KR20010023025A - 3-아릴-숙신아미도-하이드록사믹산, 그 제조 방법 및, 그 물질을 함유하는 약제 - Google Patents

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Abstract

R, Rl, R5 및 R6가 청구항 기재의 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 일반식 (I)의 화합물로 생체 내에서 대사 되는 이들의 유도체 및, 약학 제제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도.

Description

3-아릴-숙신아미도-하이드록사믹산, 그 제조 방법 및, 그 물질을 함유하는 약제{3-ARYL-SICCINAMIDO-HYDROXAMIC ACIDS, METHODS FOR PRODUCING SAID ACIDS AND MEDICAMENTS CONTAINING THE SAME}
본 발명은, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 3-아릴-숙신아미도-하이드록사믹산에 관한 것이다.
건강한 조직 내에서는, 세포외 매트릭스의 합성과 분해 사이의 평형이 존재한다. 세포외 매트릭스는, 주로 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 패밀리의 프로테아제에 의해 분해된다. 이 패밀리 구성원의 예로는, 콜라게나제, 스토멜리신 및 젤라티나제가 있다. 건강한 조직 내에서, 이러한 분해는 TIMP (메탈로프로테아제의 조직 억제제)에 의한 억제에 의해 조절된다. 매트릭스 메탈로프로테아제와 TIMP 간의 평형은, 류마토이드, 골관절염, 다중 경화증, 메타스타시스 및 암의 침입, 코르니아 궤양, 뇌막염, 레스테노시스 및 심장 경화와 같은 심장혈관 질환 및 뼈와 잇몸의 질환과 같은 다양한 질환에서 교란되고 있다. 많은 예에서 이들 효소 억제가, 이들 질환의 치료면에 있어 긍정적인 효과를 가지는 것으로 나타나 있다 (Beckett 등, 1996).
두 젤라티나제 A (MMP-2) 및 B (MMP-9)는, 메타스타시스 및 발병에 있어 가장 중요한 MMP이다. 이들 두 효소의 선택적인 억제가 바람직하다. 현재 이 분야에 있어 가장 개발된 물질은, 마리마스타트 (Marimastat)로서, 임상 단계 III 에서는 활성이나, 근육통과 같은 주요 부작용을 일으킨다. 현재 형태의 마리마스타트는, 광범위한 MMP 억제제이며, 조직 대사에 반드시 필요한 MMP1와 같은 MMP 또한 억제된다. 부작용은, 비-특이성에 기인하는 것으로 일반적으로 알려져 왔다.
이제 신규 3-아릴-숙신아미도-프로피오노하이드록사믹산이 마리마스타트보다 양호한 약학 특성을 가지는 것으로 놀랍게도 밝혀졌다. 이들 물질은, 숙시닐기 3 위치에 아릴 치환된 점에 의해, 마리마스타트와 특히 차이 난다. 새로운 화합물에 있어, 젤라티나제에 대한 특이성이 현격하게 개선되었는데, 이는 여기에 처음으로 알려진 것이다. 즉, MMP1 및 기타 중요 효소의 억제를 피할 수 있게 되었다.
본 발명은 화학식 I의 물질에 관한 것이다.
젤라티나제의 최적 억제를 달성하기 위해, 화학식 I 화합물의 R 및 Rl은 특정의 소수성을 소지해야만한다. 이를 위한 적절한 인자는 clogP 인데, 이는 Daylight Chemical Information Systems INC (1993)의 "PCModels clogp3"를 이용하여 측정할 수 있다.
계수는 Hansch, C. 및 Leo, A.에 기초하는 반면 (Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. Wiley Interscience New York (1979)), 알고리듬은 하기의 인용에 의거한다 (Chou, J. 및 Jurs, P., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 19, 172 (1979)). 단편들은, 계산을 위한 완전 분자로 입력되는데, 즉 라디칼 또는 이온이 아니다. 중요한 수치를 얻기 위해 R에 대한 clogP 값을, 인접 페닐 고리 (Ph-R 단편)와 함께 측정한다. Rl기에 대한 clogP 값은, (CHO)(NH2)CHR1 (아미노카르보닐-Rl 단편)인 인접 카르보닐 및 아미노기와 함께 측정한다.
Ph-R의 예
아미노카르보닐-R1의 예
본 발명 화합물의 Ph-R 단편 형태의 R에 대한 clogP의 값은, 2.0 내지 6.0 사이, 바람직하게는 2.5 내지 5.0 사이, 특히 바람직하게는 3.0 내지 4.5 사이이다.
본 발명 화합물의 아미노카르보닐-Rl 단편 형태의 R1에 대한 clogP의 값은, -1.5 내지 2.0 사이, 바람직하게는 -1.2 내지 1.5 사이, 특히 바람직하게는 -1.0 내지 1.2 사이이다.
따라서 본 발명은, 화학식 I의 물질과 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 생체 내에서 화학식 I 화합물로 대사되는 그의 유도체, 및 약학 제제 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
(식중, Ph-R 단편의 R에 대한 clogP의 값은, 2.0 내지 6.0 사이, 바람직하게는 2.5 내지 5.0 사이, 특히 바람직하게는 3.0 내지 4.5 사이이고, 아미노카르보닐-Rl 단편으로서의 Rl에 대한 clogP의 값은, -1.5 내지 2.0 사이, 바람직하게는 -1.2 내지 1.5 사이, 특히 바람직하게는 -1.0 내지 1.2 사이이고, R5는 수소 또는 Cl-C8알킬기이며, R6는 수소, 임의로 치환된 Cl-C8알킬 또는 임의로 치환된 단일환 또는 이환 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 알킬헤테로아릴기, 또는 N 원자와 함께 R5 및 R6는 최대 1 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5-원 또는 6-원 환이다.)
이와 다르게는, 본 발명의 주제는, 화학식 I의 물질과 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 생체 내에서 화학식 I 화합물로 대사되는 그의 유도체 및 약학 제제 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
(식중, R은 임의로 치환된 Cl-C8알킬 또는 임의로 치환된 단일환 또는 이환 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아르알킬기이고, Rl은 임의로 치환된 Cl-C8알킬 또는 임의로 치환된 단일환 또는 이환 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 알킬헤테로아릴기이고, R5는 수소 또는 Cl-C8알킬기이며, R6는 수소, 임의로 치환된 Cl-C8알킬 또는 임의로 치환된 단일환 또는 이환 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 알킬헤테로아릴기, 또는 N 원자와 함께 R5 및 R6는 최대 1 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5-원 또는 6-원 환이다)
R, R1, 및 R6로 나열된 기들은, 할로겐, 하이드록시, 티오, 알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C8시클로알케닐, 하이드록시-알킬, 알콕시, 하이드록시알콕시, 클로로알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 니트로, 카르복실, 카르복스아미도, 알콕시-카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 퍼플루오로알킬 또는 아미노 또는, 저급 알킬, 니트릴, 옥소 또는 아실로 1회 또는 2회 임의로 치환된 아미노카르보닐로 독립적으로 또는 함께 임의로 1회, 2회, 또는 3회 치환된다.
여기에서, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티오, 알콕시, ω-하이드록시알콕시, ω-클로로알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복실 및 아실기가 바람직하다. 메틸, 할로겐 및 하이드록실이 특히 바람직하다.
치환된 경우는, 단일 치환이 바람직하다.
달리 언급되지 않으면, 시클로알킬은 포화된 모노 또는 다중불포화된 카르보환 또는 3 내지 8 개의 구조 원자, 바람직하게는 5 내지 7 개의 구조 원자를 함유하며, 질소, 산소 또는 황이 임의로 1회 또는 수회 삽입된 헤테로환으로서, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 모르포리닐, 티아모르포리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로퓨릴 또는, 테트라하이드로피라닐 기를 나타낸다.
R, R1, 및 R6 내의 아르알킬 및 헤테로알킬의 알킬기는 독립적으로 또는 함께 Cl또는 C2알킬이다.
상기 R, R1, 및 R6 기 내의 아실은 모두 아세틸기이다.
달리 언급되지 않으면, R, R1, 및 R6 내의 알킬 단독 또는, 예로써, 알콕시, 알킬-티오, 아릴설포닐, 알킬설포닐, 알킬아미노-카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시-카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐과의 조합은, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된 기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알릴, 또는 프로피닐과 같은 1-3 개의 탄소원자를 가진 기이다.
R, Rl, R5 및 R6 기 내의 Cl-C8알킬은, 독립적으로 또는 함께 직쇄, 분지쇄, 포화 또는 불포화된 기로서, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하며, 1개 또는 2개의, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자가 임의로 삽입된 것으로, 삽입이 없는 것 또는, 산소에 의한 삽입이 바람직하고, Cl-C7알콕시의 산소가 삽입되는 것이 특히 바람직하다. Cl-C8알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 옥틸, 알릴, 프로파르길, 2,4-펜타다이에닐, 이소프로필, sec.부틸, tert.부틸, 3-메틸-부틸, 2-하이드록시-헥실, n-부톡시, 헥실옥시, C(CH3)2)OMe, 특히 tert.부틸, n-부톡시, 헥실옥시, C(CM3)2OMe이다.
아릴은, 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 특히 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기로 이해되어진다. 페닐기가 바람직하다.
할로겐은, 염소, 브롬 또는 요오드로 이해되며 바람직하게는 염소이다.
구조원자는 C, N, 0 및 S로 이해되며, 헤테로원자는 N, 0 및 S로 이해된다.
R, Rl 및 R6의 헤테로아릴기는, 각각 또는 함께 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 이미다졸, 퓨란, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티오펜 또는 인돌환, 바람직하게는 피리딘, 이미다졸 또는 티오펜환이다.
R, Rl 및 R6 의 이환은, 바람직하게는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 데칼리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 옥신돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 퓨리닐기, 특히, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴기이다.
바람직한 R 기는, 알킬 및 시클로알킬에 대하여는 4 내지 7 개의 구조원자이고, 특히 5 내지 10 개가 바람직하고, 아릴, 이환 및 헤테로아릴기에 대해서는 6 내지 8 개의 구조 원자가 바람직하다.
바람직한 Rl은, 1 내지 12 개의 구조원자, 특히 바람직하게는, 3 내지 10 개의 구조원자이다.
특히 바람직한 R기는 다음과 같다: -0-페닐(p-R2), 페닐(p-R2), n-부톡시, R2가 수소, 할로겐, 메틸 또는 하이드록실과 같은 작은 치환체를 나타내는 헥실옥시; 특히 바람직한 R 기는 -0-페닐, 페닐 및 n-부톡시이다.
특히 바람직한 Rl기는 벤질, 페닐, tert.부틸 또는 C(CH3)2OMe이고 특히 tert.부틸이다.
바람직한 R5 기는 수소, 메틸 및 에틸이고; 수소가 특히 바람직하다.
바람직한 R6 기는 메틸 및 에틸, 페닐 및 피리딜기이고; 메틸이 특히 바람직하다.
만약 R5 및 R6 가 환을 형성하면, 바람직하게는 산소를 함유하며, 특히 모르폴리노가 바람직하다.
본 발명은 또한, 모든 광학 이성체와 라세메이트에 관한 것이다. 하기의 광학이성체가 바람직하다: S 배향의 숙시닐하이드록사믹산의 C2 및 아미노-산 아미드의 Cα 및 숙신산 본체 물질의 R 배향 C3.
본 발명의 화학식 I의 화합물은, 공지의 공정으로 합성될 수 있다. 광학이성체는, 공지의 방법으로 분리될 수 있다. 적절한 경우마다, 기술된 공정은 최종 생성물 및/또는 전구체의 분리와 관련된다. 다이아스테레오머염은, 결정화에 의해 분리되는 D- 또는 L-주석산, 만델산, 말산, 락트산, 또는 캠포르술폰산과 같은 광학활성산, 또는 D- 또는 L-α-페닐에틸-아민, 에페드린, 퀴니딘 또는 신쿠오니딘과 같은 광학 활성 아민을 라세믹 혼합물과 반응시켜 형성하는데, 광학 이성체는 HPLC에 의해 분리한다. 광학이성체를 분리하는 다른 방법은, 합성 및/또는 중간 생성물의 합성 동안의 효소 분리이다.
화학식 I의 화합물은 하기에 의해 얻는다.
(a) R, Rl, R5 및 R6가 상기의 의미를 가지며 알코올의 하이드록시기는 유리 또는, 아세트산과 에스테르를 형성함으로써 보호된 화학식 II 의 카르복실산을, 하이드록실아민 또는 0-보호된 또는 N,O-보호된 하이드록실아민과 반응시키고 이어서, 보호기를 절단한다.
이들 반응을 위하여, 카르복실산은 펩타이드화학 공지의 방법으로 활성화될 수 있다. 일례로, 카르복실산은 클로로포르믹 에스테르, 카르보다이이미드, N,N'-카르보닐-다이이미다졸, 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오드와의 반응에 의해 직접적으로 활성화되거나, 중간 반응을 실시하여, 펜타플루오로페닐, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 에스테르와같은 활성화된 에스테르를 형성하여, 하이드록실아민 또는 보호된 하이드록실아민과 이후 반응시킬 수 있다. 보호된 하이드록실아민 유도체의 반응 종결 이후, 보호기는 공지 공정에 의해 제거한다. 보호된 하이드록실아민의 예로는, 0-벤질하이드록실아민, 0-p-메톡시벤질하이드록실아민, 0-트리메틸실릴하이드록실아민, 및 0-tert-부틸-하이드록실아민, N,O-다이벤질하이드록실아민 및 N,O-비스-p-메톡시벤질-하이드록실아민이다. 벤질 또는 p-메톡시벤질의 경우에는, 보호기를 수소분해 (hydrogenolysis) 또는, 후자의 경우 또는 0-tert-부틸기의 경우는, 산가수분해에 의해 절단한다. 트리메틸실릴 보호기는 물에 의해 가수분해 된다.
(b) (a)에 대한 대안으로, 화학식 I의 화합물은, R3 및 R4이 수소, 저급 알킬 또는 페닐 및 바람직하게는 메틸인 화학식 III 의 1,3-다이옥솔란-4-온을 하이드록실아민과 반응시킴으로써 제조한다.
일반 구조 II의 화합물은, 구조III 화합물을 알칼리 가수분해하여 제조할 수 있다.
일반 구조 III의 화합물은, R, R3 및 R4가 상기 언급된 의미를 가지며, 이들의 하이드록시기 및 인접 COOH기가 1,3-다이옥솔란-4-온 구조를 형성함으로써 보호된 일반구조 IVa인 2-아릴-3-하이드록시-숙신산을, 라세믹 또는 광학적으로 균질한 α아미노산, 즉 (R) 또는 (S)-tert-부틸-글리신-N-메틸아미드와 커플링시킴으로써펩타이드화학 공지의 방법으로 수득할 수 있다.
일례로, N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시-벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페닐 에스테르와 같은 활성 에스테르는, IVa의 COOH기를 다이-시클로헥실카르보다이이미드 또는 다이-이소프로필카르보다이이미드와 같은 카르보다이이미드로 활성화시켜 제조할 수 있고, 이는 이후 아미드기 상에 치환된 α-아미노-산 아미드의 자유 아미노기와 반응한다. 이들 에스테르는, 분리 없이 또한 제조되어 또한 반응시킬 수 있다. 다른 활성화 방법으로는, 클로로포름산 에스테르 또는, 예로써 2H-(lH-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트인, 유로늄염과 같은 축합시약과 카르복실산을 반응시킴으로써 혼합 안하이드라이드를 제조하는 것을 포함한다.
화학식 IVa의 카르복실산은, R이 상기 의미를 가지는 일반식 V의 α-포르밀아릴아세트산을, 알칼리 시아나이드 또는 트리메틸실릴 시아나이드/아연 요오드와 반응시키고, 중간 생성물로 수득되는 일반구조 VI의 시아노하이드린을 산비누화시켜, 연속하여 아세탈 또는 예로써 2,2-다이메톡시프로판인 케탈과 산 촉매 반응시켜 하이드록시기 및 COOH 기를 보호함으로써 제조한다. 시아노하이드린은, R 또는 S 화합물을 각각 입체특이적으로 생성하는 (R)- 또는 (S)-옥시나이트릴라제에 의해 촉매되는, 화학식 V 화합물의 효소 반응에 의해 광학 활성 분자로 제조할 수 있다.
이와 다르게, 화학식 IVa의 화합물은, 옥살로-아릴아세트틱 에스테르를, 예로써, 소듐보로하이드라이드로 환원, 에스테르의 산비누화 및 하이드록시기 및 인접 COOH 기를 아세탈 또는 케탈, 예로써, 2,2-다이메톡시프로판과 산촉매 반응시켜 연속적으로 보호화함으로써 제조할 수 있다.
알칼리염, 암모늄염, 아세테이트 또는 하이드로클로라이드를, 주요한, 약학적으로 허용되는 염으로 사용하는데, 이들은 보통의 방법, 즉, 예로써, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 수성암모니아, 트리에틸아민과 같은 아민 또는 염산과 같은 무기 또는 유기 염기, 또는 무기산과 화합물을 적정함으로써 제조한다. 이들 염은, 통상 물/아세톤에서 재침전하여 정제한다.
본 발명에 따른, 화학식 I의 새 물질 및 그의 염은, 액체 또는 고체 형태로 엔터럴 또는 파라엔터럴 (enterally or paraenterally) 하게 투여할 수 있다. 정제, 캡슐, 당의정, 시럽, 용액, 현탁액 등 모든 통상 투여 형태를 고려할 수 있다. 안정화제, 용해화제 및 완충제와 같은 통상의 첨가제를 주사 용액에 함유한 주사 매질로는, 물을 바람직하게 사용한다.
이러한 첨가제는, 일례로, 타르타레이트 및 시트레이트 완충제, 에탄올, 콤플렉스화제 (에틸렌 다이아민-테트라아세트산 및 이들의 비독성염과 같은), 점도 조절을 위한 고분자 중합체 (액체 폴리에틸렌 옥사이드와 같은)이다. 주사 용액을 위한 액체 담체는, 반드시 소독된 것으로, 바람직하게는 앰퓰 내에 충진한다. 고체 담체는, 일례로, 전분, 락토스, 만니톨, 메틸셀룰로스, 타컴, 고분산된 실리식산, 고분자 지방산 (스테아르산과 같은), 젤라틴, 아가-아가, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 동물 및 식물성 지방, 고체 고분자 중합체 (폴리에틸렌 글리콜과 같은)이며; 구강 투여를 위한 적절한 제제는, 원하는 경우, 향미제와 감미제를 포함할 수 있다.
투여량은, 투여의 방법, 종류, 연령 및/또는 개인 상태와 같은 다양한 인자에 의존한다. 투여되는 일일 투여량은, 약 10-1000 mg/개인, 바람직하게는 100-500 mg/개인 이고, 1회 또는 수회 적용으로 나누어서 섭취할 수 있다.
실시예 기재의 화합물 및 실시예에 언급된 치환체의 모든 의미를 조합하여 유도되는 화합물과 별개로, 하기의 3-아릴-숙신아미도-하이드록사믹산 유도체가, 본 발명의 의미 내에서 바람직하다:
1. 2-(비페닐-4-일아미노)-Nl-(2,2-다이메틸-l-메틸-카르바모일-프로필)-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
2. 2-(비페닐-4-일아미노)-Nl-[2,2-다이메틸-l-(모르폴린-4-일카르보닐)-프로필]-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
3. 2-(비페닐-4-일아미노)-Nl-[2,2-다이메틸-l-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
4. 2-(비페닐-4-일아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-(l-메틸-카르바모일-2-페닐-에틸)-숙신아미드
5. Nl-(l-벤질-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-2-(비페닐-4-일아미노)-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
6. 2-(비페닐-4-일아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-페닐-l-(피리딘-2-일카르바모일) -에틸]-숙신아미드
7. 2-(비페닐-4-일아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-메톡시-2-메틸-1-메틸카르바모일-프로필]-숙신아미드
8. 2-(비페닐-4-일아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-메톡시-2-메틸-l-(모르폴린-4-카르보닐)-프로필]-숙신아미드
9. 2-(비페닐-4-일아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-메톡시-2-메틸-l-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-숙신아미드
10. N4-(2,2-다이메틸-l-메틸카르바모일-프로필)-2Nl-다이하이드록시-3-(4-페녹시-페닐아미노)-숙신아미드
11. N-4-[2,2-다이메틸-l-(모르폴린-4-카르보닐)-프로필]-2,Nl-다이하이드록시-3-(4-페녹시-페닐아미노)-숙신아미드
12. N4-[2,2-다이메틸-l-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-2,Nl-다이하이드록시-3-(4-페녹시-페닐아미노)-숙신아미드
13. 2,Nl-다이하이드록시-N4-(l-메틸카르바모일-2-페닐-에틸)-3-(4-페녹시-페닐아미노)-숙신아미드
14. N4-(l-벤질-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-2,Nl-다이하이드록시-3-(4-페녹시-페닐아미노)-숙신아미드
15. 2,Nl-다이하이드록시-3-(4-페녹시-페닐아미노)-N4-[2-페닐-l-(피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-숙신아미드
16. 2,Nl-다이하이드록시-N4-(2-메톡시-2-메틸-l-메틸-카르바모일-프로필)-3-(4-페녹시-페닐아미노)-숙신아미드
17. 2,Nl-다이하이드록시-N4-[2-메톡시-2-메틸-l-(모르폴린-4-카르보닐)-프로필]-3-(4-페녹시-페닐아미노)-숙신아미드
18. 2,Nl-다이하이드록시-N4-[2-메톡시-2-메틸-l-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-3-(4-페녹시-페닐아미노)-숙신아미드
19. 2-(4-부톡시-페닐아미노)-Nl-(2,2-다이메틸-1-메틸-카르바모일-프로필)-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
20. 2-(4-부톡시-페닐아미노)-Nl-[2,2-다이메틸-l-(모르폴린-4-카르보닐)-프로필]-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
21. 2-(4-부톡시-페닐아미노)-Nl-[2,2-다이메틸-l-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
22. 2-(4-부톡시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-(l-메틸카르바모일-2-페닐-에틸)-숙신아미드
23. Nl-(l-벤질-2-모르폴리노-4-일-2-옥소-에틸)-2-(4-부톡시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
24. 2-(4-부톡시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-페닐-l-(피리딘-2-일카르바모일)에틸]-숙신아미드
25. 2-(4-부톡시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-(2-메톡시-2-메틸-l-메틸카르바모일-프로필)-숙신아미드
26. 2-(4-부톡시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-메톡시-2-메틸-l-(모르폴린-4-카르보닐)-프로필]-숙신아미드
27. 2-(4-부톡시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-메톡시-2-메틸-l-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-숙신아미드
28. Nl-(2,2-다이메틸-l-메틸카르바모일-프로필)-2-(4-헥실옥시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
29. Nl-[2,2-다이메틸-l-(모르폴린-4-카르보닐)-프로필]-2-(4-헥실옥시-페닐아미노)-3N4-다이하이드록시-숙신아미드
30. Nl-[2,2-다이메틸-l-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-2-(4-헥실옥시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
31. 2-(4-헥실옥시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-(l-메틸카르바모일-2-페닐-에틸)-숙신아미드
32. Nl-(l-벤질-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-2-(4-헥실옥시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
33. 2-(4-헥실옥시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-페닐-l-(피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-숙신아미드
34. 2-(4-헥실옥시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-(2-메톡시-2-메틸-l-메틸카르바모일-프로필)-숙신아미드
35. 2-(4-헥실옥시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-메톡시-2-메틸-l-(모르폴린-4-카르보닐)-프로필]-숙신아미드
36. 2-(4-헥실옥시-페닐아미노)-3,N4-다이하이드록시-Nl-[2-메톡시-2-메틸-l-(피리딘-2-일카르바모일)-프로필]-숙신아미드
실시예 1
2-비페닐-4-일-Nl-((lS)-2,2-다이메틸-l-메틸카르바모일-프로필)-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
1.1 α-포르밀-비페닐아세트산 에틸 에스테르
24 g 비페닐아세트산 에틸 에스테르 및 8.2 g 에틸 포르메이트 혼합물을, 교반하면서, 250 ml 에테르 내의 2.4 g 소듐하이드라이드 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을, 상온에서 2시간 교반하고, 냉수를 조심하여 가한다. 수성층을 pH 2로 산성화하고 생성물은 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하여, 증발 농축한다.
1.2 2-비페닐-3-하이드록시-숙신산
2g 트리메틸실릴 시아나이드 및 촉매량의 아연 요오드를, 70 ml 다이클로로메탄 내의 5.7 g α-포르밀-비페닐아세트산 에틸 에스테르 용액에 가한다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 증발 농축한다. 6 N HCl을 잔류물에 가하고, 니트릴, 트리메틸실릴 및 에스테르기를 비누화하기 위해 환류하에 비등시킨다. 생성물을 에테르 추출로 분리한다.
1.3 α-2,2-다이메틸-1,3,-다이옥솔란-4-온-5-일-비페닐-아세트산
3.14g 2-비페닐-3-하이드록시-숙신산을 100 ml 2,2-다이메톡시 프로판 및 30 ml DMF에 용해시켜, 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 가하고 30 - 40℃에서 밤새 교반한다. 용매는 증발로 제거하고, 조 생성물은 다음 단계에 이용한다.
1.4 α-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-온-5-일-비페닐-아세틸-(S)-tert.부틸-글리신-N'-메틸아미드
0.6g α-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-온-5-일-비페닐 아세트산 및 0.3 g (S)-tert.-부틸-글리신-N'-메틸아미드를 30 ml 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 0.2 g 다이이소프로필-에틸아민을 가한다. 0.5 g 2H-(lH-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라-플루오로보레이트를 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 약 200 ml 아세틱 에스테르를 가하고, 유기상을 연속적으로 소듐 바이카르보네이트 용액, 0.5 N 염산 및 소듐 바이카르보네이트 용액으로 다시 세척한다. 유기상을 건조하고 증발 농축하여 잔류물을 에테르로 분말화한다.
1.5 2-비페닐-4-일-Nl-((lS)-2,2-다이메틸-l-메틸-카르바모일-프로필)-3,N4-다이하이드록시-숙신아미드
0.14g 소듐 메틸레이트를, 메탄올 내의 0.14 g 하이드록실아민 하이드로클로라이드 용액에 가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 교반한다. 침전물은 여과 제거하고, 여과물을 얼음 수조에서 냉각한다. 상기에서 수득한 0.9 g의 R,S-α-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-온-5-일-비페닐아세틸-tert-글리신-N'-메틸아미드를 소량씩 가한다. 혼합물을, 0℃ 에서 30 분간 교반하고 이후 상온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 증발 농축하여, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (3 - 10 %)을 용출제로 하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제한다.
실시예 2
HNC와 같은 MMP에 대한, 화학식 I 화합물의 억제능을 측정하기 위해, 촉매 도메인을 인큐베이션한다 (분리 및 정제를 위해서는, Schnierer, S., Kleine, T., Gote, T., Hillemann, A., Knduper, V., Tschesche, H., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993), 191, 319-326을 참조). 연이어, Grams F. 등 (FEBS 335 (1993) 76-80)에 의해 기재된 바에 따라 표준 물질의 초기 반응 속도를 측정한다. 결과는 통상의 방법으로 평가한다 (예로써, Dixon, M., Biochem. J. (1953) 55, 170-202 참조).
합성의 콜라게나제 기질은, C-말단에서 다이나이트로페놀 (DNP)과 커플링된 헵타펩타이드이다. 이러한 DNP기는 헵타펩타이드의 Trp 형광을 quenching한다. DNP기를 함유하는 트리펩타이드가 절단된 후, 측정되는 형광은 증가한다.
검정 완충액:
50 mM Tris/HCl pH 7.6 (Tris = Tris-(하이드록시메틸)-아미노메탄)
100 mM NaCl/10 mM CaCl2/5 % MEOH (필요 시)
효소: 인간 뉴트로필릭 콜라게나제 (MMP8) 촉매 도메인 (Met8O-Gly242) 8 nM.
기질: 10 μM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
총 검정 부피: 1 ml
효소 및 억제제 용액은, 25℃ 검정 완충액으로 제조한다. 반응은, 용액에 기질을 가함으로써 개시된다. 형광성 기질의 분리는, 형광 스펙트로스코피로 측정한다 (excitation 및 emission 파장은, 각각 280 및 350 nm). 반응속도가 절반이 되는 억제제 농도인 IC50 값을 구한다.
화학식 I의 화합물은 억제제로 작용한다.
MMP2 및 MMP1 효소에 대한 검정 역시, HNC (MMP8) 에 대해 상기한 실시예와 유사하게 진행하되, 농도가 다르며, 보기 1.5 화합물을 마리마스타트와 비교한다. MMP2 및 MMP1에 대해서는 활성화가 추가로 필요하다. 이는 MMP1와 비교하여 명백한 민감성의 잇점을 보여준다.
MMP8 IC50 [nM] MMP2 IC50 [nM] 200 nM에서의 MMP1 억제
마리마스타트* 12 14 100%
보기 1.5 18 23 20%
*)N2-[3S-하이드록시-4-(N-하이드록시아미노)-2R-이소부틸-숙시닐]-L-tert-루신-Nl-메틸아미드
억제제가 MMP2 및 MMP8을 거의 동등한 정도로 억제하는 반면, 본 발명에 따른 보기 1.5 화합물에 의한 MMP1 억제는, 마리마스타트에 비해 상대적으로 열악하다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 생체 내에서 화학식 I 화합물로 대사되는 그의 유도체.
    [화학식 I]
    (식중, R은 임의로 치환된 Cl-C8알킬 또는 임의로 치환된 단일환 또는 이환 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아르알킬기이고, Rl은 임의로 치환된 Cl-C8알킬 또는 임의로 치환된 단일환 또는 이환 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 알킬헤테로아릴기이고, R5는 수소 또는 Cl-C8알킬기이며, R6는 수소, 임의로 치환된 Cl-C8알킬 또는 임의로 치환된 단일환 또는 이환 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 알킬헤테로아릴기, 또는 N 원자와 함께 R5 및 R6는 최대 1 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5-원 또는 6-원 환이다.)
  2. 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 생체 내에서 화학식 I 화합물로 대사되는 그의 유도체.
    [화학식 I]
    (식중, Ph-R 단편의 R에 대한 clogP의 값은 2.0 내지 6.0 사이, 아미노카르보닐-Rl 단편으로서의 Rl에 대한 clogP의 값은 -1.5 내지 2.0 사이, R5는 수소 또는 Cl-C8알킬기이며, R6는 수소, 임의로 치환된 Cl-C8알킬 또는 임의로 치환된 단일환 또는 이환 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 알킬헤테로아릴기, 또는 N 원자와 함께 R5 및 R6는 최대 1 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5-원 또는 6-원 환이다.)
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알킬 및 시클로알킬의 경우에는 R기가 4 내지 7 개의 구조 원자를 가지고, 아릴, 이환 및 헤테로아릴기의 경우에는 5 내지 10 개의 구조 원자를 가지는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R기가 3 내지 10 개의 구조원자를 가지는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 기가 수소, 메틸 및 에틸인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 기가 메틸 및 에틸, 페닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 기가 산소를 함유하는 환인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, S 배향의 숙시닐하이드록사믹산의 C2 및 아미노-산 아미드의 Cα 및 R 배향의 숙신산 본체 물질의 C3의 광학 이성체로 존재하는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 개시된 화학식 I의 화합물 하나 이상과, 추가로 통상의 담체와 부가 물질을 함유하는 약학 제제.
  10. 젤라티나제에 대한 억제 효과를 가지는 약학 제제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 개시된 화학식 I의 화합물의 용도.
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