FI60002B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-acetyl- eller (1-hydroxietyl)-alfa-(tert.-butylaminometyl)-2-bensofuranmetanoler - Google Patents

Description

I-,3%^rl Γβΐ /«* kuulutusjulkaisu sr\nnn J&Ka m ^ UTLAGG N I NGSSKRI FT 60002 .¾¾ c (45) " ; : γ ^ , ^ . J 11 1 (51) κ,^α.3 C 07 D 307/81 SUOMI—FINLAND (21) Pnanttlhakemus — PatuntaiwOknlng 7526U0 (22) HakwnitpUvl —AmBknlng(d«g 22.09.75 ' ' (23) Alkupiivt—Glltlgh«tadaf 22.09.75 (41) Tullut julklMksI — Bllylt offwitllf 27.03.76

Patentti- ja rekisterihallitut ............. , . , _ ^ ^ , , (44) NlhtivikilpMon ji kuuLJulkalsun pvm. —

Patent- och regitterttyrelean ' ' Antokin utiagd och uti^kriftun publicund 31.07.8l (32)(33)(31) Pyydetty utuolkeui— Begird prloriut 26.09.7^

Englanti-England(GB) U1890/7U

(71) F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) John Mervyn Oshond, Hatfield, Hertfordshire, Graham Alvyn Fothergill,

Knebvorth, Hertfordshire, James Charles Wickens, St. Albans, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7~asetyyli- tai (l-hydroksi-etyyli)-QC-(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7~ acetyl- eller (l-hydroxietyl)-O-(tert.-butylaminometyl)-2-bensofuranme-tanoler

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-asetyyli- tai (1-hydroksietyyli)-<A- (tert.-butyyliaminometyyli )-2-bentsofuraanimetanolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava,

Cxx ?.

o ^CH-CH2-NH-C-CH3 I

Ä OH CH- I d CH3 . · M £ 2 60002 jossa A on hydroksimetyleeni- tai karbonyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdistettä, jolla on yleinen kaava,

OUL

^^H-CHj-X II

CH-OR OH

H 3 jossa R on vety tai alempi alkanoyyliryhmä ja X on kloori tai bromi, käsitellään tert.-butyyliamiinilla, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava,

Ogl f3

0 C-CH0-NH-C-CH0 III

I , il 2 i 3 CH-OR 0 CH0 0H3 1 . . .

jossa R on alempi alkanoyyli, pelkistetään alkalimetalliboori-hydridillä, minkä jälkeen kohdassa a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on hydroksimetyleeniryhmä, haluttaessa hapetetaan kromi-hapetusaineella kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on karbonyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käytettävillä happoadditiosuoloilla on yfl-adrenerginen salpaava vaikutus. Ne soveltuvat siten erilaisten sydänsairauksien, kuten sydämen sykinnän epäsäännöllisyyden ja angina pectoriksen hoitoon, FI-patenttijulkaisusta 45 329 tunnetaan samankaltaista kemiallista rakennetta oleva 2-(2-tert.-butyyliamino-1-hydroksietyyli)- 3 60002 7-etyylibentsofuraani, jolla myös on /3-adrenerginen salpavaikutus. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutus sydämen toimintaan on kuitenkin paljon tehokkaampi kuin vertailuyhdisteen vastaava vaikutus.

Ilmaisu "alempi alkanoyyli" tarkoittaa alkanoyyliryhmää, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia, kuten esim. asetyyli-, propionyyli-, butynyyli- tai vastaavaa ryhmää, jolloin asetyyliryhmää pidetään edullisena. Kaavassa II symboli X merkitsee edullisesti bromi atomia.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio tert.-butyyliamiinin kanssa voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa kuumentamalla kaavan II mukaista yhdistettä tert.-butyyliamiinin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti poolisessa liuottimessa kuten alemmassa alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa tai vastaavassa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa tai vastaavassa liuottimessa kohotetussa lämpötilassa, esim. reaktioseoksen palautusjäähdy-tyslämpötilassa, Käsittely voi haluttaessa tapahtua happoa sitovan aineen läsnäollessa. Sopivia happoa sitovia aineita ovat esim. alkali-metallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, sekä tertiääriset orgaaniset amiinit, kuten esim. pyridiini ja vastaavat. Voidaan myös käyttää ylimäärää tert.-butyyliamiinia ja tämä toimii silloin happoa sitovana aineena,

Edellä kuvatusta käsittelystä saadaan normaalisti tulokseksi halutun kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on hydroksimetyleeni-ryhmä ja kaavan VI mukaisen yhdisteen seos.

-j CH20H

VI

I \ ?H3 CH-OH NH-C-CH0 I 3 CH„ ch3 Tämä seos voidaan helposti erottaa yksittäisiksi komponenteiksi tunnettujen menetelmien avulla, esim. sopivien suolojen fraktiokitey-tyksellä, esim. oksalaattien fraktiokiteytyksellä.

►f, · '·' v 60002 n

Kaavan III mukaisen yhdisteen pelkistäminen suoritetaan alkali-metalliboorihydridin avulla, edullisesti natriumboorihydridin avulla. Tämä reaktio tapahtuu edullisesti noin 20°C:n lämpötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa. On edullista suorittaa pelkistäminen alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa tai vesipitoisessa dioksaanissa. Voidaan käyttää myös muita liuottimia, jotka ovat reaktio-olosuhteissa inerttejä.

Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on hydroksimetyleeni-ryhmä, hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä kromi-trioksidia liuottimessa, kuten pyridiinissä, jääetikassa, asetonissa, vedessä tai vastaavissa, tai tällaisten liuottimien seoksessa. Hapetus tapahtuu edullisesti vesipitoisessa asetonissa tai käyttämällä kromitrioksidi/rikkihappoa. Tähän hapetukseen soveltuva lämpötila on noin -20°C:n ja huoneenlämpötilan välillä.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä ja niitä 1 .

voidaan valmistaa seuraavasti, kun symbolit R, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä.

Vaiheessa (1) ketalisoidaan kaavan VII mukainen yhdiste -1 f Tn

VII

ch9 o I 2 ch3 käyttämällä etyleeniglykolia p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa ja sopivan inertin liuottimen, kuten aromaattisen hiilivedyn, esim. tolueenin läsnäollessa ja saadaan kaavan VIII mukainen etyleeniketaali.

ΟζΛ/“ι“· ch2 h3c o—ch2 ch3 60002 5 Tämän etyleeniketaalin annetaan sitten vaiheessa (2) reagoida N-(kloori- tai bromi)meripihkahappoimidin kanssa, edullisesti N-bromisukkini-imidin kanssa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, esim. klooratun hiilivedyn, kuten hiilitetrakloridin, läsnäollessa ja saadaan kaavan IX mukainen yhdiste, <S-.

Il £>—CH, | ix OH-X Η,ο'7 0— CH.

| o o ch3 jonka annetaan vaiheessa (3) reagoida, edullisesti in situ, sopivan alemman alkaanikarboksyylihapon kanssa, esim. etikkahapon kanssa, vastaavan alkalimetalliasylaatin, esim. natriumasetaatin, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste.

I I p—ch2 o x CH-OR1 H,/ X0-CH2 H3

Kaavan X mukainen yhdiste deketalisoidaan vaiheessa (4) käyttämällä tarkoituksenmukaista aromaattista sulfonihappoa, esim. bentseeni-sulfonihappoa, ketonisessa liuottimessa, edullisesti ketonissa, kuten asetonissa. Saatu kaavan XI mukainen yhdiste _

CH-OR1 I

H 3 kloorataan lopuksi vaiheessa (5) sulfuryylikloridin avulla tai 4 6 60002 bromataan bromin avulla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä, kuparibromidilla etyyliasetaatti/kloroformissa tai edullisesti trimetyylifenyyliammoniumtribromidilla tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan kaavan XII mukainen halogeeniketoni.

Cttl V^o^-ch2-x XI1 CH-OR1 0 CH3

Kaavan XII mukainen halogeeniketoni pelkistetään alkalimetallisyano-boorihydridillä, esim. natriumsyaaniboorihydridillä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim, alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, ja happamissa olosuhteissa, edullisesti pH-arvon ollessa 4, jolloin saadaan haluttu kaavan II mukainen lähtöaine, jossa R on alempi alkanoyyliryhmä. Vaihtoehtona tälle, pelkistetään kaavan XII mukainen halogeeniketoni alkalimetalliboorihydridillä alemman alkoholin, esim. etanolin, läsnäollessa ja saadaan haluttu kaavan II mukainen lähtöaine, jossa R on vetyatomi.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat samoin uusia yhdisteitä ja niitä voidaan saada antamalla kaavan XII mukaisen halogeenihydrii-nin reagoida tert.-butyyliamiinin kanssa inertin orgaanisen liuottimen, kuten eetterin läsnäollessa, esim. dietyylieetterin, tetrahydro-furaanin tai dioksaanin läsnäollessa.

Keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi, käsittelemällä epäorgaanisilla hapoilla, esim. kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, rikkihapolla ja vastaavilla ja myös orgaanisilla hapoilla kuten esim. etikkahapolla, viinihapolla, sitruunahapolla, maleiinihapolla, oksaalihapolla, bentsoehapolla, p-tolueenisulfonihapolla ja vastaavilla.

Keksinnön mukaisilla bentsofuraanijohdannaisilla, so. kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käytettävillä happoadditiosuoloilla on ^-adrenerginen salpaava vaikutus. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää sydänsairauksien kuten sydämen arytmian (sykinnän enäsäännöllisyyden) ja angina pectoriksen hoitoon.

7 60002

Keksinnön mukaisten yhdisteiden yfl-adrenerginen salpaava vaikutus voidaan osoittaa tunnettujen menetelmien avulla. Tällöin hiirille annetaan 0,05 ^jg isoprenaliinia intravenöösisti (laskimon sisäisesti) ja tällöin syntyneeseen sydämen toiminnan kohoamiseen vastavaikutetaan antamalla intraperitoneaalisesti (vatsaontelonsisäi-sesti) koeainetta. Tarvittava annos koeainetta, jotta saataisiin sydämen toiminnan kohoaminen vähenemään 50 %:illa, ilmoitetaan PDS0:nä· Niinpä on 7 —(1 1-hydroksietyyli)- ck-(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolin vetyoksalaatilla, LD^^rn ollessa 200-800 mg/kg oraalisesti annettuna hiirellä, PD5Q on 0,08 mg/kg. 7-asetyyli--(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolin neutraalin oksalaatin LDj.q on 200-800 mg/kg oraalisesti annettuna ja PD^q 0,20 mg/kg.

Seuraavassa taulukossa esitetään keksinnön mukaisesti valmistettujen sekä eräiden FI-patenttijulkaisussa 45 329 esitettyjen yhdisteiden koetuloksia. Tällöin PE>5q tarkoittaa sitä tutkittavan yhdisteen määrää, joka tarvitaan vähentämään 50 %:illa hiirille annetun isoprenaliiniannoksen (50 yug) aiheuttamaa sydämen toiminnan kiihtymistä. ED^g puolestaan on se määrä tutkittavaa yhdistettä, joka tarvitaan vähentämään 50 %:illa rotille annetun isoprenaliiniannoksen (0,2 yug/kg) aiheuttamaa sydämen toiminnan kiihtymistä.

Taulukko

Kaavan I mukaisten yhdisteiden sydämen kiihtynyttä toimintaa vähentävä vaikutus I *

OH

PD,-q mg/kg EDj-q mg/kg Kulunut j R' R (vatsaontelon (suoneen) · !

___sisäisesti)___I

i 7-CH(0H)-CH3 t-butyyli 0,08 19 7 7-C(0)-CH3 t-butyyli 0,2 38 12 7-CH3 i-propyyli 1,0 6,7-(CH3)2 i-propyyli 2,5 |7-(CH2) 9-CH3 i-propyyli 2,5 |7-CH->CH3 t-butyyli - 66 : ^ 4 8 60002

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käytettäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisina valmisteina. Nämä valmisteet sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien kantaja-aineiden kanssa, kuten esim. veden, gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, arabikumin, polyalkylee-niglykolien, vaseliinin jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, supposi-torioina, kapseleina tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita kuten säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai vaahdotusaineita; suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskurlaineita.

Annostukset, joissa keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käytettäviä happo-additiosuoloja ihmisille annetaan, voivat vaihdella hoidettavan potilaan sairauden vaikeusasteen mukaan ja niitä voidaan muuttaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaisesti. Yleensä kuitenkin annetaan ihmisille noin 0,75 mg/kg ruumiinpainoa kohden - noin 1,25 mg/kg ruumiinpainoa kohden, edullisesti 1,0 mg/kg ruumiinpainoa kohden, yhtenä tai useampana päivittäisenä annostuksena.

Esimerkki 1 5,0 g tert.-butyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on noin 1,6 g raakaa 7-(11-asetoksietyyli)-2-(11-hydroksi-2'-bromietyyli)-bentsofuraania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja saatua kirkasta liuosta kuumennetaan 16 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdytetty seos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja jäännös jaetaan dietyy-lieetterin ja laimennetun natriumhydroksidiliuoksen välillä. Dietyy-lieetterikerros uutetaan 2 x laimennetulla kloorivetyhapolla, happamet uutteet saatetaan vesipitoisella natriumhydroksidiliuok-sella emäksiseksi ja uutetaan 2 x dietyylieetterillä. Yhdistyneet dietyylieetteriuutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan viskoosi öljy. Käsittelemällä tätä jäännöstä isopropanolissa oksaalihapolla ja sen jälkeen fraktiokiteyttämällä saadaan 7-0 '-hydroksietyyli)-o<- 9 60002 (tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolin vetyoksalaatti, sp. 115°C, sekä ^S-(tert.-butyyliaminometyyli)-7-(11-hydroksietyyli)- 2-bentsofuraanietanolin vetyoksalaatti, sp, 184-186°C.

Lähtöaineena käytettyä 7-(1,-asetoksietyyli)-2-(1’-hydroksi-2'-bromietyyli)-bentsofuraania valmistetaan seuraavasti.

Seosta, jossa on 80,1 g 2-asetyyli-5-bromi-7-etyylibentso-furaania, 37,5 g trietyyliamiinia ja 5 g 5 %:sta palladium/hiiltä 1300 ml:ssa metanolia hydrataan huoneenlämpötilassa ja atmosfääri-paineessa, kunnes on otettu 1 mooliekvivalentti vetyä. Katalysaattori suodatetaan sitten ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, saatu liuos pestään vedellä ja suolavedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan sitten ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa.

Kiinteä jäännös kiteytetään petrolieetteristä (kiehumisalue 60-80°C) ja saadaan 48,7 g 2-asetyyli-7-etyylibentsofuraania valkoisina kiteinä, joiden sp. on 59-60°C,

Sekoitetttua seosta, jossa on 50 g 2-asetyyli-7-etyylibentso-furaania, 3,0 g p-toluolisulfonihappoa ja 45 g etyleeniglykolia 1200 ml:ssa toluolia kuumennetaan 12 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja poistamalla atseotrooppisesti vesi. Jäähdytetty liuos pestään peräjälkeen laimennetulla natriumhydroksidiliuoksella, vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä keltainen öljy tislataan typpiatmosfäärissä ja saadaan 48,6 g 7-etyyli-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraania, jonka kp. on 86-88°C/0,05 mmHg.

28,0 g uudelleenkiteytettyä N-bromimeripihkahappoimidiä lisätään liuokseen, jossa on 32,5 g 7-etyyli-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraania 480 ml:ssa hiilitetrakloridia. Saatua suspensiota sekoitetaan ja kuumennetaan 12 tunnin ajan paluujäähdyttäen.

Seos jäähdytetään yön aikana 0°C:een, erottunut meripihkahappoimidi suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa 30°C:ssa.

Näin saadaan raaka 7-(1,-bromietyyli)-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraani, jota käytetään heti edelleen seuraavaan vaiheeseen.

60 g vedetöntä natriumasetaattia lisätään liuokseen, jossa on 43 g raakaa 7-(11-bromietyyli)-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)-bentsofuraania 600 ml:ssa jääetikkaa. Seosta sekoitetaan 5 tunnin 10 60002 ajan 60°C:ssa, sitten annetaan jäähtyä ja kaadetaan 6000 ml:aan vettä. Tuote uutetaan dietyylieetterillä, uutteet pestään 3 x vedellä ja sitten suolavedellä ja lopuksi kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan 7-(1 *-asetoksietyyli)-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraani öljynä, jota käytetään seuraavaan vaiheeseen ilman muuta puhdistamista.

Noin 30 g raakaa 7-(1’-asetoksietyyli)-2-(2-metyyli-1 ,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraania liuotetaan 200 ml:aan asetonia ja lisätään 2 ml 33 %:sta vesipitoista bentseenisulfonihappoliuosta tähän liuokseen. Saatua liuosta kuumennetaan 3 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen, sitten jäähdytetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan dietyylieetteriin ja liuos pestään vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan sitten ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Tuote puhdistetaan kolon-nikromatografiällä käyttäen silikageeli 160:tä (Merck) ja eluoimalla bentseeni/dietyylieetterillä (90:10), ja sen jälkeen kiteyttämällä sykloheksaanista. Saadaan 2-asetyyli-7-(1'-asetoksietyyli)bentso-furaani kermanvärisenä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 82-83°C.

25,1 g trimetyylifenyyliammonium-tribromidia lisätään 20-25°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 16,4 g 2-asetyyli-7-(1'-asetoksietyyli)bentsofuraania 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitetaan 6 tuntia, jotta trimetyylifenyyli-ammonium-monobromidin saostuminen saataisiin täydelliseksi. Seos kaadetaan 1000 ml:aan vettä, johon lisättiin natriumkloridia kyllästymiseen saakka. Tuote uutetaan dietyylieetterillä, yhdistyneet dietyylieetteriuutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytetään dietyylieetteristä ja saadaan 8,7 g 7-(1 *-asetoksietyyli)-2-bromi-asetyylibentsofuraania lievästi keltaisina kiteinä, joiden sp. on 86-88°C,

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,625 g 7-(1'-asetoksietyyli )-2-bromiasetyylibentsofuraania 50 ml:ssa metanolia lisätään metanolipitoista kloorivetyhappoa, kunnes pH-arvo on 4, sitten lisätään 0,375 g natriumsyanoboorihydridiä. Seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan 20-25°C:ssa, sitten lisätään 50 ml vettä ja metanoli haihdutetaan 1 ’* v 11 60002 alennetussa paineessa. Saatu 7-(1J-asetoksietyyli)-2-(1'-hydroksi-2'-bromietyyli)bentsofuraani uutetaan dietyylieetterillä. Dietyyli-eetteriuutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan edellä mainittu bromihydriini tummana öljynä, joka voidaan käyttää ilman lisäpuhdis-tamista menetelmän lähtöaineena.

Esimerkki 2

Raaka 7-01-asetoksietyyli)-2-(tert.-butyyliaminometyyli)-bentsofuranyyliketoni (valmistus kuvattu jäljempänä) liuotetaan 15 ml:aan absoluuttista etanolia. Liuosta sekoitetaan ja lisätään 0,2 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan 20 tunnin ajan 20-25°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 30 ml vettä ja etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan dietyylieetterillä, dietyylieette-riuutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan nat-riumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan viskoosi öljy. Käsittelemällä tätä öljyä isopropanolissa oksaalihapolla saadaan 7-(1’-hydroksi-etyyli)- cA-(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolin kiteinen vetyoksalaatti, jonka sp. on 115°C.

Lähtöaineena käytettyä 7-0'-asetoksietyyli)-2-(tert.-butyyliaminometyyli )bentsofuranyyliketonia voidaan valmistaa seuraavasti: 0,9 g tert.-butyyliamiinia lisätään tipoittaan 10°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,975 g 7-O'-asetoksietyyli)-2-bromi-asetyylibentsofuraania (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) 20 ml:ssa dietyylieetteriä, Seoksen annetaan sitten seistä 20 tunnin ajan 0°C:ssa. Kylmä liuos suodatetaan ja suodos uutetaan laimennetulla kloorivetyhapolla. Happamet uutteet saatetaan laimennetulla natrium-hydroksidiliuoksella emäksiseksi ja uutetaan 2 x dietyylieetterillä. Yhdistyneet uutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatua raakaa, epästabiilia 7-(1'-asetoksietyyli)-2-(tert.-butyyliaminometyyli)bentso-furanyyliketonia voidaan käyttää menetelmässä ilman muuta puhdistamista .

Esimerkki 3

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1 ,7 g 7-(1 *-hydroksietyyli)- nr .3 ';i 1 2 60002 oC-(tert.-butyyliaminometyyli )-2-bentsofuraanimetanoiia 2 0 ml:ssa asetonia lisätään tipoittain 25°C:ssa liuos, jossa on 3,2 ml kromi-trioksidia laimennetussa rikkihapossa (Jonesein reagenssi), valmistettu liuottamalla 2,667 g kromitrioksidia seokseen, jossa on 2,3 ml konsentroitua rikkihappoa ja 7,7 ml vettä, 5 minuutin kuluttua lisätään 1 ml metanolia ja sitten 50 ml vettä. Seos saatetaan sitten emäksiseksi laimennetulla natriumhydroksidi-liuoksella ja uutetaan 2 x dietyylieetterillä. Yhdistyneet dietyylieetteriuutteet pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivatus-aine suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan isopropanoliin, käsitellään ylimäärällä oksaalihappoa isopropanolissa ja saadaan 7-asetyyli-ck -(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraani-metanolin kiteinen neutraali oksalaatti, jonka sp. on 220-221°C.

Claims (1)

1 3 60002 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-asetyyli- tai (1-hydroksietyyli)- °^-(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolien valmistamiseksi, —a \ ΪΗ3 CjH-CH2-NH-C-CH3 I A OH CHq I 3 CH3 jossa A on hydroksimetyleeni- tai karbonyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdistettä, jolla on yleinen kaava ΓΊπ L 11 IL ii -x CH-OR OH ch3 jossa R on vety tai alempi alkanoyyliryhmä ja X on kloori tai bromi, käsitellään tert.-butyyliamiinilla, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava, _ CH3 ^V^Sv0/^C-CH9-NH-C-CH. iii I ί II I (j:H-0R 0 CH3 ch3 60002 j H jossa R on alempi alkanoyyli, pelkistetään alkalimetalliboori-hydridillä, minkä jälkeen kohdassa a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on hydroksimetyleeniryhmä, haluttaessa hapetetaan kromi-hapetusaineella kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on karbonyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happo-additiosuolaksi. ·. uv, 60002 1 5 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7-acetyl- eller (1-hydroxietyl)- ck-(tert,-butylaminometyl)-2-bensofuranmetanoler med formeln I _ CH~ jj J | 3 ^5^XVx0^Vv"(jH"CH2"NH"j_CH3 1 I OH CH3 CH3 väri A är hydroximetylen- eller karbonylgruppen, och syraadditions-salter därav, kännetecknat därav , att a) en förening med den allmänna formeln Ccx 0/^CH-CH2-X II CH-OR OH ch3 väri R är väte eller en lägre alkanoylgrupp och X är klor eller brom, behandlas med tert,-butylamin, eller b) en förening med den allmänna formeln «i * '