴ（アシル−コエ
ンザイムＡ コレステロール アシルトランスフェラー
ゼ）阻害剤に関する。
ンザイムＡ コレステロール アシルトランスフェラー
ゼ）阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＡＣＡＴは脂肪酸アシル−コエンザイム
Ａとコレステロールからコレステロールエステルへの合
成を触媒する酵素であり、生体内でのコレステロールの
エステル化のほとんどがＡＣＡＴの作用によってなされ
ていることが知られている［Ａ．Ａ．Ｓｐｅｃｔｏｒ
ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，第１８
巻，第３１〜５３頁（１９７９年）］。また、実験的に
作成したアテローム性動脈硬化巣においてはＡＣＡＴ活
性の増大が認められることから、アテローム性動脈硬化
巣でのコレステロールエステルの蓄積とＡＣＡＴ活性と
の関連性が指摘されている［Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ ｅｔａ
ｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，第２７巻，第２１３〜２２５
頁（１９７０年），Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ ｅｔ ａｌ，Ｐ
ｒｏｇ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，第２６巻，
第１０９〜１３２頁（１９８３年），Ｐ．Ｍ．Ｋｉｎｎ
ｕｅｎ ｅｔａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２７
巻，第７３４４〜７３５０頁（１９８８年）］。
Ａとコレステロールからコレステロールエステルへの合
成を触媒する酵素であり、生体内でのコレステロールの
エステル化のほとんどがＡＣＡＴの作用によってなされ
ていることが知られている［Ａ．Ａ．Ｓｐｅｃｔｏｒ
ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，第１８
巻，第３１〜５３頁（１９７９年）］。また、実験的に
作成したアテローム性動脈硬化巣においてはＡＣＡＴ活
性の増大が認められることから、アテローム性動脈硬化
巣でのコレステロールエステルの蓄積とＡＣＡＴ活性と
の関連性が指摘されている［Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ ｅｔａ
ｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，第２７巻，第２１３〜２２５
頁（１９７０年），Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ ｅｔ ａｌ，Ｐ
ｒｏｇ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，第２６巻，
第１０９〜１３２頁（１９８３年），Ｐ．Ｍ．Ｋｉｎｎ
ｕｅｎ ｅｔａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２７
巻，第７３４４〜７３５０頁（１９８８年）］。
【０００３】一方、食餌由来のコレステロールの吸収に
際しては、腸管内に存在する遊離型のコレステロールが
小腸粘膜内においてエステル化された後キロミクロンと
してリンパ管内に分泌されることが知られており、この
際にも小腸粘膜内に存在するＡＣＡＴによるコレステロ
ールのエステル化が大きく関与していることが知られて
いる［Ｋ．Ｅ．Ｓｕｃｋｌｉｎｇ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｌ
ｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，第２６巻，第６４７〜６７１頁
（１９８５年），Ｊ．Ｇ．Ｈｅｉｄｅｒ ｅｔａｌ，
Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，第３４巻，第１７６〜１８
３頁（１９８３年）］。
際しては、腸管内に存在する遊離型のコレステロールが
小腸粘膜内においてエステル化された後キロミクロンと
してリンパ管内に分泌されることが知られており、この
際にも小腸粘膜内に存在するＡＣＡＴによるコレステロ
ールのエステル化が大きく関与していることが知られて
いる［Ｋ．Ｅ．Ｓｕｃｋｌｉｎｇ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｌ
ｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，第２６巻，第６４７〜６７１頁
（１９８５年），Ｊ．Ｇ．Ｈｅｉｄｅｒ ｅｔａｌ，
Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，第３４巻，第１７６〜１８
３頁（１９８３年）］。
【０００４】また、肝においてはＡＣＡＴ阻害剤によっ
てコレステロールエステルの生成が抑えられる結果、血
中コレステロールの低下作用につながると考えられる
［Ｖ．Ａ．Ｋｏｓｙｋｈ，ｅｔ ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓ
ｃｌｅｒｏｓｉｓ，第６８巻，第６７〜７６頁（１９８
７年）］。
てコレステロールエステルの生成が抑えられる結果、血
中コレステロールの低下作用につながると考えられる
［Ｖ．Ａ．Ｋｏｓｙｋｈ，ｅｔ ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓ
ｃｌｅｒｏｓｉｓ，第６８巻，第６７〜７６頁（１９８
７年）］。
【０００５】このように、ＡＣＡＴ阻害剤は動脈硬化巣
に作用してコレステロールエステルの蓄積を抑制するこ
とによりアテローム性動脈硬化の生成、進展を抑制し、
肝臓に作用して血中コレステロールを低下し、また小腸
粘膜に作用してコレステロール吸収を抑制することが考
えられる。従来から知られているＡＣＡＴ阻害剤として
はアメリカ特許第４，６２３，６６２号明細書に開示さ
れた置換尿素誘導体、特開昭６０−４１６５５号および
特開昭６３−２５３０６０号に開示されたアニリド誘導
体等があるが、それらの作用は未だ充分ではない。
に作用してコレステロールエステルの蓄積を抑制するこ
とによりアテローム性動脈硬化の生成、進展を抑制し、
肝臓に作用して血中コレステロールを低下し、また小腸
粘膜に作用してコレステロール吸収を抑制することが考
えられる。従来から知られているＡＣＡＴ阻害剤として
はアメリカ特許第４，６２３，６６２号明細書に開示さ
れた置換尿素誘導体、特開昭６０−４１６５５号および
特開昭６３−２５３０６０号に開示されたアニリド誘導
体等があるが、それらの作用は未だ充分ではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、より強力な
ＡＣＡＴ阻害作用を有し、抗動脈硬化剤および脂質低下
剤として有用な薬剤を提供することを目的とする。
ＡＣＡＴ阻害作用を有し、抗動脈硬化剤および脂質低下
剤として有用な薬剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式［１］
【０００８】
【０００９】（式中、Ｘは炭素数１〜４のアルキル基ま
たは炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｙは水素原子
または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ａは炭素数
１〜４のアルキレン基を示し、Ｒは炭素数１〜２０のア
ルキル基、炭素数２〜２０のアルカノイル基または「炭
素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい」ベン
ジル基を示し、ｎは０、１または２を示す。）で表され
るアニリド誘導体を有効成分とするＡＣＡＴ阻害剤であ
る。
たは炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｙは水素原子
または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ａは炭素数
１〜４のアルキレン基を示し、Ｒは炭素数１〜２０のア
ルキル基、炭素数２〜２０のアルカノイル基または「炭
素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい」ベン
ジル基を示し、ｎは０、１または２を示す。）で表され
るアニリド誘導体を有効成分とするＡＣＡＴ阻害剤であ
る。
【００１０】本発明において、アルキル基とは直鎖また
は分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばＸで表される
アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基な
どであり、Ｒで表されるアルキル基とはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔ−ブチル基、オクチル基、デシル基、ドデシ
ル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、エイコサニル
基などである。好ましくは、Ｘで表されるアルキル基は
イソプロピル基であり、Ｒで表されるアルキル基は炭素
数８〜１６のアルキル基である。アルコキシ基とは直鎖
または分枝状のアルコキシ基であり、たとえばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基である。ア
ルキレン基とは直鎖または分枝鎖状のアルキレン基であ
り、たとえばメチレン基、エチレン基、トリメチレン
基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基などであ
る。
は分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばＸで表される
アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基な
どであり、Ｒで表されるアルキル基とはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔ−ブチル基、オクチル基、デシル基、ドデシ
ル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、エイコサニル
基などである。好ましくは、Ｘで表されるアルキル基は
イソプロピル基であり、Ｒで表されるアルキル基は炭素
数８〜１６のアルキル基である。アルコキシ基とは直鎖
または分枝状のアルコキシ基であり、たとえばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基である。ア
ルキレン基とは直鎖または分枝鎖状のアルキレン基であ
り、たとえばメチレン基、エチレン基、トリメチレン
基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基などであ
る。
【００１１】式［１］の化合物は、たとえば次の方法で
製造することができる。すなわち下記式［２］
製造することができる。すなわち下記式［２］
【００１２】
【００１３】（式中、Ｘ、ＹおよびＡは前記と同意義で
ある。）で示されるアニリド誘導体のチオエステル部分
をエステルを加水分解する通常の方法（たとえば、含水
エタノール中水酸化カリウムと反応させる方法）で加水
分解してチオール体とし、直ちにこれと式Ｒ−Ｈａｌ
（式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｈａｌはハロゲン原
子である。）で示される化合物とを反応させることによ
って式［１］の化合物のうちｎが０の化合物を製造する
ことができる。
ある。）で示されるアニリド誘導体のチオエステル部分
をエステルを加水分解する通常の方法（たとえば、含水
エタノール中水酸化カリウムと反応させる方法）で加水
分解してチオール体とし、直ちにこれと式Ｒ−Ｈａｌ
（式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｈａｌはハロゲン原
子である。）で示される化合物とを反応させることによ
って式［１］の化合物のうちｎが０の化合物を製造する
ことができる。
【００１４】式［１］の化合物のうちｎが１または２の
化合物は、上記で得られた化合物を反応に不活性な溶媒
中で酸化して得ることができる。ここで用いられる酸化
剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢
酸等が挙げられ、反応に不活性な溶媒としては、水、酢
酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、第三ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトン等が挙げられる。
化合物は、上記で得られた化合物を反応に不活性な溶媒
中で酸化して得ることができる。ここで用いられる酸化
剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢
酸等が挙げられ、反応に不活性な溶媒としては、水、酢
酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、第三ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトン等が挙げられる。
【００１５】また、式［１］の化合物は、次の方法によ
っても製造することができる。すなわち、下記式［３］
っても製造することができる。すなわち、下記式［３］
【００１６】
【００１７】（式中、Ｘ、ＹおよびＡは前記と同意義で
あり、Ｈａｌはハロゲン原子である。）で示されるアニ
リド誘導体を塩基の存在下、式Ｒ−ＳＨ（式中、Ｒは前
記と同意義である。）で示される化合物と反応させるこ
とによって式［１］の化合物のうちｎが０の化合物を製
造することができる。式［１］の化合物のうちｎが１ま
たは２の化合物は、前記と同様に酸化して得ることがで
きる。ここで用いられる塩基としては、たとえば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウ
ム等のアルコキシドのほか、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムアミド等を挙げることができる。
あり、Ｈａｌはハロゲン原子である。）で示されるアニ
リド誘導体を塩基の存在下、式Ｒ−ＳＨ（式中、Ｒは前
記と同意義である。）で示される化合物と反応させるこ
とによって式［１］の化合物のうちｎが０の化合物を製
造することができる。式［１］の化合物のうちｎが１ま
たは２の化合物は、前記と同様に酸化して得ることがで
きる。ここで用いられる塩基としては、たとえば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウ
ム等のアルコキシドのほか、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムアミド等を挙げることができる。
【００１８】さらに、式［１］の化合物は、以下に示す
方法によっても製造することができる。すなわち、下記
式［４］
方法によっても製造することができる。すなわち、下記
式［４］
【００１９】
【００２０】（式中、ＸおよびＹは前記と同意義であ
る。）で示されるアニリン誘導体を塩基の存在下、式Ｒ
−Ｓ−Ａ−ＣＯ−Ｈａｌ（式中、ＲおよびＡは前記と同
意義であり、Ｈａｌはハロゲン原子である。）で示され
る化合物と反応させることにより、式［１］の化合物の
うちｎが０の化合物を製造することができる。ここで用
いられる塩基は、上記で用いられたものと同様である。
また、硫黄原子の酸化反応も上記と同様である。
る。）で示されるアニリン誘導体を塩基の存在下、式Ｒ
−Ｓ−Ａ−ＣＯ−Ｈａｌ（式中、ＲおよびＡは前記と同
意義であり、Ｈａｌはハロゲン原子である。）で示され
る化合物と反応させることにより、式［１］の化合物の
うちｎが０の化合物を製造することができる。ここで用
いられる塩基は、上記で用いられたものと同様である。
また、硫黄原子の酸化反応も上記と同様である。
【００２１】式［１］の化合物を動脈硬化用剤および脂
質低下剤として用いるためには、錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、溶液剤、注射剤などの投与製剤で、経口的
または非経口的に投与される。上記の各製剤は慣用的な
製剤技術に従って製造され、たとえば溶液剤の場合、油
性基剤（植物油、プロピレングリコールエステル、トリ
グリセリド、ポリエチレングリコール、その他長鎖脂肪
酸など）に溶解することが好ましい。また、通常の増量
剤、結合剤、ｐＨ調節剤、溶解剤、界面活性剤などの添
加剤を添加することができる。本発明化合物は、成人の
患者に対して１〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて経口
的または非経口的に投与することができる。この投与量
は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減
することができる。
質低下剤として用いるためには、錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、溶液剤、注射剤などの投与製剤で、経口的
または非経口的に投与される。上記の各製剤は慣用的な
製剤技術に従って製造され、たとえば溶液剤の場合、油
性基剤（植物油、プロピレングリコールエステル、トリ
グリセリド、ポリエチレングリコール、その他長鎖脂肪
酸など）に溶解することが好ましい。また、通常の増量
剤、結合剤、ｐＨ調節剤、溶解剤、界面活性剤などの添
加剤を添加することができる。本発明化合物は、成人の
患者に対して１〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて経口
的または非経口的に投与することができる。この投与量
は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減
することができる。
【００２２】
【発明の効果】本発明の化合物は、ウサギ小腸ミクロソ
ームを用いたＡＣＡＴ阻害試験およびコレステロール負
荷高脂血症ウサギを用いた血清中コレステロール増加抑
制試験において有意な活性を示したことから、抗動脈硬
化剤および脂質低下剤として有用である。
ームを用いたＡＣＡＴ阻害試験およびコレステロール負
荷高脂血症ウサギを用いた血清中コレステロール増加抑
制試験において有意な活性を示したことから、抗動脈硬
化剤および脂質低下剤として有用である。
【００２３】
【実施例】以下、製造例、実施例および試験例を挙げ
て、本発明をさらに具体的に説明する。 製造例１ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テト
ラデシルチオ）アセタミド（化合物１）の製造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−クロロ
アセトアミド（２．５４ｇ）、テトラデシルメルカプタ
ン（２．３ｇ）、炭酸カリウム（３．６ｇ）、ヨウ化ナ
トリウム（６０ｍｇ）とエタノール（５０ｍｌ）の混合
物をアルゴン雰囲気下６時間加熱還流した。反応溶媒を
減圧留去した後酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去し残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して無色針状
晶の標記化合物（３．１４ｇ）を得た。 融点 ６２．５〜６４℃
て、本発明をさらに具体的に説明する。 製造例１ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テト
ラデシルチオ）アセタミド（化合物１）の製造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−クロロ
アセトアミド（２．５４ｇ）、テトラデシルメルカプタ
ン（２．３ｇ）、炭酸カリウム（３．６ｇ）、ヨウ化ナ
トリウム（６０ｍｇ）とエタノール（５０ｍｌ）の混合
物をアルゴン雰囲気下６時間加熱還流した。反応溶媒を
減圧留去した後酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去し残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して無色針状
晶の標記化合物（３．１４ｇ）を得た。 融点 ６２．５〜６４℃
【００２４】製造例２ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（オク
チルチオ）アセトアミド（化合物２）の製造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（アセ
チルチオ）アセトアミド（５．８７ｇ）とエタノール
（８０ｍｌ）の混合物中にアルゴン雰囲気下０℃で１０
％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を滴下した。反
応混合物を３０分間攪拌した後、オクチルブロミド
（３．８６ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混
合物を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し、
ヘキサンで結晶化して無色針状晶の標記化合物（５．１
３ｇ）を得た。 融点 ８６．５〜８７．５℃
チルチオ）アセトアミド（化合物２）の製造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（アセ
チルチオ）アセトアミド（５．８７ｇ）とエタノール
（８０ｍｌ）の混合物中にアルゴン雰囲気下０℃で１０
％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を滴下した。反
応混合物を３０分間攪拌した後、オクチルブロミド
（３．８６ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混
合物を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し、
ヘキサンで結晶化して無色針状晶の標記化合物（５．１
３ｇ）を得た。 融点 ８６．５〜８７．５℃
【００２５】同様の操作を行い以下の化合物を得た。 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（デシ
ルチオ）アセトアミド（化合物３） 融点 ７０〜７１℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（ドデ
シルチオ）アセトアミド（化合物４） 融点 ６４〜６６℃
ルチオ）アセトアミド（化合物３） 融点 ７０〜７１℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（ドデ
シルチオ）アセトアミド（化合物４） 融点 ６４〜６６℃
【００２６】Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−２−（ヘキサデシルチオ）アセトアミド（化合物５） 融点 ９２．５〜９３℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（オク
タデシルチオ）アセトアミド（化合物６） 融点 ７７．５〜７８．５℃
−２−（ヘキサデシルチオ）アセトアミド（化合物５） 融点 ９２．５〜９３℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（オク
タデシルチオ）アセトアミド（化合物６） 融点 ７７．５〜７８．５℃
【００２７】Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−２−（エイコシルチオ）アセトアミド（化合物７） 融点 １０５〜１０６℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（４−
第三ブチルベンジルチオ）アセトアミド（化合物８） 融点 １３７．５〜１３８．５℃
−２−（エイコシルチオ）アセトアミド（化合物７） 融点 １０５〜１０６℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（４−
第三ブチルベンジルチオ）アセトアミド（化合物８） 融点 １３７．５〜１３８．５℃
【００２８】Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−２−メチル−２−（テトラデシルチオ）プロパンアミ
ド（化合物９） 融点 ８７．５〜８９．５℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−（テト
ラデシルチオ）ブタンアミド（化合物１０） 融点 ６４〜６７℃ Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−（テ
トラデシルチオ）アセトアミド（化合物１１） 融点 ９９〜１０１．５℃
−２−メチル−２−（テトラデシルチオ）プロパンアミ
ド（化合物９） 融点 ８７．５〜８９．５℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−（テト
ラデシルチオ）ブタンアミド（化合物１０） 融点 ６４〜６７℃ Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−（テ
トラデシルチオ）アセトアミド（化合物１１） 融点 ９９〜１０１．５℃
【００２９】製造例３ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（テト
ラデシルチオ）プロパンアミド（化合物１２）の製造 ３−（テトラデシルチオ）プロピオン酸（３．０２ｇ）
と塩化チオニル（２０ｍｌ）の混合物を室温で ３０分
間攪拌した後、減圧乾固して３−（テトラデシルチオ）
プロピオニルクロリドを得た。続いて、２，６−ジイソ
プロピルアニリン（１．７７ｇ）、トリエチルアミン
（２．１ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合物中
に上記で得た３−（テトラデシルチオ）プロピオニルク
ロリドのトルエン（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時
間攪拌した。反応溶液を３％塩酸、１０％水酸化ナトリ
ウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：５）に付し、イソプロピルエーテルで結晶化し
て無色針状晶の標記化合物（２．５５ｇ）を得た。 融点 ７３〜７４℃
ラデシルチオ）プロパンアミド（化合物１２）の製造 ３−（テトラデシルチオ）プロピオン酸（３．０２ｇ）
と塩化チオニル（２０ｍｌ）の混合物を室温で ３０分
間攪拌した後、減圧乾固して３−（テトラデシルチオ）
プロピオニルクロリドを得た。続いて、２，６−ジイソ
プロピルアニリン（１．７７ｇ）、トリエチルアミン
（２．１ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合物中
に上記で得た３−（テトラデシルチオ）プロピオニルク
ロリドのトルエン（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時
間攪拌した。反応溶液を３％塩酸、１０％水酸化ナトリ
ウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：５）に付し、イソプロピルエーテルで結晶化し
て無色針状晶の標記化合物（２．５５ｇ）を得た。 融点 ７３〜７４℃
【００３０】製造例４ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テト
ラデシルスルフェニル）アセトアミド（化合物１３）の
製造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テト
ラデシルチオ）アセトアミド（化合物１）（４．４８
ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下ｍ−ク
ロロ過安息香酸（１．７２ｇ）の塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した
後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）に付し無色プリズム晶の標記化合物（３．３６
ｇ）を得た。 融点 ６１〜６４℃
ラデシルスルフェニル）アセトアミド（化合物１３）の
製造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テト
ラデシルチオ）アセトアミド（化合物１）（４．４８
ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下ｍ−ク
ロロ過安息香酸（１．７２ｇ）の塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した
後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）に付し無色プリズム晶の標記化合物（３．３６
ｇ）を得た。 融点 ６１〜６４℃
【００３１】製造例５ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テト
ラデシルスルホニル）アセトアミド（化合物１４）の製
造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テト
ラデシルチオ）アセトアミド（化合物１）（４．４８
ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下ｍ−ク
ロロ過安息香酸（３．４５ｇ）の塩化メチレン（４０ｍ
ｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した
後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：４）に付し、ヘキサンより結晶化して標記化合物
（３．８４ｇ）を得た。
ラデシルスルホニル）アセトアミド（化合物１４）の製
造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テト
ラデシルチオ）アセトアミド（化合物１）（４．４８
ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下ｍ−ク
ロロ過安息香酸（３．４５ｇ）の塩化メチレン（４０ｍ
ｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した
後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：４）に付し、ヘキサンより結晶化して標記化合物
（３．８４ｇ）を得た。
【００３２】融点 ８９．５〜９２℃
【００３３】同様の操作によって以下の化合物を得た。
【００３４】Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−２−（オクチルスルホニル）アセトアミド（化合物１
５） 融点 １２７〜１３２℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（デシ
ルスルホニル）アセトアミド（化合物１６） 融点 １１０〜１１５．５℃
−２−（オクチルスルホニル）アセトアミド（化合物１
５） 融点 １２７〜１３２℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（デシ
ルスルホニル）アセトアミド（化合物１６） 融点 １１０〜１１５．５℃
【００３５】Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−２−（ドデシルスルホニル）アセトアミド（化合物１
７） 融点 １００〜１０１℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（ヘキ
サデシルスルホニル）アセトアミド（化合物１８） 融点 ９９〜１００℃
−２−（ドデシルスルホニル）アセトアミド（化合物１
７） 融点 １００〜１０１℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（ヘキ
サデシルスルホニル）アセトアミド（化合物１８） 融点 ９９〜１００℃
【００３６】Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−２−（オクタデシルスルホニル）アセトアミド（化合
物１９） 融点 ９１．５〜９３℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（エイ
コシルスルホニル）アセトアミド（化合物２０） 融点 ８５．５〜９１℃
−２−（オクタデシルスルホニル）アセトアミド（化合
物１９） 融点 ９１．５〜９３℃ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（エイ
コシルスルホニル）アセトアミド（化合物２０） 融点 ８５．５〜９１℃
【００３７】製造例６ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（ドデ
カノイルチオ）アセトアミド（化合物２１）の製造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（アセ
チルチオ）アセトアミド（１．５ｇ）とエタノール（５
ｍｌ）の混合物にアルゴン雰囲気下１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し
た。反応液に３％塩酸を加え、エーテルで抽出した。エ
ーテル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸アグネシウムで
乾燥した後、トリエチルアミン（０．７７ｍｌ）および
ドデカノイルクロリド（１．１６ｇ）を加え、室温で１
時間攪拌した。反応混合物中の不溶物を濾過で除いたの
ち、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５：
１）に付し無色針状晶の標記化合物（１．７７ｇ）を得
た。 融点 １００．５〜１０１．５℃
カノイルチオ）アセトアミド（化合物２１）の製造 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（アセ
チルチオ）アセトアミド（１．５ｇ）とエタノール（５
ｍｌ）の混合物にアルゴン雰囲気下１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し
た。反応液に３％塩酸を加え、エーテルで抽出した。エ
ーテル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸アグネシウムで
乾燥した後、トリエチルアミン（０．７７ｍｌ）および
ドデカノイルクロリド（１．１６ｇ）を加え、室温で１
時間攪拌した。反応混合物中の不溶物を濾過で除いたの
ち、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５：
１）に付し無色針状晶の標記化合物（１．７７ｇ）を得
た。 融点 １００．５〜１０１．５℃
【００３８】同様の操作によって以下の化合物を得た。 Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−（ド
デカノイルチオ）アセトアミド（化合物２２） 融点 ９８．５〜１００℃
デカノイルチオ）アセトアミド（化合物２２） 融点 ９８．５〜１００℃
【００３９】実施例１ １００ｇの化合物１、ヒドロキシプロピルセルロース８
０ｇ、結晶セルロース５０ｇ、乳糖５０ｇ、軽質無水ケ
イ酸２０ｇおよびタルク２０ｇから、常法により直径９
ｍｍ、１錠の重さ３２０ｍｇの錠剤を製造した。
０ｇ、結晶セルロース５０ｇ、乳糖５０ｇ、軽質無水ケ
イ酸２０ｇおよびタルク２０ｇから、常法により直径９
ｍｍ、１錠の重さ３２０ｍｇの錠剤を製造した。
【００４０】実施例２ １００ｇの化合物１０、結晶セルロース１００ｇ、乳糖
１５０ｇおよび軽質無水ケイ酸２０ｇから、常法により
１カプセル当りの内容量３７０ｍｇのカプセル剤を製造
した。
１５０ｇおよび軽質無水ケイ酸２０ｇから、常法により
１カプセル当りの内容量３７０ｍｇのカプセル剤を製造
した。
【００４１】実施例３ ２００ｇの化合物６、乳糖２００ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース２０ｇおよびタルク１０ｇから、常法によ
り顆粒剤を製造した。
ルセルロース２０ｇおよびタルク１０ｇから、常法によ
り顆粒剤を製造した。
【００４２】実施例４ １００ｇの化合物１を９００ｇのプロピレングリコール
モノオレエートおよび５ｇのトゥイーン８０に溶解し、
溶液剤を製造した。
モノオレエートおよび５ｇのトゥイーン８０に溶解し、
溶液剤を製造した。
【００４３】試験例１［ＡＣＡＴ阻害作用］ ウサギ小腸ミクロソーム分画は常法に従って調製し、得
られたミクロソーム分画を０．１規定ショ糖、０．０３
規定エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．０
５規定塩化カリウムを含む０．０４規定燐酸カリウム緩
衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。被検薬はジメチルスル
ホキシドに溶解して調製した。１％牛血清アルブミンを
含む０．０５規定燐酸緩衝液（ｐＨ７．４）に上記ウサ
ギ小腸ミクロソーム分画懸濁液（タンパク質量として２
５０μｇ）および［１〜１４Ｃ］オレイル コエンザイ
ムＡを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量
を５００μｌとした。この混合物を３７℃で６分間イン
キュベートした後、クロロホルムとメタノールの混合液
（混合比＝２：１）を加え反応を停止した。攪拌後クロ
ロホルム層を採取し、これを濃縮乾固した。これにコレ
ステロールオレエートのクロロホルム溶液（濃度１０ｍ
ｇ／ｍｌ）３０μｌを加え、シリカゲル薄層板（メルク
社製，キーゼルゲル Ａｒｔ ５７１５）にスポット
し、ヘキサンと酢酸エチルの混合液（混合比＝１００：
３）で展開した。コレステロールオレエートに相当する
部分をかきとり、放射能活性を液体シンチレーションカ
ウンター（アロカ社製，ＬＳＣ−３０００）で測定し
た。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定
した。これらの結果から、下記の式を用いてＡＣＡＴ活
性の抑制率（％）を求め、ＩＣ50値を算出した。
られたミクロソーム分画を０．１規定ショ糖、０．０３
規定エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．０
５規定塩化カリウムを含む０．０４規定燐酸カリウム緩
衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。被検薬はジメチルスル
ホキシドに溶解して調製した。１％牛血清アルブミンを
含む０．０５規定燐酸緩衝液（ｐＨ７．４）に上記ウサ
ギ小腸ミクロソーム分画懸濁液（タンパク質量として２
５０μｇ）および［１〜１４Ｃ］オレイル コエンザイ
ムＡを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量
を５００μｌとした。この混合物を３７℃で６分間イン
キュベートした後、クロロホルムとメタノールの混合液
（混合比＝２：１）を加え反応を停止した。攪拌後クロ
ロホルム層を採取し、これを濃縮乾固した。これにコレ
ステロールオレエートのクロロホルム溶液（濃度１０ｍ
ｇ／ｍｌ）３０μｌを加え、シリカゲル薄層板（メルク
社製，キーゼルゲル Ａｒｔ ５７１５）にスポット
し、ヘキサンと酢酸エチルの混合液（混合比＝１００：
３）で展開した。コレステロールオレエートに相当する
部分をかきとり、放射能活性を液体シンチレーションカ
ウンター（アロカ社製，ＬＳＣ−３０００）で測定し
た。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定
した。これらの結果から、下記の式を用いてＡＣＡＴ活
性の抑制率（％）を求め、ＩＣ50値を算出した。
【００４４】
【式１】
【００４５】その結果を下記表１に示した。
【００４６】
【表１】
【００４７】試験例２［コレステロール負荷高脂血症ウ
サギに対する作用］ 動物は、９週齢のＮＺＷ系雄性ウサギ（Ｋｂｓ，北山ラ
ベス）２０匹を使用した。ウサギを普通飼料（ＲＣ−
４，オリエンタル酵母）１日１００ｇ制限食で５日間予
備飼育した後、１％コレステロール添加飼料に切り替え
た。３日間飼育後、採血して血中コレステロール値を測
定し、この値で１群５匹４群に群分けして０日目の値と
した。その後、下記飼料（１）〜（４）を１日１００ｇ
ずつ１１日間摂取させ、翌朝耳介静脈より採血して血清
を分取し、血清中総コレステロール値を測定した。
サギに対する作用］ 動物は、９週齢のＮＺＷ系雄性ウサギ（Ｋｂｓ，北山ラ
ベス）２０匹を使用した。ウサギを普通飼料（ＲＣ−
４，オリエンタル酵母）１日１００ｇ制限食で５日間予
備飼育した後、１％コレステロール添加飼料に切り替え
た。３日間飼育後、採血して血中コレステロール値を測
定し、この値で１群５匹４群に群分けして０日目の値と
した。その後、下記飼料（１）〜（４）を１日１００ｇ
ずつ１１日間摂取させ、翌朝耳介静脈より採血して血清
を分取し、血清中総コレステロール値を測定した。
【００４８】コレステロール値は，オートアナライザー
（日立７１５０型）を使用し、酵素法で測定した。 （１）ウサギ用普通固形飼料ＲＣ−４
（普通飼料群） （２）ＲＣ−４に１％コレステロールを添加した飼料
（高コレステロール群） （３）（２）の高コレステロール飼料に０．０１５％の
化合物１を添加した飼料（本発明群１） （４）（２）の高コレステロール飼料に０．０７５％の
化合物１を添加した飼料（本発明群２） 増加抑制率は次式により算出した。
（日立７１５０型）を使用し、酵素法で測定した。 （１）ウサギ用普通固形飼料ＲＣ−４
（普通飼料群） （２）ＲＣ−４に１％コレステロールを添加した飼料
（高コレステロール群） （３）（２）の高コレステロール飼料に０．０１５％の
化合物１を添加した飼料（本発明群１） （４）（２）の高コレステロール飼料に０．０７５％の
化合物１を添加した飼料（本発明群２） 増加抑制率は次式により算出した。
【００４９】
【式２】
【００５０】結果を表２に示した。
【００５１】
【表２】
【００５２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/165 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式 （式中、Ｘは炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１
〜４のアルコキシ基を示し、Ｙは水素原子または炭素数
１〜４のアルコキシ基を示し、Ａは炭素数１〜４のアル
キレン基を示し、Ｒは炭素数１〜２０のアルキル基、炭
素数２〜２０のアルカノイル基または「炭素数１〜４の
アルキル基で置換されていてもよい」ベンジル基を示
し、ｎは０、１または２を示す。）で表されるアニリド
誘導体を有効成分とするＡＣＡＴ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12113393A JP2842147B2 (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | Ａｃａｔ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-133206 | 1992-05-26 | ||
| JP13320692 | 1992-05-26 | ||
| JP12113393A JP2842147B2 (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | Ａｃａｔ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0640898A JPH0640898A (ja) | 1994-02-15 |
| JP2842147B2 true JP2842147B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=26458568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12113393A Expired - Fee Related JP2842147B2 (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | Ａｃａｔ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2842147B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1076695A (en) * | 1993-11-25 | 1995-06-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition of pharmaceutical preparation improved in peroral absorbability |
| FR2741619B1 (fr) * | 1995-11-28 | 1998-02-13 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2946341B1 (fr) * | 2009-06-05 | 2011-06-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives de n-phenyl acetamide, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
| FR2946340B1 (fr) * | 2009-06-05 | 2011-06-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
-
1993
- 1993-05-24 JP JP12113393A patent/JP2842147B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0640898A (ja) | 1994-02-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |