JPH0640898A - Acat阻害剤 - Google Patents
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 より強力なACAT阻害作用を有し、抗動脈
硬化剤および脂質低下剤として有用な薬剤を提供するこ
と。 【構成】 式 (式中、Xは炭素数1〜4のアルキル基または炭素数1
〜4のアルコキシ基を示し、Yは水素原子または炭素数
1〜4のアルコキシ基を示し、Aは炭素数1〜4のアル
キレン基を示し、Rは炭素数1〜20のアルキル基、炭
素数2〜20のアルカノイル基または「炭素数1〜4の
アルキル基で置換されていてもよい」ベンジル基を示
し、nは0、1または2を示す。)で表されるアニリド
誘導体を有効成分とするACAT阻害剤。
硬化剤および脂質低下剤として有用な薬剤を提供するこ
と。 【構成】 式 (式中、Xは炭素数1〜4のアルキル基または炭素数1
〜4のアルコキシ基を示し、Yは水素原子または炭素数
1〜4のアルコキシ基を示し、Aは炭素数1〜4のアル
キレン基を示し、Rは炭素数1〜20のアルキル基、炭
素数2〜20のアルカノイル基または「炭素数1〜4の
アルキル基で置換されていてもよい」ベンジル基を示
し、nは0、1または2を示す。)で表されるアニリド
誘導体を有効成分とするACAT阻害剤。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はACAT(アシル−コエ
ンザイムA コレステロール アシルトランスフェラー
ゼ)阻害剤に関する。
ンザイムA コレステロール アシルトランスフェラー
ゼ)阻害剤に関する。
【0002】
【従来の技術】ACATは脂肪酸アシル−コエンザイム
Aとコレステロールからコレステロールエステルへの合
成を触媒する酵素であり、生体内でのコレステロールの
エステル化のほとんどがACATの作用によってなされ
ていることが知られている[A.A.Spector
et al,Prog.Lipid Res.,第18
巻,第31〜53頁(1979年)]。また、実験的に
作成したアテローム性動脈硬化巣においてはACAT活
性の増大が認められることから、アテローム性動脈硬化
巣でのコレステロールエステルの蓄積とACAT活性と
の関連性が指摘されている[St.Clair eta
l,Circ.Res.,第27巻,第213〜225
頁(1970年),St.Clair et al,P
rog.Cardiovasc.Dis.,第26巻,
第109〜132頁(1983年),P.M.Kinn
uen etal,Biochemistry,第27
巻,第7344〜7350頁(1988年)]。
Aとコレステロールからコレステロールエステルへの合
成を触媒する酵素であり、生体内でのコレステロールの
エステル化のほとんどがACATの作用によってなされ
ていることが知られている[A.A.Spector
et al,Prog.Lipid Res.,第18
巻,第31〜53頁(1979年)]。また、実験的に
作成したアテローム性動脈硬化巣においてはACAT活
性の増大が認められることから、アテローム性動脈硬化
巣でのコレステロールエステルの蓄積とACAT活性と
の関連性が指摘されている[St.Clair eta
l,Circ.Res.,第27巻,第213〜225
頁(1970年),St.Clair et al,P
rog.Cardiovasc.Dis.,第26巻,
第109〜132頁(1983年),P.M.Kinn
uen etal,Biochemistry,第27
巻,第7344〜7350頁(1988年)]。
【0003】一方、食餌由来のコレステロールの吸収に
際しては、腸管内に存在する遊離型のコレステロールが
小腸粘膜内においてエステル化された後キロミクロンと
してリンパ管内に分泌されることが知られており、この
際にも小腸粘膜内に存在するACATによるコレステロ
ールのエステル化が大きく関与していることが知られて
いる[K.E.Suckling,et al,J.L
ipid Res.,第26巻,第647〜671頁
(1985年),J.G.Heider etal,
J.Lipid Res.,第34巻,第176〜18
3頁(1983年)]。
際しては、腸管内に存在する遊離型のコレステロールが
小腸粘膜内においてエステル化された後キロミクロンと
してリンパ管内に分泌されることが知られており、この
際にも小腸粘膜内に存在するACATによるコレステロ
ールのエステル化が大きく関与していることが知られて
いる[K.E.Suckling,et al,J.L
ipid Res.,第26巻,第647〜671頁
(1985年),J.G.Heider etal,
J.Lipid Res.,第34巻,第176〜18
3頁(1983年)]。
【0004】また、肝においてはACAT阻害剤によっ
てコレステロールエステルの生成が抑えられる結果、血
中コレステロールの低下作用につながると考えられる
[V.A.Kosykh,et al,Atheros
clerosis,第68巻,第67〜76頁(198
7年)]。
てコレステロールエステルの生成が抑えられる結果、血
中コレステロールの低下作用につながると考えられる
[V.A.Kosykh,et al,Atheros
clerosis,第68巻,第67〜76頁(198
7年)]。
【0005】このように、ACAT阻害剤は動脈硬化巣
に作用してコレステロールエステルの蓄積を抑制するこ
とによりアテローム性動脈硬化の生成、進展を抑制し、
肝臓に作用して血中コレステロールを低下し、また小腸
粘膜に作用してコレステロール吸収を抑制することが考
えられる。従来から知られているACAT阻害剤として
はアメリカ特許第4,623,662号明細書に開示さ
れた置換尿素誘導体、特開昭60−41655号および
特開昭63−253060号に開示されたアニリド誘導
体等があるが、それらの作用は未だ充分ではない。
に作用してコレステロールエステルの蓄積を抑制するこ
とによりアテローム性動脈硬化の生成、進展を抑制し、
肝臓に作用して血中コレステロールを低下し、また小腸
粘膜に作用してコレステロール吸収を抑制することが考
えられる。従来から知られているACAT阻害剤として
はアメリカ特許第4,623,662号明細書に開示さ
れた置換尿素誘導体、特開昭60−41655号および
特開昭63−253060号に開示されたアニリド誘導
体等があるが、それらの作用は未だ充分ではない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、より強力な
ACAT阻害作用を有し、抗動脈硬化剤および脂質低下
剤として有用な薬剤を提供することを目的とする。
ACAT阻害作用を有し、抗動脈硬化剤および脂質低下
剤として有用な薬剤を提供することを目的とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式[1]
【0008】
【0009】(式中、Xは炭素数1〜4のアルキル基ま
たは炭素数1〜4のアルコキシ基を示し、Yは水素原子
または炭素数1〜4のアルコキシ基を示し、Aは炭素数
1〜4のアルキレン基を示し、Rは炭素数1〜20のア
ルキル基、炭素数2〜20のアルカノイル基または「炭
素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい」ベン
ジル基を示し、nは0、1または2を示す。)で表され
るアニリド誘導体を有効成分とするACAT阻害剤であ
る。
たは炭素数1〜4のアルコキシ基を示し、Yは水素原子
または炭素数1〜4のアルコキシ基を示し、Aは炭素数
1〜4のアルキレン基を示し、Rは炭素数1〜20のア
ルキル基、炭素数2〜20のアルカノイル基または「炭
素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい」ベン
ジル基を示し、nは0、1または2を示す。)で表され
るアニリド誘導体を有効成分とするACAT阻害剤であ
る。
【0010】本発明において、アルキル基とは直鎖また
は分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばXで表される
アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基な
どであり、Rで表されるアルキル基とはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、t−ブチル基、オクチル基、デシル基、ドデシ
ル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、エイコサニル
基などである。好ましくは、Xで表されるアルキル基は
イソプロピル基であり、Rで表されるアルキル基は炭素
数8〜16のアルキル基である。アルコキシ基とは直鎖
または分枝状のアルコキシ基であり、たとえばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基である。ア
ルキレン基とは直鎖または分枝鎖状のアルキレン基であ
り、たとえばメチレン基、エチレン基、トリメチレン
基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基などであ
る。
は分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばXで表される
アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基な
どであり、Rで表されるアルキル基とはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、t−ブチル基、オクチル基、デシル基、ドデシ
ル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、エイコサニル
基などである。好ましくは、Xで表されるアルキル基は
イソプロピル基であり、Rで表されるアルキル基は炭素
数8〜16のアルキル基である。アルコキシ基とは直鎖
または分枝状のアルコキシ基であり、たとえばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基である。ア
ルキレン基とは直鎖または分枝鎖状のアルキレン基であ
り、たとえばメチレン基、エチレン基、トリメチレン
基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基などであ
る。
【0011】式[1]の化合物は、たとえば次の方法で
製造することができる。すなわち下記式[2]
製造することができる。すなわち下記式[2]
【0012】
【0013】(式中、X、YおよびAは前記と同意義で
ある。)で示されるアニリド誘導体のチオエステル部分
をエステルを加水分解する通常の方法(たとえば、含水
エタノール中水酸化カリウムと反応させる方法)で加水
分解してチオール体とし、直ちにこれと式R−Hal
(式中、Rは前記と同意義であり、Halはハロゲン原
子である。)で示される化合物とを反応させることによ
って式[1]の化合物のうちnが0の化合物を製造する
ことができる。
ある。)で示されるアニリド誘導体のチオエステル部分
をエステルを加水分解する通常の方法(たとえば、含水
エタノール中水酸化カリウムと反応させる方法)で加水
分解してチオール体とし、直ちにこれと式R−Hal
(式中、Rは前記と同意義であり、Halはハロゲン原
子である。)で示される化合物とを反応させることによ
って式[1]の化合物のうちnが0の化合物を製造する
ことができる。
【0014】式[1]の化合物のうちnが1または2の
化合物は、上記で得られた化合物を反応に不活性な溶媒
中で酸化して得ることができる。ここで用いられる酸化
剤としては、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸、過酢
酸等が挙げられ、反応に不活性な溶媒としては、水、酢
酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、第三ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトン等が挙げられる。
化合物は、上記で得られた化合物を反応に不活性な溶媒
中で酸化して得ることができる。ここで用いられる酸化
剤としては、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸、過酢
酸等が挙げられ、反応に不活性な溶媒としては、水、酢
酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、第三ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトン等が挙げられる。
【0015】また、式[1]の化合物は、次の方法によ
っても製造することができる。すなわち、下記式[3]
っても製造することができる。すなわち、下記式[3]
【0016】
【0017】(式中、X、YおよびAは前記と同意義で
あり、Halはハロゲン原子である。)で示されるアニ
リド誘導体を塩基の存在下、式R−SH(式中、Rは前
記と同意義である。)で示される化合物と反応させるこ
とによって式[1]の化合物のうちnが0の化合物を製
造することができる。式[1]の化合物のうちnが1ま
たは2の化合物は、前記と同様に酸化して得ることがで
きる。ここで用いられる塩基としては、たとえば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウ
ム等のアルコキシドのほか、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムアミド等を挙げることができる。
あり、Halはハロゲン原子である。)で示されるアニ
リド誘導体を塩基の存在下、式R−SH(式中、Rは前
記と同意義である。)で示される化合物と反応させるこ
とによって式[1]の化合物のうちnが0の化合物を製
造することができる。式[1]の化合物のうちnが1ま
たは2の化合物は、前記と同様に酸化して得ることがで
きる。ここで用いられる塩基としては、たとえば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウ
ム等のアルコキシドのほか、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムアミド等を挙げることができる。
【0018】さらに、式[1]の化合物は、以下に示す
方法によっても製造することができる。すなわち、下記
式[4]
方法によっても製造することができる。すなわち、下記
式[4]
【0019】
【0020】(式中、XおよびYは前記と同意義であ
る。)で示されるアニリン誘導体を塩基の存在下、式R
−S−A−CO−Hal(式中、RおよびAは前記と同
意義であり、Halはハロゲン原子である。)で示され
る化合物と反応させることにより、式[1]の化合物の
うちnが0の化合物を製造することができる。ここで用
いられる塩基は、上記で用いられたものと同様である。
また、硫黄原子の酸化反応も上記と同様である。
る。)で示されるアニリン誘導体を塩基の存在下、式R
−S−A−CO−Hal(式中、RおよびAは前記と同
意義であり、Halはハロゲン原子である。)で示され
る化合物と反応させることにより、式[1]の化合物の
うちnが0の化合物を製造することができる。ここで用
いられる塩基は、上記で用いられたものと同様である。
また、硫黄原子の酸化反応も上記と同様である。
【0021】式[1]の化合物を動脈硬化用剤および脂
質低下剤として用いるためには、錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、溶液剤、注射剤などの投与製剤で、経口的
または非経口的に投与される。上記の各製剤は慣用的な
製剤技術に従って製造され、たとえば溶液剤の場合、油
性基剤(植物油、プロピレングリコールエステル、トリ
グリセリド、ポリエチレングリコール、その他長鎖脂肪
酸など)に溶解することが好ましい。また、通常の増量
剤、結合剤、pH調節剤、溶解剤、界面活性剤などの添
加剤を添加することができる。本発明化合物は、成人の
患者に対して1〜1000mg/日を数回に分けて経口
的または非経口的に投与することができる。この投与量
は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減
することができる。
質低下剤として用いるためには、錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、溶液剤、注射剤などの投与製剤で、経口的
または非経口的に投与される。上記の各製剤は慣用的な
製剤技術に従って製造され、たとえば溶液剤の場合、油
性基剤(植物油、プロピレングリコールエステル、トリ
グリセリド、ポリエチレングリコール、その他長鎖脂肪
酸など)に溶解することが好ましい。また、通常の増量
剤、結合剤、pH調節剤、溶解剤、界面活性剤などの添
加剤を添加することができる。本発明化合物は、成人の
患者に対して1〜1000mg/日を数回に分けて経口
的または非経口的に投与することができる。この投与量
は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減
することができる。
【0022】
【発明の効果】本発明の化合物は、ウサギ小腸ミクロソ
ームを用いたACAT阻害試験およびコレステロール負
荷高脂血症ウサギを用いた血清中コレステロール増加抑
制試験において有意な活性を示したことから、抗動脈硬
化剤および脂質低下剤として有用である。
ームを用いたACAT阻害試験およびコレステロール負
荷高脂血症ウサギを用いた血清中コレステロール増加抑
制試験において有意な活性を示したことから、抗動脈硬
化剤および脂質低下剤として有用である。
【0023】
【実施例】以下、製造例、実施例および試験例を挙げ
て、本発明をさらに具体的に説明する。 製造例1 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(テト
ラデシルチオ)アセタミド(化合物1)の製造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−クロロ
アセトアミド(2.54g)、テトラデシルメルカプタ
ン(2.3g)、炭酸カリウム(3.6g)、ヨウ化ナ
トリウム(60mg)とエタノール(50ml)の混合
物をアルゴン雰囲気下6時間加熱還流した。反応溶媒を
減圧留去した後酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去し残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して無色針状
晶の標記化合物(3.14g)を得た。 融点 62.5〜64℃
て、本発明をさらに具体的に説明する。 製造例1 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(テト
ラデシルチオ)アセタミド(化合物1)の製造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−クロロ
アセトアミド(2.54g)、テトラデシルメルカプタ
ン(2.3g)、炭酸カリウム(3.6g)、ヨウ化ナ
トリウム(60mg)とエタノール(50ml)の混合
物をアルゴン雰囲気下6時間加熱還流した。反応溶媒を
減圧留去した後酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去し残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して無色針状
晶の標記化合物(3.14g)を得た。 融点 62.5〜64℃
【0024】製造例2 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(オク
チルチオ)アセトアミド(化合物2)の製造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(アセ
チルチオ)アセトアミド(5.87g)とエタノール
(80ml)の混合物中にアルゴン雰囲気下0℃で10
%水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を滴下した。反
応混合物を30分間攪拌した後、オクチルブロミド
(3.86g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混
合物を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=1:4)に付し、
ヘキサンで結晶化して無色針状晶の標記化合物(5.1
3g)を得た。 融点 86.5〜87.5℃
チルチオ)アセトアミド(化合物2)の製造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(アセ
チルチオ)アセトアミド(5.87g)とエタノール
(80ml)の混合物中にアルゴン雰囲気下0℃で10
%水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を滴下した。反
応混合物を30分間攪拌した後、オクチルブロミド
(3.86g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混
合物を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=1:4)に付し、
ヘキサンで結晶化して無色針状晶の標記化合物(5.1
3g)を得た。 融点 86.5〜87.5℃
【0025】同様の操作を行い以下の化合物を得た。 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(デシ
ルチオ)アセトアミド(化合物3) 融点 70〜71℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(ドデ
シルチオ)アセトアミド(化合物4) 融点 64〜66℃
ルチオ)アセトアミド(化合物3) 融点 70〜71℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(ドデ
シルチオ)アセトアミド(化合物4) 融点 64〜66℃
【0026】N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)
−2−(ヘキサデシルチオ)アセトアミド(化合物5) 融点 92.5〜93℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(オク
タデシルチオ)アセトアミド(化合物6) 融点 77.5〜78.5℃
−2−(ヘキサデシルチオ)アセトアミド(化合物5) 融点 92.5〜93℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(オク
タデシルチオ)アセトアミド(化合物6) 融点 77.5〜78.5℃
【0027】N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)
−2−(エイコシルチオ)アセトアミド(化合物7) 融点 105〜106℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(4−
第三ブチルベンジルチオ)アセトアミド(化合物8) 融点 137.5〜138.5℃
−2−(エイコシルチオ)アセトアミド(化合物7) 融点 105〜106℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(4−
第三ブチルベンジルチオ)アセトアミド(化合物8) 融点 137.5〜138.5℃
【0028】N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)
−2−メチル−2−(テトラデシルチオ)プロパンアミ
ド(化合物9) 融点 87.5〜89.5℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−4−(テト
ラデシルチオ)ブタンアミド(化合物10) 融点 64〜67℃ N−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−2−(テ
トラデシルチオ)アセトアミド(化合物11) 融点 99〜101.5℃
−2−メチル−2−(テトラデシルチオ)プロパンアミ
ド(化合物9) 融点 87.5〜89.5℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−4−(テト
ラデシルチオ)ブタンアミド(化合物10) 融点 64〜67℃ N−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−2−(テ
トラデシルチオ)アセトアミド(化合物11) 融点 99〜101.5℃
【0029】製造例3 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−3−(テト
ラデシルチオ)プロパンアミド(化合物12)の製造 3−(テトラデシルチオ)プロピオン酸(3.02g)
と塩化チオニル(20ml)の混合物を室温で 30分
間攪拌した後、減圧乾固して3−(テトラデシルチオ)
プロピオニルクロリドを得た。続いて、2,6−ジイソ
プロピルアニリン(1.77g)、トリエチルアミン
(2.1ml)およびトルエン(20ml)の混合物中
に上記で得た3−(テトラデシルチオ)プロピオニルク
ロリドのトルエン(5ml)溶液を滴下し、室温で1時
間攪拌した。反応溶液を3%塩酸、10%水酸化ナトリ
ウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:5)に付し、イソプロピルエーテルで結晶化し
て無色針状晶の標記化合物(2.55g)を得た。 融点 73〜74℃
ラデシルチオ)プロパンアミド(化合物12)の製造 3−(テトラデシルチオ)プロピオン酸(3.02g)
と塩化チオニル(20ml)の混合物を室温で 30分
間攪拌した後、減圧乾固して3−(テトラデシルチオ)
プロピオニルクロリドを得た。続いて、2,6−ジイソ
プロピルアニリン(1.77g)、トリエチルアミン
(2.1ml)およびトルエン(20ml)の混合物中
に上記で得た3−(テトラデシルチオ)プロピオニルク
ロリドのトルエン(5ml)溶液を滴下し、室温で1時
間攪拌した。反応溶液を3%塩酸、10%水酸化ナトリ
ウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:5)に付し、イソプロピルエーテルで結晶化し
て無色針状晶の標記化合物(2.55g)を得た。 融点 73〜74℃
【0030】製造例4 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(テト
ラデシルスルフェニル)アセトアミド(化合物13)の
製造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(テト
ラデシルチオ)アセトアミド(化合物1)(4.48
g)の塩化メチレン(100ml)溶液に氷冷下m−ク
ロロ過安息香酸(1.72g)の塩化メチレン(20m
l)溶液を滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した
後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=
1:1)に付し無色プリズム晶の標記化合物(3.36
g)を得た。 融点 61〜64℃
ラデシルスルフェニル)アセトアミド(化合物13)の
製造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(テト
ラデシルチオ)アセトアミド(化合物1)(4.48
g)の塩化メチレン(100ml)溶液に氷冷下m−ク
ロロ過安息香酸(1.72g)の塩化メチレン(20m
l)溶液を滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した
後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=
1:1)に付し無色プリズム晶の標記化合物(3.36
g)を得た。 融点 61〜64℃
【0031】製造例5 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(テト
ラデシルスルホニル)アセトアミド(化合物14)の製
造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(テト
ラデシルチオ)アセトアミド(化合物1)(4.48
g)の塩化メチレン(100ml)溶液に氷冷下m−ク
ロロ過安息香酸(3.45g)の塩化メチレン(40m
l)溶液を滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した
後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=
1:4)に付し、ヘキサンより結晶化して標記化合物
(3.84g)を得た。
ラデシルスルホニル)アセトアミド(化合物14)の製
造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(テト
ラデシルチオ)アセトアミド(化合物1)(4.48
g)の塩化メチレン(100ml)溶液に氷冷下m−ク
ロロ過安息香酸(3.45g)の塩化メチレン(40m
l)溶液を滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した
後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=
1:4)に付し、ヘキサンより結晶化して標記化合物
(3.84g)を得た。
【0032】融点 89.5〜92℃
【0033】同様の操作によって以下の化合物を得た。
【0034】N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)
−2−(オクチルスルホニル)アセトアミド(化合物1
5) 融点 127〜132℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(デシ
ルスルホニル)アセトアミド(化合物16) 融点 110〜115.5℃
−2−(オクチルスルホニル)アセトアミド(化合物1
5) 融点 127〜132℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(デシ
ルスルホニル)アセトアミド(化合物16) 融点 110〜115.5℃
【0035】N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)
−2−(ドデシルスルホニル)アセトアミド(化合物1
7) 融点 100〜101℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(ヘキ
サデシルスルホニル)アセトアミド(化合物18) 融点 99〜100℃
−2−(ドデシルスルホニル)アセトアミド(化合物1
7) 融点 100〜101℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(ヘキ
サデシルスルホニル)アセトアミド(化合物18) 融点 99〜100℃
【0036】N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)
−2−(オクタデシルスルホニル)アセトアミド(化合
物19) 融点 91.5〜93℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(エイ
コシルスルホニル)アセトアミド(化合物20) 融点 85.5〜91℃
−2−(オクタデシルスルホニル)アセトアミド(化合
物19) 融点 91.5〜93℃ N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(エイ
コシルスルホニル)アセトアミド(化合物20) 融点 85.5〜91℃
【0037】製造例6 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(ドデ
カノイルチオ)アセトアミド(化合物21)の製造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(アセ
チルチオ)アセトアミド(1.5g)とエタノール(5
ml)の混合物にアルゴン雰囲気下10%水酸化ナトリ
ウム水溶液(2ml)を加え、室温で10分間攪拌し
た。反応液に3%塩酸を加え、エーテルで抽出した。エ
ーテル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸アグネシウムで
乾燥した後、トリエチルアミン(0.77ml)および
ドデカノイルクロリド(1.16g)を加え、室温で1
時間攪拌した。反応混合物中の不溶物を濾過で除いたの
ち、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=5:
1)に付し無色針状晶の標記化合物(1.77g)を得
た。 融点 100.5〜101.5℃
カノイルチオ)アセトアミド(化合物21)の製造 N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−(アセ
チルチオ)アセトアミド(1.5g)とエタノール(5
ml)の混合物にアルゴン雰囲気下10%水酸化ナトリ
ウム水溶液(2ml)を加え、室温で10分間攪拌し
た。反応液に3%塩酸を加え、エーテルで抽出した。エ
ーテル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸アグネシウムで
乾燥した後、トリエチルアミン(0.77ml)および
ドデカノイルクロリド(1.16g)を加え、室温で1
時間攪拌した。反応混合物中の不溶物を濾過で除いたの
ち、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=5:
1)に付し無色針状晶の標記化合物(1.77g)を得
た。 融点 100.5〜101.5℃
【0038】同様の操作によって以下の化合物を得た。 N−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−2−(ド
デカノイルチオ)アセトアミド(化合物22) 融点 98.5〜100℃
デカノイルチオ)アセトアミド(化合物22) 融点 98.5〜100℃
【0039】実施例1 100gの化合物1、ヒドロキシプロピルセルロース8
0g、結晶セルロース50g、乳糖50g、軽質無水ケ
イ酸20gおよびタルク20gから、常法により直径9
mm、1錠の重さ320mgの錠剤を製造した。
0g、結晶セルロース50g、乳糖50g、軽質無水ケ
イ酸20gおよびタルク20gから、常法により直径9
mm、1錠の重さ320mgの錠剤を製造した。
【0040】実施例2 100gの化合物10、結晶セルロース100g、乳糖
150gおよび軽質無水ケイ酸20gから、常法により
1カプセル当りの内容量370mgのカプセル剤を製造
した。
150gおよび軽質無水ケイ酸20gから、常法により
1カプセル当りの内容量370mgのカプセル剤を製造
した。
【0041】実施例3 200gの化合物6、乳糖200g、ヒドロキシプロピ
ルセルロース20gおよびタルク10gから、常法によ
り顆粒剤を製造した。
ルセルロース20gおよびタルク10gから、常法によ
り顆粒剤を製造した。
【0042】実施例4 100gの化合物1を900gのプロピレングリコール
モノオレエートおよび5gのトゥイーン80に溶解し、
溶液剤を製造した。
モノオレエートおよび5gのトゥイーン80に溶解し、
溶液剤を製造した。
【0043】試験例1[ACAT阻害作用] ウサギ小腸ミクロソーム分画は常法に従って調製し、得
られたミクロソーム分画を0.1規定ショ糖、0.03
規定エチレンジアミン四酢酸(EDTA)および0.0
5規定塩化カリウムを含む0.04規定燐酸カリウム緩
衝液(pH7.4)に懸濁した。被検薬はジメチルスル
ホキシドに溶解して調製した。1%牛血清アルブミンを
含む0.05規定燐酸緩衝液(pH7.4)に上記ウサ
ギ小腸ミクロソーム分画懸濁液(タンパク質量として2
50μg)および[1〜14C]オレイル コエンザイ
ムAを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量
を500μlとした。この混合物を37℃で6分間イン
キュベートした後、クロロホルムとメタノールの混合液
(混合比=2:1)を加え反応を停止した。攪拌後クロ
ロホルム層を採取し、これを濃縮乾固した。これにコレ
ステロールオレエートのクロロホルム溶液(濃度10m
g/ml)30μlを加え、シリカゲル薄層板(メルク
社製,キーゼルゲル Art 5715)にスポット
し、ヘキサンと酢酸エチルの混合液(混合比=100:
3)で展開した。コレステロールオレエートに相当する
部分をかきとり、放射能活性を液体シンチレーションカ
ウンター(アロカ社製,LSC−3000)で測定し
た。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定
した。これらの結果から、下記の式を用いてACAT活
性の抑制率(%)を求め、IC50値を算出した。
られたミクロソーム分画を0.1規定ショ糖、0.03
規定エチレンジアミン四酢酸(EDTA)および0.0
5規定塩化カリウムを含む0.04規定燐酸カリウム緩
衝液(pH7.4)に懸濁した。被検薬はジメチルスル
ホキシドに溶解して調製した。1%牛血清アルブミンを
含む0.05規定燐酸緩衝液(pH7.4)に上記ウサ
ギ小腸ミクロソーム分画懸濁液(タンパク質量として2
50μg)および[1〜14C]オレイル コエンザイ
ムAを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量
を500μlとした。この混合物を37℃で6分間イン
キュベートした後、クロロホルムとメタノールの混合液
(混合比=2:1)を加え反応を停止した。攪拌後クロ
ロホルム層を採取し、これを濃縮乾固した。これにコレ
ステロールオレエートのクロロホルム溶液(濃度10m
g/ml)30μlを加え、シリカゲル薄層板(メルク
社製,キーゼルゲル Art 5715)にスポット
し、ヘキサンと酢酸エチルの混合液(混合比=100:
3)で展開した。コレステロールオレエートに相当する
部分をかきとり、放射能活性を液体シンチレーションカ
ウンター(アロカ社製,LSC−3000)で測定し
た。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定
した。これらの結果から、下記の式を用いてACAT活
性の抑制率(%)を求め、IC50値を算出した。
【0044】
【式1】
【0045】その結果を下記表1に示した。
【0046】
【表1】
【0047】試験例2[コレステロール負荷高脂血症ウ
サギに対する作用] 動物は、9週齢のNZW系雄性ウサギ(Kbs,北山ラ
ベス)20匹を使用した。ウサギを普通飼料(RC−
4,オリエンタル酵母)1日100g制限食で5日間予
備飼育した後、1%コレステロール添加飼料に切り替え
た。3日間飼育後、採血して血中コレステロール値を測
定し、この値で1群5匹4群に群分けして0日目の値と
した。その後、下記飼料(1)〜(4)を1日100g
ずつ11日間摂取させ、翌朝耳介静脈より採血して血清
を分取し、血清中総コレステロール値を測定した。
サギに対する作用] 動物は、9週齢のNZW系雄性ウサギ(Kbs,北山ラ
ベス)20匹を使用した。ウサギを普通飼料(RC−
4,オリエンタル酵母)1日100g制限食で5日間予
備飼育した後、1%コレステロール添加飼料に切り替え
た。3日間飼育後、採血して血中コレステロール値を測
定し、この値で1群5匹4群に群分けして0日目の値と
した。その後、下記飼料(1)〜(4)を1日100g
ずつ11日間摂取させ、翌朝耳介静脈より採血して血清
を分取し、血清中総コレステロール値を測定した。
【0048】コレステロール値は,オートアナライザー
(日立7150型)を使用し、酵素法で測定した。 (1)ウサギ用普通固形飼料RC−4
(普通飼料群) (2)RC−4に1%コレステロールを添加した飼料
(高コレステロール群) (3)(2)の高コレステロール飼料に0.015%の
化合物1を添加した飼料(本発明群1) (4)(2)の高コレステロール飼料に0.075%の
化合物1を添加した飼料(本発明群2) 増加抑制率は次式により算出した。
(日立7150型)を使用し、酵素法で測定した。 (1)ウサギ用普通固形飼料RC−4
(普通飼料群) (2)RC−4に1%コレステロールを添加した飼料
(高コレステロール群) (3)(2)の高コレステロール飼料に0.015%の
化合物1を添加した飼料(本発明群1) (4)(2)の高コレステロール飼料に0.075%の
化合物1を添加した飼料(本発明群2) 増加抑制率は次式により算出した。
【0049】
【式2】
【0050】結果を表2に示した。
【0051】
【表2】
【0052】
Claims (1)
- 【請求項1】 式 (式中、Xは炭素数1〜4のアルキル基または炭素数1
〜4のアルコキシ基を示し、Yは水素原子または炭素数
1〜4のアルコキシ基を示し、Aは炭素数1〜4のアル
キレン基を示し、Rは炭素数1〜20のアルキル基、炭
素数2〜20のアルカノイル基または「炭素数1〜4の
アルキル基で置換されていてもよい」ベンジル基を示
し、nは0、1または2を示す。)で表されるアニリド
誘導体を有効成分とするACAT阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12113393A JP2842147B2 (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | Acat阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13320692 | 1992-05-26 | ||
JP4-133206 | 1992-05-26 | ||
JP12113393A JP2842147B2 (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | Acat阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0640898A true JPH0640898A (ja) | 1994-02-15 |
JP2842147B2 JP2842147B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=26458568
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12113393A Expired - Fee Related JP2842147B2 (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | Acat阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2842147B2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995014463A1 (fr) * | 1993-11-25 | 1995-06-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition de preparation pharmaceutique a absorption perorale amelioree |
FR2741619A1 (fr) * | 1995-11-28 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2012518677A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-08-16 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 酵素soat−1を阻害する新規n−フェニルアミド誘導体並びにこれらを含む医薬組成物及び化粧品組成物 |
JP2012518675A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-08-16 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 酵素soat−1を阻害する新規n−フェニルアセトアミド誘導体並びにこれらを含む医薬組成物及び化粧品組成物 |
-
1993
- 1993-05-24 JP JP12113393A patent/JP2842147B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995014463A1 (fr) * | 1993-11-25 | 1995-06-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition de preparation pharmaceutique a absorption perorale amelioree |
FR2741619A1 (fr) * | 1995-11-28 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO1997019918A1 (fr) * | 1995-11-28 | 1997-06-05 | Pierre Fabre Medicament | Nouveaux derives de 2,3,5 trimethyl-4-hydroxy anilides, leur preparation et leur application en therapeutique |
AU701186B2 (en) * | 1995-11-28 | 1999-01-21 | Pierre Fabre Medicament | Novel 2,3,5-trimethyl-4-hydroxyanilide derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
JP2012518677A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-08-16 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 酵素soat−1を阻害する新規n−フェニルアミド誘導体並びにこれらを含む医薬組成物及び化粧品組成物 |
JP2012518675A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-08-16 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 酵素soat−1を阻害する新規n−フェニルアセトアミド誘導体並びにこれらを含む医薬組成物及び化粧品組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2842147B2 (ja) | 1998-12-24 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |