NO144039B

NO144039B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzofuranderivater

Info

Publication number: NO144039B
Application number: NO753267A
Authority: NO
Inventors: Graham Alwyn Fothergill; John Mervyn Osbond; James Charles Wickens
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1974-09-26
Filing date: 1975-09-25
Publication date: 1981-03-02
Also published as: IL48063A; BE833785A; DK136529C; FR2285870A1; PH11562A; US3972900A; IL48063A0; ES441266A1; AR208714A1; CA1059525A; AR211929A1; ZA755635B; PH18198A; CH612960A5; NL7511363A; JPS5163168A; FI60002C; FR2285870B1; DD122521A5; FI752640A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer analogifremgangsmåter ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzofuranderivater av den generelle formel

hvori A er hydroksymétylen- eller karbonylgruppen,

og syreaddisjonssalter herav.

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I ifolge oppfinnelsen er karakterisert ved at man

a) behandler en forbindelse av den generelle formel

hvori R er hydrogen eller en lavere aikanoyl--" gruppe og

X klor eller brom,

med tert.-butylamin, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, eller at man

b) reduserer en forbindelse av den generelle formel

hvori R betyr lavere aikanoyl,

med et alkalimetallborhydrid,

hvoretter man, eventuelt, oksyderer en forbindelse med formel I, hvori A betyr hydroksymetylengruppen, med et krom-oksydasjonsmiddel til en forbindelse med formel I, hvori A er karbonylgruppen, og at man, eventuelt overforer en erholdt forbindelse med formel I i et syreaddisjonssalt.

I foreliggende beskrivelse og kravene betyr uttrykket "lavere aikanoyl" alkanoylgrupper med opp til 7 karbonatomer, som eksempelvis acetyl, propionyl og butyryl, idet acetylgruppen er foretrukket. I formel II betyr symbolet X fortrinnsvis

.brom.

Omsetningen av en forbindelse av formel II med tert.-butylamin kan gjennomfores hensiktsmessig ved oppvarming av en forbindelse av formel II med tert.-butylamin i et inert organisk oppldsnings-middel, fortrinnsvis i et polart opplosningsmiddel som en lavere alkanol, eksempelvis metanol, eller etanol, aceto-

nitril eller dimetylformamid ved forhoyet temperatur, eksempelvis tilbakelopstemperaturen til reaksjonsblandingen. Behandlingen kan eventuelt foregå i nærvær av et syrebindende middel. Egnede syrebindende midler er eksempelvis alkalimetall-karbonat som natriumkarbonat og også tertiære organiske aminer som eksempelvis pyridin. - Det kan også anvendes

et overskudd av tert.-butylamin og denne tjener da som syrebindende middel.

Den foregående beskrevne behandlingen gir vanligvis en blanding av den onskede forbindelse med formel I hvori A er hydroksymetylengruppen og en forbindelse med formel VI.

Denne blandingen kan lett adskilles i de enkelte komponenter ved hjelp av kjente metoder, eksempelvis ved fraksjonert krystallisasjon av egnede salter, eksempelvis oksalatene.

Reduksjonen av en forbindelse av formel III blir gjennomfort

ved hjelp av et alkalimetallborhydrid, fortrinnsvis ved hjelp av natriumborhydrid. Denne reaksjonen foregår foretrukket ved en temperatur på ca. 2o°C eller under. Det er foretrukket å gjennomfore reduksjonen i en lavere alkanol, eksempelvis etanol,eller vandig dioksan, hvorved dog andre opplosningsmidler, hvilke er inerte under reaksjonsbetingelsene, kan anvendes.

Utgangsmaterialene av formel II er nye forbindelser og kan fremstilles ifolge folgende formelskjema, hvori symbolene R, R^"

og X har de ovenfor angitte betydninger.

Ifolge foregående formelskjema blir i trinn (1) forbindelsen med formel VII ketalisert under anvendelse av etylenglykol i nærvær av p-toluensulfonsyre og i nærvær av et egnet inert organisk opplosningsmiddel som et aromatisk "hydrokarbon, eksempelvis toluen og man erholder etylenketalet med formel VIII. Dette etylenketalet blir så omsatt med N-(klor- eller brom)succinimid i trinn (2), fortrinnsvis med N-bromsuccinimid i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, eksempelvis et klorert hydrokarbon som tetraklorkarbon og man erholder forbindelsen med formel IX,

som i trinn (3), fortrinnsvis in situ, blir omsatt med en egnet lavere alkankarboksylsyre, eksempelvis eddiksyre i nærvær av det tilsvarende alkalimetallacylat, eksempelvis natriumacetat, hvorved man erholder forbindelsen med formel X. En forbindelse med formel X blir så deketalisert i trinn (4) under anvendelse av en hensiktsmessig aromatisk sulfonsyre, eksempelvis benzensulfonsyre, i et ketonisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis et keton som aceton. Den erholdte forbindelsen medformel XI blir deretter klorert eller bromert i trinn (5) ved hjelp av sulfurylklorid,

brom i et inert organisk opplosningsmiddel som en eter, kopper-bromid i etylacetat/kloroform eller fortrinnsvis trimetylfenyl-ammoniumtribromid i tetrahydrofuran, hvorved man erholder et halogenketon med formel XII. Et halogenketon av formel XII blir så redusert med alkalimetallcyanoborhydrid, eksempelvis natriumcyanoborhydrid i et inert organisk opplosningsmiddel, eksempelvis et lavere alkanol som metanol og under sure betingelser, fortrinnsvis pH 4, hvorved man erholder et onsket utgangsmateriale med formel II, hvori R betyr en.lavere alkanoylgruppe. Alternativt til dette blir et halogenketon av formel XII redusert med et alkali-borhydrid i nærvær av en lavere alkanol, eksempelvis etanol og man erholder et onsket utgangsmateriale av formel II, hvori R er et hydrogenatom.

Utgangsmaterialene med formel III er også nye forbindelser og kan erholdes ved reaksjon av et halogenhydrin med formel XII med tert.-butylamin i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel som en eter, eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Forbindelsene av formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan overføres i syreaddisjonssalter ved behandling med uorganiske syrer, eksempelvis klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, eller svovelsyre, og også med organiske syrer som eksempelvis eddiksyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, oksalsyre, benzosyre eller p-toluensulfonsyre.

Benzofuranderivatene .fremstilt ifølge oppfinnelsen,dvs.forbindelsene av formel I og deres farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter, har |3-adrenergisk blokkervirkning. De kan derfor anvendes for behandling av hjertesykdommer som hjertearrhytmi og Angina Pectoris.

Den p-adrenergiske blokkervirkningen til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan påvises ved kjente metoder. Herved blir mus intravenost administrert o,o5 |ig isoprenalin og den herved frem-kalte forhoyning av hjerteaktiviteten blir motvirket ved intra-peritonal administrasjon av testsubstansen. Den nodvendige dose testsubstans sam skal til for å forringe forhøyningen av hjerteaktiviteten med 5o% betegnes PD 50. i forhold til 3 av de i den nærmest liggende kjente teknikk, nemlig i norsk patentskrift nr. 120.270, beskrevne forbindelser med samme virkningsretning som de i nærværende beskrivelse omhandlede, utmerker forbindelsene med formelen I seg ved å ha meget kraftigere 3-adrenergisk blokeringsvirkning, hvilket fremgår av nedenstående tabell over forsøksresultater.

Av ovenstående tabell fremgår klart, at de omhandlede forbindelser har fremragende egenskaper. De er også forbundet med meget lav toksisitet. Således har hydrogen-

oksalatet av 7-(1<1->hydroksyetyl)-a-(tert,-butylaminometyl)-2-benzofuranmetanol ved en LD 5o på 2oo - 8oo mg/kg p.o. hos mus en PD 5o på 0,08 mg/kg. Det noytrale oksalatet av 7-acetyl- a-(tert,-butylaminometyl)-2-benzofuranmetanol har en LD 5o på 2oo 8oo mg/kg p.o. og en PD 5o på o,2o mg/kg.

Fremgangsmåteproduktene av formel I og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan anvendes som legemidler og det i form av farmsoytiske preparater, som de inneholdes i blanding med et for den enterale eller parenterale applikasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk inert bærermateriale

Dosene i hvilke forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen av formel I og deres farmasoytisk anvendbare salter kan administreres, kan variere etter styrken av tilfellet som skal behandles og kan endres etter vurdering av legen som foretar behandlingen. Vanligvis blir imidlerid mengder på ca. o,75 mg/kg kroppsvekt til ca. 1,25 mg/ kg kroppsvekt, fortrinnsvis l,o mg/kg kroppsvekt administrert i en eller flere daglige doser.

Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen belyses nærmere ved de etterfølgende eksempler:

EKSEMPEL 1

5,o g tert.-butylamin blir tilsatt til en opplosning av ca. 1,6 g rå 7-(1'-acetoksyetyl)-2-(1<1->hydroksy-2'-brometyl) benzofuran i 5o ml acetonitril og den erholdte klare oppløsningen blir oppvarmet i 16 timer ved tilbakelop. Den avkjolte opplosning blir inndampet under redusert trykk til torrhet og resten fordelt mellom dietyleter og fortynnet natriumhydroksydopplosning. Dietyletersjiktet blir ekstrahert 2 x med fortynnet saltsyre,

de sure ekstraktene blir stilt basisk med vandig natriumhydroksydopplosning og ekstrahert 2 x med dietyleter. De forente dietyleterekstraktene blir vasket imed vann og saltvann og torket over vannfritt natriumsulfat. Natriumsulfatet blir frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk, hvorved man erholder en viskos olje. Behandling av denne resten i isopropanol med oksalsyre etterfulgt av fraksjonert krystallisasjon gir hydrogenoksalatet til 7- (11 -hydroksyetyl)-a-(bert.-butylaminometyl)-2-benzofuranmetanol med et smp. på 115°C, samt hydrogenoksalatet av forbindelsen av den i beskrivelsen angitt med formel VI med et smp. på 184-186°C.

Den som utgangsmateriale anvendte 7-(1'-acetoksyetyl)-2-(1'-hydroksy-2'-brometyl)-benzofuran blir fremstilt som folger: En blanding av 80,1 g 2-acetyl-5-brom-7-etylbenzofuran, 37,5 g trietylamin og 5 g 5% palladium/karbon i 13oo ml metanol blir hydrert ved romtemperatur og atmosfæretrykk til 1 molarekvivalent hydrogen blir opptatt. Katalysatoren blir så frafiltrert og filtratet inndampet til torrhet. Den faste resten blir opplost i etylacetat, den erholdte opplosning blir vasket med vann og saltvann og torket over vannfritt natriumsulfat. Natriumsulfatet blir så frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Den faste resten blir krystallisert fra petroleter ( kokeområde 60 - 8o°c) og man erholder 48,7 g 2-acetyl-7-etylbenzofuran som hvite krystaller med et smp. på 59-!6o°C.

En rort blanding av 5o g 2-acetyl-7-etylbenzofuran, 3,o g p-toluensulfonsyre og 45 g etylenglykol i 12oo ml toluen ble oppvarmet i 12 timer ved tilbakelop under azotrop fjerning av vann. Den avkjolte opplosning blir vasket etter hverandre med fortynnet natriumhydroksydoppløsning, vann. og saltvann og så torket over vannfri natriumsulfat. Natriumsulfatet blir frafiltrert og filtratet inndampet til torrhet. Den gjenblivende oljen blir destillert ander nitrogen og man erholder 48,6 g 7-etyl-2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)benzofuran med et kokepunkt på 86 - 88°C/o,o5 mmHg.

28,o g omkrystallisert N-bromsuccinimid blir tilsatt en opplosning av 32,5 g 7-ety1-2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)benzofuran i 48o ml tetraklorkarbon. Den erholdte suspensjon blir rort og oppvarmet i 12 timer ved tilbakelop. Blandingen blir kjolt til 0°C over natten, utfelt succinimid blir frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk ved 3o°C. Man erholder så rått 7-(1'-brom-etyl) -2- ( 2-metyl-l, 3-dioksolan-2-yl) benzofuran, som straks blir anvendt i det neste trinnet. Strukturen til denne forbindelse blir bekreftet ved spektralanalyse.

6o g vannfri natriumacetat blir tilsatt en opplosning av 43 g rått 7-(1'-brometyl)-2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-benzofuran i 6oo ml iseddik. Den rorte blandingen blir rort i 5 timer ved 6o°C, så får den avkjole og blir helt i 6ooo ml vann. Produktet blir ekstrahert med dietyleter, ekstraktene blir vasket 3 x med vann og så med saltvann og deretter torket over vannfritt natriumsulfat. Natriumsulfatet blir frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk til torrhet. Man erholder 7-(1<*->acetoksyetyl)-2-(2-mety1-1,3-dioksolan-2-yl)-benzofuran i form av en olje,

som kan anvendes i det neste trinnet uten noen ytterligere rensing.

Ca. 3o g rått 7-(1'-acetoksyetyl)-2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl) benzofuran blir opplost i 2oo ml aceton og 2 ml av en 33%'ig opplosning av benzensulfonsyre blir tilsatt til denne opplosningen. Den erholdte opplosning blir oppvarmet i 3 timer ved tilbakelop,

så avkjolt og inndampet under redusert trykk. Den tilbakeblivende oljen blir opplost i dietyleter og opplosningen blir vasket med vann og saltvann og så torket over vannfri natriumsulfat. Natriumsulfatet blir så frafiltrert og filtratet inndampet til torrhet under redusert trykk. Produktet blir renset ved kolonne-kromatografi på silikagel, etterfulgt av krystallisasjon fra cykloheksan og man erholder 2-acetyl-7-(1<1->acetoksyetyl)benzofuran i form av et kremfarget krystallinsk faststoff med et smp. på 82-83°C.

25,1 g trimetylfenylammonium-tribromid blir gitt til en rort opplosning av 16,4 g 2-acetyl-7-(1<1->acetoksyetyl)benzofuran i 25o ml torr tetrahydrofuran ved 2o - 25°C. Den erholdte opplosning blir rort i 6 timer for å fullstendiggjore utfellingen av trimetylfenylammonium-monobromid.. Blandingen blir helt i looo ml vann,til hvilke natriumklorid blir tilsatt inntil metting. Produktet blir ekstrahert med dietyleter, de forente dietyleterekstraktene vasket med vann og saltvann og så torket over vannfri natriumsulfat. Natriumsulfatet blir frafiltrert og filtratet inndampet til torrhet. Den faste resten blir krystallisert fra dietyleter og man erholder 8,7 g 7-(1<1->acetoksyetyl)-2-bromacetylbenzo-furari i form av svakt gule krystaller med et smp. på 86-88°C.

Til en rort opplosning av 1,625 g 7-(1'-acetoksyetyl)-2-brom-acetylbenzofuran i 5o ml metanol blir metanolisk saltsyre gitt til pH 4, så blir o,375 g natriumcyanoborhydrid tilsatt. Blandingen blir rort i 18 timer ved 2o - 25°C, så blir 5o ml vann tilsatt og metanolet avdampet under redusert trykk. Det erholdte 7-(l'-acetoksyetyl)-2-(1<1->hydroksy-2<1->brometyl)benzofuran blir ekstrahert med dietyleter. Dietyleterekstraktene blir vasket med vann og saltvann og torket over vannfritt natriumsulfat. Natriumsulfatet blir frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk hvorved man erholder det ovenfor nevnte bromhydrinet i form av en mork olje, som kan anvendes i fremgangsmåten uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 2

Rått 7-(1<1->acetoksyetyl)-2-(tert.-butylaminometyl)benzofuranyl-keton ( fremstilt som beskrevet nedenfor), blir opplost i 15 ml abs. etanol. Opplosningen blir rort og o,2 g natriumborhydrid blir tilsatt. Blandingen blir rort i 2o timer ved 2o - 25°C, hvoretter blir tilsatt 3o ml vann og etanolet blir avdampet under redusert trykk. Resten blir ekstrahert med dietyleter, dietyleterekstraktene blir vasket med \ann og saltvann og så

torket over vannfritt natriumsulfat. Natriumsulfatet blir frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk, hvorved man erholder en viskos olje. Behandling av denne oljen i isopropanol med oksalsyre gir krystallinsk hydrogenoksalat av 7-(1'-hydroksyetyl)-a-(tert.-butylaminometyl)-2-benzofuranmetanol med et smp. på 115^C.

Det som utgangsmateriale anvendte 7-(l<1->acetoksyetyl)-2-(tert.-bu-tylaminometyl) benzof uranylketonet kan fremstilles som/folger: o,9 g tert.-butylamin blir tilsatt drao pevis ved lo oC til en rort opplosning av o,975 g 7-(1'-acetoksyetyl)-2-bromacetyl-benzofuran ( fremstilt ifolge eksempel 1) i" 2o ml dietyleter. Blandingen blir latt stå i 2o timer ved 0°C. Den kalde opplosning blir filtrert og filtratet ekstrahert med fortynnet saltsyre. De sure ekstraktene blir stilt basisk med fortynnet natriumhydroksydoppløsning, og ekstrahert 2 x med dietyleter.

De forente ekstraktene blir vasket med vann og saltvann og så torket over vannfritt natriumsulfat. Natriumsulfatet blir frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Det erholdte, ustabile 7-(l<1->acetoksyetyl)-2-(tert.-butylaminometyl)benzo-furanylketonet kan anvendes i fremgangsmåten uten ytterl igere rensing.

EKSEMPEL 3

Til en rort opplosning av 1,7 g 7-(1'-hydroksyetyl)-a-(tert.-butylaminometyl)-2-benzofuranmetanol i 2o ml aceton blir tilsatt dråpevis ved 25°C en opplosning av 3,2 ml kromtrioksyd- i fortynnet svovelsyre (Jones<1> Reagens), fremstilt ved opplosning av 2,667 g kromtrioksyd i en blanding av 2,3 ml kons. svovelsyre og 7,7 ml vann. Etter 5 min. ble 1 ml metanol og så 5o ml vann tilsatt. Blandingen blir så stilt basisk med fortynnet natriumhydroksydopnløsning og ekstrahert 2 x med dietyleter.

De forente dietyleterekstrakter blir vasket med vann og torket over vannfri magnesiumsulfat. Torkemidlet blir frafiltrert og filtratet inndampet til torrhet. Resten blir opplost i isopropanol, behandlet med et overskudd av oksalsyre i isopropanol og man erholder den krystallinske nbytrale oksalatet av 7-acetyl-a-(tert.-butylaminometyl)-2-benzofuranmetanol med et smp. på

22o - 221°C.

Claims

<1-> Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzofuranderivater med den generelle formel

hvori A er hydroksymetyien- eller karbonyl

gruppen,

og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man a) behandler en forbindelse av den generelle formel

hvori R er hydrogen eller en lavere

alkanoylgruppe og

X er klor eller brom,

med tert.-butylamin eventuelt i nærvær av et syrebindende middel eller at man b) reduserer en forbindelse av den generelle formel

hvori R^" betyr lavere aikanoyl,

med et alkalimetallborhydrid,

hvoretter man, eventuelt, oksyderer en forbindelse av formel I, hvori A betyr hydroksymetylengruppen, med et krom-oksydasjonsmiddel til en forbindelse med formel I, hvori A er karbonylgruppen, og at man, eventuelt, overforer en erholdt forbindelse med formel I i et syreaddisjonssalt.