DE1695560A1 - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung heterocyclischer VerbindungenInfo
- Publication number
- DE1695560A1 DE1695560A1 DE19671695560 DE1695560A DE1695560A1 DE 1695560 A1 DE1695560 A1 DE 1695560A1 DE 19671695560 DE19671695560 DE 19671695560 DE 1695560 A DE1695560 A DE 1695560A DE 1695560 A1 DE1695560 A1 DE 1695560A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- acid
- compound
- formula
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN 1695560
DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
TELEQRAMMEi ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄU3ER
SMÜNCHEN2,
«to/Sa/ft/M/no
u, GO> A/S, OeIo / STorwegen
YEiIPAHPJJF 2ÜR HERSOiEUiMG HESEROCYOLISÖHER
DI« vorliegende Erfißdusg betrifft ein Verfahren sur
Hersteilung neuer heteroe^öliseher TerbiMungen mit
Aktivität,
Ee wurde gefunden» dans eine neue Klasse verhältniemäesig
*>t»faaher Pyridinderivate bedeutende antibakterielle und
Antivirus« (antiviral) Aktivität besitzt, Biese Verbinbeolt&tsn
eine Sauerstofffunktion in K.Stellung eine Sohwefelf unktion in 2»Steilung« und es wird an
alias die Höhe der drei benachbarten elektret
109819/2150
BAD
Gruppen für ihre physiologische Aktivität verantwortlich ist,
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren sur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
sowie deren physiologischen verträglichen Säureadditions-
und quaternären AmstoniumsalE«? und. Zwitterionen geschaffen.,
worin R OH, 0" oder eine Äther- oder Aoyloxygruppe bedeutet,
R eine Meruaptogruppe; eine araliphatlsehe oder aroiaatia^h*?
Thloäthergruppe^ die ein oder aehrere Halogena^ome oder
Carboxyl-,, veresterte Carboxyl« „ Carbamoyl-»,, H-subctitui^rt®
C5arto«unoyl-a Cyano-s, Hydroxy» „ Äther« ^ Acyloxy·? Thioäther
Aöylthio- „ sekundär« und tertiäre Aaiwü» od©r ifAeylPtiaißo
iTsippon tragen kann„ eine Aeyitb.iogrupp<eP eine Ißothioharnöi-offgruppe (iBothiouroniua» group),, eiao orgauiu^he Dieulfidgruppttj» «ine SuIfonyloxygruppe oder eine Aralkyl^ oder
ArylBUiroiygruppe uKd R^ lbedou^et Wasserstoff oder eine
aliphatisohe Gruppe„ die einen der vorstehend für die Thio»
109819/2150
BAD
äthergruppe R definierten Substituenten tragen kann,
die 4-> 5= und e^Stellungen tragen Wasserstoff'» oder
Haiogenatoee,, Hitro-, Äther·=», Anyloxy» Shioäther~,
AaylthlO"«, primäre,, sekundäre und tertiäre Amino«9
N-Asylesaino«* Garbonsäureester·» oder Carboxylgruppen oder
arallphatIsche oder aromatische Kohlenwasserstoff gruppen«
2
am Pyridine ticket off atom eine Gruppe R wie vorstehend
definiert.
O~ für R steht, kann das negatlr geladene Ion durch
ein positives Ion wie ein Metallion, beispielsweise ein
Alkalimetall·· oder ein Erdalkalinetallion oder ein Kation
einer organischen Base ausgeglichen werden« oder es kann durch eine positive ladung an de« Pyrldinstlokstoff unter
Bildung eines Zwitter Ions ausgeglichen werden.
Xn ähnlicher Weise kann, wenn R etwas anderes als 0" darstellt
~i»id der Py rid ine ticket off quaternleiert ist, die positive
ladung durch ein negatives Ion, beispielsweise ein Anion
einer organischen oder anorganisohen Säure, oder durch
Zwitterionbildung alt einer in 3.-St;ellung vorhandenen'
Carboxylgruppe oder einer Sulfonyloxygruppe in der 2-Steilung
des Pyridlnrings ausgeglichen werden.
109819/2150
Bel den Yerbindungsreihen, worin R Mercapto und
R2 Wasserstoff 1st» seifen die loreein I und II die
swei tantoneren Tonen« 2-Hercapto-pyridin und Pyrid-2-thion, in denen diese Yerbindungen existieren.
Allei allphfttlsehe Beste enthaltend» Gruppen besitsen
Torsugsweis« l-2o Kohlenstoffatoae, Yorteilhoft 1-6
Kohlenstoffe.toae. Halogene tosw, sofern rorhoeden,
kCnaen belsyltfsweise »luor-, Chlor- oder Broeatoee sein.
Vean S eine organische Disulfidgruppe ist, sind die
Terbindungen rorteilhaft Disßre der entsprechenden
2-4teroäpto->7erbindungeny beispielweise alt der Struktur
Xthergruppen und Shloäthergriippen » soweit vorhanden -kunnen beiepielsweise Alkoxy·- oder Alkyltöogrupper- sein
wie beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-P Propoxj-, Butoxy-,
Methylthio-» Äthylthiogruppen etc. oder Aralkoxy- oder
Arallsylthiogruppen wie Befögyloxy- oder Phenetylthiogruppen.
109819/2150
~ 5 ■ -
sowoit v©ria&nä@n « k@nn@n beispielsweise
az&Xiplmtieehe Aoyioxygruppen wie Aa®to3sy-oder
arosätisehe A@jlo^grupp@n wie
sowohl &@8 OJSiioätfeertypg I miaä des Ihiolaetemtyps Il {
lmaItMn AntlTlrus-Aktivltät» beispielsweise gegen japenisehen
B* EncepMlitle 7irusp aiätlbakterieXle Aktivität9 bei
eplelm?©ise gvgen E«CoIi nid AntlkrebsaktiTität, Beispielsweis©
gegen
So neigen
imd d&a «ataprfj^homl*} Diswlfid-Diiaare»
2- methyit
fflethyl-pyridin uad ^ HySroxy 6~aethylpyridin-2-BU.lfonsäure
oämtlioh besonders nütsliehe Aktivität gegen Jap» Ba
Snsephalitis Virue« 3-Hydroaqr-6HBethyl«pyrid-2«thion und
8«in H-lthyldöri-Tat und S-Möthyl-,, S-Ithyl=»P S-(ß"Hydroxyäthyl)
und S«0a?boxyii<3thy!derivate f 5«Hydro3iy«6»iiethyl-pyridin-2^
sulfonsätire und ihr N™Ä1;hylpyridiniu»äerivatp 2-lthylthio«^
hydroxy-6' methyl- pyridin-S°»yd4seigen sämtlich aussergewuhn»
liohe Aktivität gegen Helasellen»
10981972150
5-Hydroi3r-6-aethyl«pyrid«2«thion tmd seine N-A*thyl~»
S-«ethyl- und S-itnylderivate zeigen sämtlich starke
Aktivität gegen E0 CoIi α
Sie erfindungegemäeeen quatemären Salse und Zwitter ionen
se igen verhaltene Aktivität gegen bakterielle und Virus«
Infektionen und Krebs« j ed ο oh wurde Aktivität gegen
Salmonella tvphlgurjlum aufgeeeigt, wobei eine besonders
bemerkenswerte Verbindung l-Sarboatymethyl-a-aotkylthio
6HBethyl«>pyridinium--3~oaqr mit folgender Struktur ist
CH1CuUff
Wie vorstehend erwähnt, besitssen die Verbindungen der
Formeln I und XX wertvolle pharmaeodynamisehe Eigen»
schäften. Genäse der vorliegenden Erfindung werden
weiterhin phaxmaseutisehe Zusammensetzungen geschaffen»
die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel X oder Formel XX und/oder ein physiologisch
vertragliches Säureadditionseals, quatemäres Ammonium->
sals oder Zwitterion davon susammen mit einem phanaaaoutlochen Träger oder Streckmittel enthalten» Die ZusammensetBungen kennen in geeigneten Formen für orale oder par«
enterale Verabreichung angeboten werdet .So können beispiels-
109819/2160
BAD ORIGINAL
weise Znaammimaetsungan iür orale Verabreichung, fest oder
fluss 1«, sein oder sie können die Tora Ton Tabletten,
eto« haben wie Zueammensetsungen, die auf dem pharma
seutisehen Bereloh passend verwendete Träger oder
eine wässrige lösung von Polyrinyl-pyrrolJLdon oder
parenteral rertrlgliohee öl, beispielsweise Erdnussul, ί
enthalten in Aapullen, sein.
Torteilhaft können die Zusaasiensetsungen in Poslerungs»
elnhelten foreullrt sein,, wobei jede Einheit ernSglicht,
eine !testierte Dosis des aktiren Bestandteils su liefern.
Tabletten, tlbersugstaUbtten oder Dragles, Pillenr Oblaten,
Ampullen oder Kapseln sind Beispiele bevorzugter Soslerungs«
einheitsformen gemäss rorllegender Erfindung.
109819/2150
AlternatlT können die Zueammensetsungen ale Pulver,
Körner, Syrup, Tropfenlöeungen, Suspensionen, Emulsionen
oder Elixiere formuliert sein. -
Die neuen erfindungsgeaässen Pyridinderivate können auf
irgendeine übliche Welse, beispielsweise nach einem der
™ folgenden Verfahrjen hergestellt werden, was weitere
Merkmale der vorliegenden Erfindungen darstellt.
1) Ein Pyridinderlvat der allgemeinen formel
(worin R die vorstehenden Bedeutungen hat und Z eine reaktionsfähige Estergruppe ist), wird mit einem Schwefelderivat
RH oder einem Salz davon kondensiert. Venn R eine Hercaptogruppe sein soll, kann das Fyridin IY mit
eines Hetallhydrogensulfid, beispielsweise einem Alkalimetallhvdrogenaulfld wie latrium - oder Xaliiahydroeeneulfii
vmgeeetst werden» Diese Reaktion wird vor«ugBweir<e bei
erhöhter !Temperatur,vorteilhafterweise in einem hoch-
siedend en inerten Lösungsmittel vle Propylem oder
Dimethyl-Forreaiald etc„ durchgeführt.
10 9 819/2150 8^o oriq!Nal
Wenn anstelle lilies Halogensulfide Shioh&rnetoff verwendet wi£€y, left feg Produkt sine Isotaiouroniua='
Verbinämsg. öl*· >'-U.ii?3lii ailsaXIgöfee Hyö-arolyse in SH
als soiohee fea5. der
in denen E eine Shioätfaergruppe
sehe Sfeiol @3C8(etBt wird 9
Sie Reaktion sit SMöi-Qarbonsäisrsn wi® Xhlol«
as?« 7^rbi?ätlun^©i!i. ergibt ρ in denen R asine
Lot-, Die ä&nliöhe üssutsung mit
ergibt Verbiiaäi3^ig@nft in
R1 S-^-B-O-AIIyI... 8.J)* oä^r SCH ist unct i
gewibieehte Thiol» in atm R -SH iste
Ist au 'beisiiiffcmi, d^oSf, wäfer^M 2»^log@np^ridine als
Halogenide nieht als reaktionsfähig
R werden M)nniönf, die Anürasentheit der
Orappan. nukleophile Subetltiition erlaubt-
Y'H£tiüiAvm%«m um* Virmm'l Tf9 in denen 25 ©in Halogen-κ
lnfc, kö»ms?n aus dnn entsprechenden Verbindungen mit
Nrcih direkte H*tJogiiai«ru»it hereeetellt werden» BAD
10 9 819/2150
- Io -
Die 2-BroMYerbindungen können durch Reaktion nit Molekularem Bron vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären
organischen Anlns wie Py rid in oder in einer flüssigen
Carbonsäure in Anwesenheit eines Salse· davon, beispielsweise Essigsäure/HatrlUBaoetat hergestellt weiden.
H-Broeanide oder -iiaidö können auch «ur Bromierctng v®r-
W wendet werden. 2-Chlorverbindungen können durch Diaeotierung des entsprechenden 2~Amino-pyridina vxA Ersate
der Slesogruppa durch ein Chloratom hergestellt werden«,
entweder indem die Reaktion in Chlorwasserstoffsäure
durchgeführt wird oder durch Reaktion der Diaaumiuavc*rb indungen nit Wasserst of fpsroxyd und Chlorwtisserstof fetturo. 2-Jodverbindungen können durch Unsetjsung von Verbindungen der Forsael T nit nol«?kularee Jod unter basischen
Bedingungen, beispielsweise in Anwesenheit von wässrigem
Vatrlumbicarbonat oder bevorsugter als ein Jodpyridlnkonplex hergestellt werden-
2) Ihiolactarne der Formel
(worin R und R die vorstehende Bedeutung hnben) können
hergestellt werden durch TTmsetsung des entsprechenden
Laot^ns nit Phonphorpentuouifid, Biese Reaktion wir-5
109819/2150
BAD ORIGINAL
inem inerten lösungsmittel 9 beispiels«
i Beassol v\m? Soliäöl feel ssäseig erhöhter Teaperatur9
lfiwsise irs Bereich von 15 - lo©° ö durchgeführt*
Üfit3?ijg2:ttp^e fe.na dana rat ©iner ikminogruppe roöueiert
in ander© gewünschte
sf?kunääre oder tertiäre Aminoffbllciigit
Yerffelisen überführt werden kann»
iESgsasss'aterial teann ge©ign©t©rsiassen durch
äes ent@pr©ehend©n nicht nitrierten lactose
für die Nitrierung aromatischer Verbindungen üblichen
hsrgestellt werden*
diirch ssaure Katalyse einer Verbindung der
Dia als Katalysator verwendete Säure kann beispielsweise
Mineralsäure, beispielsweise Halogenwasserstoff säure
Schwof ölsäure sein» Des Reafetionslusungssiittel ist
vorzugsweise ein polares LSsungssittel wie Wasser, ein
Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder ein substituiertes
Asiidlusungsiaittel wie Dimethyl- oder DiäthylforB&ftid oder
Acetamid» Dsb Furanausgangcaaterial kann beispielsweise
Anvch Umeetsung eines entsprechenden Esters« Ihioesters
109819/2150 bad original
oüer üiioaey !halogenide «nit Ammoniak oübt einem Amin
R KH« hergestellt
4o) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen form®!;
worin R' eine Alkyl? oder AralkylgFupp© und B eine Äther-
oder AcyXo%ygrupps ietp mit Schw@f©lwaaserstoff oder eineca
ThioX oder ®±n@m Selss devon=. Di© Unieetswng wird vorawgsweis©
in ©inera polarssi Lösu^gsiaitteX« feeiapißlsv/eise WaßaerP eimern
Alkofeolf wie Kthaool oder Methanol oder ©Ιώ^μ substituierten AraidlÖsungesiitteXp wi© Dimethyl= oder Diäthylformaroi^
od©r -ac©taJBiO9 durchgefährta Pss 5?liiol kann beiapielsweiee
ein Alkyl» Aralkyl oder aromatisches TMoI sein und die
Reaktion sollte unter solchen Bedingungen ausgeführt werden^
die ein©n nukleophilen Angriff durch öas Anion des Hydro-Sulfid-
oder ThioXreaktionspartners ermöglichen„ Die
Reaktion führt su Elisainierung des Alkohols R^OHo
10 9 819/2150 bad original
~ 13 -
Wenn R* im Auegangematerial eine Tetrabydropyranylgruppe ist» die durch Umsetzung von Dihydropyran mit dem
entsprechenden 3-Hydroxy~pyridin-derivat hergestellt wurde»
kann die 3-Hydroxygruppe in dem Produkt leicht regeneriert
werden durch saure Hydrolyse und wenn die in die 2 -Stellung
eingeführte Gruppe eine Thioäthergruppe ist und eine
Mercaptogrupp® erwünscht ist» kann wieder saure Hydrolyse
zur durchführung der gewünschten Umwandlung angewandt wer-·
den.
5o) Herstellung von in der 4-Stellung substituierten quaternären Verbindungen durch Umsetzung quaternär®r Verbindungen der allgemeinen Formelt
1 2
worin R, R und R die vorstehenden Bedeutungen haben,
mit einem elektrophilen Reagens» beispielsweise ainem
Halogen oder einem Reagens» das positive Halogenionen liefert, einem Nitrierungsmittel» beispielsweise Salpeter-3 Hur β in EB8ig3äure/Sohwefe][ säure oder mit einem Diazoniumsals. "So kann beieaiels- ■»
!
109819/2150
weiss Brom durch Umsetzung mit molekularem Brom, beispielsweise in Essigsaures die sin Alkalimetallacetat
enthält, eingeführt werden, nährend Jod trat es· Verwendung
von Natxiiuajoddiohlorid (sodium iododiehloride)
geführt werden
βο) Derivate des? Forfael I9 worin E1 eine Sulfonyloxy=
oder Alkyleulfongruppe ietp können durch Oxydation des
ent sprechend era Mercaptans oder Shioä there unter ¥©rwendiiBg
einer Persäur© oder Wasserstoffperosyd in einer Säur®,
wie Ameisensäure oder einem äquivalent,hergestellt
Mercaptogruppen werden zu Sulfoiiyloxygruppen SO5"
jedoch fügen Thioäthergruppen nur ein einstiges Sauerstoffatom unter Bildung eines Alkylsulfoxyds suo
7.) Herstellung von quaternären Salzen und Zwitterionen der Verbindungen der Formel I kann durch Umsetzung der ©nt
sprechenden Verbindungen, in denen B etwas anderes alo Mercapto ist» mit einem Quaternisierungsagens durchgeführt
werden. Bas Reagens kann beispielsweise die Formel HZ
haben, worin 3 ein reaktionsfähiger Estereubstituent ist,
beispi®löw©is© ein Chlor-, Brom- od@r Jodatou, ein© aliphatisehe
oder aromatische Sulfonylgruppe oder Sulfatestergi'uppis,
wie eine Toluol-p-sulfonyl ■ oder Methansulfo
BAD ORiGtNAL 108819/2160
oder Μ©ΐϊ?/Iß Blutgruppe. Wenn la d©B Molekül
kai«© saugen Gruppen vox&*m<£en sind, wirä ein quaiernäres
SaIs mit- eines Änioü Z~ g@bilöstf wgim jedoch eine solche
saure Gx^pp® voriisndsn isfcP wird ®isi Zwitterion gebildete
Pie Baslrsior. wird vQraugm?eioe iis Asswesenheit einer Base,
£TJ?«igß ©iii©e AlkaliEnetallelkoliolate oder einer
ja@€r wie ^rriöin, durchgeführt · έ
Herste 13.img ^on Verbindungen der Fesfü©! I, worin
R aiao 'X'hioäthQrgrwpp® ist, kann durchgejftthrt werden»
d«B2· (gutsprechenden Verbindung der Pormel I
oder 9Ines quoterklär©Ώ Salses oder Zwitteriona davon,
t
worin B si?ic M®rsaptogs?i?pp@ iot, oder einer Verbindung äsr Formel XI mit siaora Beagens YFZ9 worin R* eine ali~ phatisoiiG Gruppe t®%, di© substituiert aein kann» wie in dam FellP \v©im R ©lsi® aHpfeatisehe fhioäthergruppe iet und Z hat; die unt@r 6.) vorstehend angegebene Bedeutung. Wenn H" eine Hereaptogruppü istP wurd© gefunden» daee ein oolchee BB&gmrn stete @h@r unter Bildung eines Thioäther= derivats reagiert, ala uater Bildung eines quaternären derivata am Stickstoff oder ©ine® Xtherderivats an der 3-Sauerntoffunktion° Wonn eine Verbindung der Formel II um ge aatet wird, sind kräftige Bedingungen erforderlich« mit der 2~M@roaptogruppe reagierend© Reagens kann auch
worin B si?ic M®rsaptogs?i?pp@ iot, oder einer Verbindung äsr Formel XI mit siaora Beagens YFZ9 worin R* eine ali~ phatisoiiG Gruppe t®%, di© substituiert aein kann» wie in dam FellP \v©im R ©lsi® aHpfeatisehe fhioäthergruppe iet und Z hat; die unt@r 6.) vorstehend angegebene Bedeutung. Wenn H" eine Hereaptogruppü istP wurd© gefunden» daee ein oolchee BB&gmrn stete @h@r unter Bildung eines Thioäther= derivats reagiert, ala uater Bildung eines quaternären derivata am Stickstoff oder ©ine® Xtherderivats an der 3-Sauerntoffunktion° Wonn eine Verbindung der Formel II um ge aatet wird, sind kräftige Bedingungen erforderlich« mit der 2~M@roaptogruppe reagierend© Reagens kann auch
1(19819/2150
ein Ol&tin sein? beispielsweise Acrylsäure oder (X-Bromaoryieäiare
ο Es ist bemerkenswert, dass die Rs ski: ion ait
der Qlefinbinäung leichter stattfindet als Bit dem ö( Brom
atom in dom vorstehenden o<
~Brora~olefin<>
Bei allen Verfahren unter 10) bis 8») können die 4~» 5
und 6-Stellungen des pyridinausgangsraeteriale eines der
Atome oder ein® der Gruppara tragen^ die bezüglich der Verbindungen der Formeln I und IX definiert wurden, mit der
Ausnahme bei Verfahren 59 wo die 4-St@llung natürlich
frei s@±a muss°
Die in der Reaktion 1 als Ausgangsaiateriali©n verwendeten
Verbindungen a$r Fos^el XV sind all® neue Verbindungen«
mit Ausnahme <2©r 6«-unsubstituierten und 6-Methylverbindungen mit Halogen in der 2-Stellung» Diese Zwischenpro
dukte sind nützliche Verbindungen bei der Herstellung der Substanzen der Formeln I und IX und zueätzlioh hat
die Verbindung 2r4-Dibroai-3-hydro3sy-6-i3ethyl-pyridin aus»
gesprochene Aktivität sowohl gegen Jap* Bn Encephalitis
und Salmonella typhismriuio gezeigt o
Zusätzlich zu ihrer physiologischen Aktivität sind die Verbindungen der Formel I und II nützlich als Zwischen-
BAD
1Π98 19/21 50
produkt® b©i der Synthese verwandter bicyclischer Verbin«
dungs nämlich Thiazolo~/5»2~a7"pyridiniu«~äerivaten der
allgemeinen Formel;
VI
worin R die vorstehende Bedeutung hat und die 2-9 3-9 5-p
6» und 7"Stellung<3n einen der Substituents^ tragen können«
wie sie für die 4-, 5- und 6~Stellungen der Pyridinderivate
der Formeln I und II definiert sind. Diese bicyclischen Verbindungen zeigen, wie gefunden wurde, eine Aktivität,
die der der quaternären Salze und Zwitterionen der Verbindungen der Formeln I und II sehr ähnlich ist. Sine Verbindung
dieses Typs, nämlich 5-Methyl~8-hydroxy~dihydrothiazolo-^5,2-a7-pyridinium-3~oarboxylat,
wurde aus natürlichen Quellen isoliert und 1st Gegenstand des deutschen Patents
<> ·.<> 9·ο (Patentanmeldung H 27 034 IVa/30h)e Sie
wird zweokmässig weiterhin mit CoU bezeichnet«
109819/2150
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formal VX
hergestellt werden können, indem in einer oder mehr Stufen Pyridinverbindungen der Formeln I und XI oder des* entsprechenden Verbindungen wit einer reaktionsfähigen Estergruppe in der 2 -Stellung mit einem Quatemisierungs-* oder Ver~
ätherungsagene so umgesetzt werden, dass entweder das
Stickstoffatom quaternisiert oder ein S-Atom in der 2-Stellung reräthert wird, wobei das Reagens derart ist,
dass die zugefügte öruppe eine Äthylgruppe ist, die einen ß-Subetituenten trägt, der den anschliessenden Ringschluss
unter Bildung des gewünschten Dihydrothiazolringe erlaubt«
Gemäss einem weiteren ^Merkmal der vorliegenden Erfindung,
wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
VI
geschaffen, worin R die vorstehende Bedeutung hat, wobei
ein Fyridin der allgemeinen Formelt '
109819/2150
YII
worin R die vorstehende Bedeutung hat und Z eine Mer~ *
captogruppe oder ein in eine solche überführbarer Substituent
ist, mit einem Quaternisierungs- oder Verätherungsagens
umgesetzt wird, um an das Stickstoffatom oder, wenn Z eine Mercaptogruppe ist, alternativ an das Schwefelatom
eine Äthylgruppe anzulagern, die in α er ß-Stellung einen reaktionsfähigen Substituenten trägt, worauf Cyclisierung
zur Bildung des gewünschten Dihydrothiazolrings folgt.
Der reaktionsfähige Substituent, der in der ß-Stellung der j
Xthylgruppe, die zunächst an das Stickstoff" oder Schwefelatom
angelagert wird, vorhanden ist, kann irgendein Atom oder eine Gruppe sein, die beim Schliessen des gewünschten
Dihydrothiazolrings zu verwenden ist. Er kann beispielsweise ein reaktionsfähiger Estersubstituent, beispielsweise ein
Halogeiiatom oder eine reaktionsfähige Estergruppe, wie eine
aliphatische oder aromatische SuIfonylgruppe, ein in solche
überführbarer Substituent (beispielsweise eine Hydroxygruppe,
109819/2150
« 20 -
die leiclrä in Halogen o&er eine aromatische oder all ph a
■fcißohe Sulfonyloaqrgruppe überführt werden kann) oder eine
Hercaptogruppe sein*.
Der Subetituent Z kann beispielsweise auaeer einer Her ·
•mptogruppe SH eine Thiöäther~,Acyltb.io· oder XsotMouroniuagruppe, eine organische Dieulfidgruppe (wie sie
W in dimeren oxydierten formen der Verbindung, worin Z1 SH
ist, existiert} oder ein reaktionsfähiger Eetei-substituent,
wie ein Halogenatom oder eine Estergruppe, wie eine aromatische oder aliphatieohe SulfonyXgruppe, beispielaweiee
eine Toßyl- oder Meeyl-tHethylsulfoneäure)-Gruppe sein.
See erfindimgsgemäas Verfahren kann auf eine Vielzahl von
Wegen durchgeführt werden» die von der Natur von Z und des Quatemisierungs- oder Verätherungsmittels abhängen.
Das Quaternieierungs- oder Verätherungsnittel kann beiepielßweiee ein bifunktlonellee Xthanderivat der Struktur
I T
VIII
sein« worin X ein reaktionsfähiger Estereubetituent und
T derart ist» dass einer der Substituenten Y und Z eine
Keroaptogruppe oder ein in eine solche überführbarer Substituent ist, während der andere ein reaktiosfähiger Estersubetituent ist.
10 9 819/2150
1895580
Der reaktionsfähige Estersubstituent X kann beispieleweise
ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, oder
eine reaktionsfähige Estergruppe, wie eine aliphatische oder aromatische SuIfonylgruppe, beispielsweise Mesyl~
oder TosyX-Gruppe sein. Ein Bromatom ist bevorzugt»
Einer der beiden Substituenten Y und Z ist vorzugsweise
eine Mercaptogruppe* während der andere beispielsweise einer
der Substituenten ist, die für den Substituent X aufgezählt sind,
Die Reaktion icann jedoch in mehr als einer Stufe durchgeführt
werden und wenn Ύ oder Z eine in eine Mercaptogruppe überführbare Gruppe ist, wird die erste Reaktionsstufe die
Quaternisierung des Pyridinstiükstoffee sein, wobei der
Subatltuent X als ein Anion entfernt wird. Die jeweilige Gruppe Y oder Z wird dann in eine Mercaptogruppe überführt
und schliesslich wird der Ringschluss durch Kondensation der ÜH-Gruppe unter Säureeliminierung durchgeführt,
Die in SH überführbare Gruppe kann beispielsweise eine Thioäthereine
Acylthio ■ oder Igothiouroniumgruppe oder eine
organische T)I s ul fid gruppe sein.
BAD ORIGINAL
109819/2150
Dae Verfahren kann auf eine 71 el zahl von Wegen in Abhängigkeit von der Satm? der Subetituenten X» T und Z
durchgeführt werden«
Wenn Z eine Mercaptogruppa ist» sind X und T beides
reaktionsfähige Sstersubstituenten· Sie können gleich oder
verschieden sein· Vorsageweise sind sie beide Bronatoraee
Sie Reaktion der SH-Gruppe Z mit dem Atom oder der Gruppe
Y eliminiert Säure und wenn die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt wird, wird diese Reaktion gewöhnlich vor der Quaternisierung erfolgen-. Gewünechtenfalls
können die anfänglichen Kondensat ions- oder Qttaternisierungsprodukte vor der Durchführung des Hingsohluseee isoliert
werden. Wenn die Beaktion jedoch unter alkalischen Bedingungen bei erhöhter Temperatur während einer solch
ausreichenden Zeit durchgeführt wird, dass beides» Kondensation und Quaternisierung, stattfindet» wird der Hing
eohluss in einer einzigen Stufe durchgeführt·
Wenn 2 eine in eine Mereaptogruppe Uberführbare Gruppe
ist, kann, wie vorstehend angegeben, die Reaktion in drei Stufen durchgeführt werden» nämlich Queternieierung« Umwandlung von 2 in SH und Kondensation sur Burohfü^ming
109319/2160
~ 23 «
des Ringsehlusses«, Wenn Z eine Isothiouroniumgruppe
ist, kann die Umwandlung in SH durch alkalische Hydrolyse durchgeführt werden» Wenn Z1 eine organische Disulfiägruppe
ist, kann die Umwandlung in SH durch Reduktion, "beispielsweise mit Borhydrid, durchgeführt werden.
Die Quaternisierungsreaktion wird vorzugsweise bei erhöhter
Temperatur, beispielsweise unter Rückfluss des Reaktions- λ
mediums durchgeführt. Ein inertes Lösungsmittel ist vorzugsweise anwesend, beispielsweise ein Kohlenwasserstofflösungsmittel,
wie Benzolf. Toluol etc, ein Alkohol, wie
Methanol, Äthanol oder Äthylen- oder Propylenglykol, ein substituiertes Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid oder ein cyclischer Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofurane
Die für die SH-Kondensationsreaktion erforderlichen basischen
Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer \ Base, voraugsv/eise eines Alkalimetallhydroxyds oder
~alkyiats? wie Tiatriumhydroxyd oder -alkylat geschaffen
werden= Die Reaktion geht schneller in wäßrigem Alkali vor sich, als in einer alkoholischen lösung eines Alkylats.
Vorzugsweise wird mindestens ein Äquivalent Base* vorteilhaft etwa 2 Äquivalente, verwendet« Andererseits kann das Pyri-
10.98 19/21 BO
-F635580
din der Formal VXI selbst als dio Base fungieren» die
dafür vorgesehen ißt, dass die Geearatbedingungen basisch sind·
Da bei der Quaternisierimg und bei der Veretherung der
SH-Gruppe Anionen gebildet werden, beschleunigen Agentien»
die solche Unionen solvatisieren, die Reaktion« So ergibt beispielsweise? die Zugabe von p^Sfitrophenol eine merkliehe
Verringerung der Reaktionszeit.
Wenn die Subatituenten X und Y identisch sind und die Verbindung der Struktur VIII Substituenten trägt, können die
Subetituenten an den 2- und 3-Stellungen des Endprodukts
der Struktur VI in alternativen Stellungen vorhanden sein* Wenn beispielsweise 3~H7droxy· -2-meroapto-6-inethyl"pyridin
mit Hethyl~(^,ß-dibrompropionat umgesetzt und die Reaktion
\ unter neutralen Bedingungen durchgeführt wird, so ergibt sich als Produkt das Hydrobromid des 2-Carbonsäureesters,
Methyl-ieo-CoU. Wenn die Reaktion eu Beginn in Alkali durchgeführt
wird und bis zur Vollendung fortschreiten gelassen wird, ergibt sioh als Produkt Methyl-Coü mit der COOMe-Gruppe
in 3-Stellung.
109819/2150
Wenn die Gruppen X una Y in Verbindung Till beide
reaktionsfähige Sstarsubetituenten sind, kann unter den
für cLte Mnstufenrealctioii erforderlichen alkalieohen Bedingungen Bltmlnierrasg eine« Substituenten Bit Wasserstoff
linder Bildimg eines Olefins erfolgen, so dass das Quateraisierungs-~ oder Verätherungsagens eine Struktur der
Eormal VIII besitzt, in der Y eine Kohlenstoff-Kohlenetoff- (
bindung au dem benachbarten Kohlenstoffatom bedeutet und X
ein reaktionsfähiger ütetersubetituent 1st· Solche Olefine
können auch zu Beginn als Ausgangsmateriallen verwendet
v/erden und ein besonders bevorzugter Reagentientyp -Ist eine
C£~Bromacryl8äure oder ein Amid oder ein Ester davon oder
dee entsprechende Nitril. Solche Heagentien geben besondere
gute Ausbeuten bei der Reaktion mit dem Pyridin der
Formel YII.
zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, die es enthält, verschiedene Substituenten tragen, beispielsweise Carboxyl-,
Carbonylester- oder Carboxylamidgruppen, geschützte
Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, oder Kohlenwasserstoff gruppen, wie aliphatisohe, aralipnatisohe oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, die selbst solche Subetltuenten, wie geschützte Hydroxy-, Meroapto- oder Amino-
109819/2150
«. 26 -
funktionen oder Carboxyl·=·, Carbosylester- oder Garboararlamidgruppen, tragen können. Einer der Substituenten X oder
Y kann mit einer Carboxylgruppe an dem benachbarten Sohlen·»
Stoffatom einen Iiaetonring bilden, derart, dass bei der
!Reaktion die Eliminierung ein Anion erzeugt, das noch an die Struktur gebunden ist, nämlich ein Carbonylation»
Die bevoreugteote Vorm. der TJmseüznng verwendet als Ausgangsmaterlal eine Terbindung der formel VII9 worin Z SH
oder ein hierin ttberfUhrbarer Substituent ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel TII sind solche, in
denen Z diese Bedeutung hat und sich in der 6-Steilung
ein Substituents besonders eine Niedrigalkylgruppe, -wie
die Methylgruppe, befindet, die in der entsprechenden Stellung des CoU vorhanden 1st· Biese Verbindungen sind in der
Literatur nicht besehrieben·
Bas Quaterniaierungs- oder Verätherungaagens der Tormel VIII
kann auf irgendeine geeignete Weise hergestellt werden» Zur Synthese optisch aktiver Verbindungen 1st es bei diesem
Reagens möglich, dass es selbst optisch aktiv 1st und es ist besonders geeignet, solche optlsoh aktiven Ausgangematerialien aus natürlich anzutreffenden Produkten, wie
Aminosäuren, herzustellen· Bei H9t Herstellung von optisch
10981S/2150
- 27 aktivem Coü selbst» hat ein geeignetes Reagens die Formel:
H1OOCGH-CH2SH,
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und X1 ein Halogenatom ist; dieses Reagens kann in geeigneter Weise
aus optisch aktivem Cystein durch Umsetzung mit einem Ifitrosylhalogenid hergestellt werden. Das Quaternisierungs·=
oder Verätherungsagens kann auch die Formel:
HO-CH2-CH-COOR1
haben, worin R und X die vorstehenden Bedeutungen haben,
wobei die OH-Crruppe vor der Durchführung des Ringschlusses in einen reaktionsfähigen Estersubstituenten, «de eine
Halogen- oder SuIfonyloxygruppe, überführt wird; ein solches
Reagens kann leicht durch umsetzung von optisch aktivem Serin mit einem Hitrosylhalogenid hergestellt werden,
Der Substituent R kann wie vorstehend angegeben *0H, -0-
oder eine Äther«· oder Acyloxygruppe sein. V/enn die Struktur
I mit R in Form einer Äther- oder Acyloxygruppe her-
109819/2150
gestellt worden let und di· 3-3rd*oxyYerbindung srwttasolit
1st, bewirkt Hydrolyse dl« gewünschte Ttarandlimg. Auf Ähnliche Weise kann, mm R OH ie*, da· entsprechende Ätheroder Aojloaqrderlvat duroh UasetBung mit eines Yerätherungs-
oder Aoylierungeagene gebildet werden.
Bei der-Synthese τοη Verbindungen der Struktur TI mit einer
Carboxylgruppe in 3-Steilung, wie bei GoU selbst, 1st te
oft geeignett «ine iouBgangsrerbindung der Porael VIII, die
eine Oarboseaureeatergrnppe trägt, su rerwenden, worauf
Hydrolyee des sich ergebenden Eaters der formel VI folgt·
Wenn das Produkt in «witterionieoher Tora vorliegt^ können
Salae duroh lAuetsung nit Säuren oder Basen hergestellt
werden. \ .
Sie Verbindungen Mit einer freien OE-Öruppe in 8-Stellung
können alt einer Base unter Bildung von deren Salzen uagesetst werden. JKLese OH-Oruppe scheint etwas stärker sauer
su sein als eine phenolisohe Hydroxylgruppe. Wenn die 8-Stellung eine nicht-ionisierende Gruppe trägt und ein
Oarbozylatrest Torhanden ist, der nit des Stickstoffatom *
ein Switterion bildet, können Salse duroh ttasetsung mit
starken Basen gebildet werden· So können beispielsweise
109819/2150
Salsa mit Alkolimetallhydroxyden etc·, beispielsweise
Efatidum- oder Kaliumhydroxyd gebildet werden. Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem eine erflndungsgemässe basische oder zwitterionische Verbindung
mit einer Säure umgesetzt wird· Zur Bildung eines Salzes
aus einer awitterionischen Verbindung muss die Säure stärker
sauer eain al3 die in äex Zwitterionenstruktur enthaltene
Hydroxyl- oder Carboxylgruppe« Die Säure kenn beispielsweise
eine anorganische Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff«-, Schwefel-, Phosphor- oder Perchlorsäure,
oder eine organische Säure, wie Essig-, Ameisen-, Triehloressig", Stearinsäure etc·, sein. Tür pharmazeutieohe Applikationen sollten die Säureadditionesalze und die Salze mit
Basen physiologisch verträglich sein, zur Reinigung oder für andere Zwecke ist dieses Erfordernis jedoch nicht
gültig.
Wenn das erflndungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel VI mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom rerwendet wird, ergibt die Verwendung rvon raeemisohem Ausgangsmaterial der Formel VIII eine. racemische
Form der Verbindung VI· Wenn ein raoemisoher ö(, ß-Dihalogenproplonsäureester mit 6-Hethyl-3-hydroxy-2~meroaptopyridin umgesetzt wird, so wird das Produkt die raoemleohe
109819/2150
1695580
Form, von CoTT sein. Aufgrund der amphoteren Eigenschaften
der Verbindungen der formel TI kann jedoch eine Auf trennung durchgeführt werden, durch Salzbildung mit einer
optisch aktiven Säure oder Base und fraktionierte Kristallisation etc. kann angewandt werden, um eine Trennung der
Enantiomorphen zu bewirken. Brucin wurde verwendet, um racemisches CoU zu trennen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel jl wird nun in grösserem Detail bezüglich
eines bevorzugten Verfahrens zur Synthese von CoU beschrieben.
2-Methyl-5-hydroxy-pyridin, das durch Schmelzen von
2-IÄethyl-pyridin-5-sulfonsäure rait KOH hergestellt werden
kann, wird mit Brom in trockenem Pyridin oder einem äquivalenten Reagens umgesetzt, um 6-Methyl-5-hydroxy-2-brompyridin
zu ergeben, das dann mit einem Alkalime tallhydro gen=
sulfid unter Bildung von 6-Methyl-3.-hydroxy-2-inercapto~
pyridin umgesetzt wird· Letzteres wird dann mit einem 2,3-Dibrom-propionsäureester in Anwesenheit einer Base,
vorzugsweise Alkalimetallalkylat, umgesetzt, um racemisohes
Me thy1-CoU zu ergeben; der Ester kann anschlleasend leicht
zu CoU hydrolysiert werden. Zur Erzeugung von L-CoU, der
BAD
109819/2150
efc. i'oim, kenn die raoemisohe Säure durch fräk-
tionlevbo Kristallisation eines Salzes mit einer optisch
aktiven Base, wie Brucin, aufgetrennt werden·
Sie toeyelisohen Verbindungen der Formel VI können leicht
in der 7~Stellimg substituiert werden, durch Umsetzung
mit einem elelctrophilen Reagens unter Ersatz dee 7~Wasserstoffs
durch den Rest diesee Agena.
Geraäss einem weiteren Herkraal der vorliegenden Erfindung
wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
geschaffen, worin R wie vorstehend definiert ist und R·'
der Rest eines elektrophilen Reagens ist, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI wie vorstehend de~
finiert, mit einem elektrophilen Reagens umfasst. So wird
die 7-Bromverbindung erhalten durch Umsetzung mit molekularem
Brom in Essigsäure in Anwesenheit von Kaliumacetat
oder mit Brom in Äthanol. Die Reaktion mit wäßrigem Matrium-
BAD 109819/2150
joddichlorid ergibt die 7-Jodverbindung und Erhitzen mit
Chlorsulfonsäure ergibt die 7-Chlorverbindung. .Ähnlich ergibt
die Nitrierung mit konzentrierter Salpetersäure in Essigsäure/Schwefelsäure die 7-Nitroverbindung.
Sie so gebildeten 7-Halogenverbindungen können nach einem
weiteren erfindungsgemässen Merkmal substituiert werden, um ein Thiol, Thioäther oder organisches Disulfid zu ergeben,
wobei das Thiol oder der Thioäther wiederum unter Bildung einer Sulfonsäure oder eines Sulfoxyds oxydiert
werden können.
Die Verbindungen der Formel IX sind neue Verbindungen und ihre Herstellung ist ein weiteres Merkmal der vorliegenden
Erfindung,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken; alle Temperaturen sind in 0C
angegeben.
109819/2150
Beiapiel 1
2-Brom~3~hydroxy~6~methylpyridin
2~Methylpyridin~5~sul£onsäure wurde durch Sulfonierung
von e^-Picolin genäss dem Verfahren von S„M. McElvain und
U.A. Goose (J0 Am. Ghem. Soc, i6!5, 2233 (1943) ) hergestellt»
5-Hydroxy-2«methylpyridin wurde dann durch Schmelzen von
2-Methylpyridin-5<=sulfonsäure mit Kaliumhydroxyd gemäss
dem Verfahren von L. Marion und W.F. Coekbrien, (Je Am.
Chenu Soc, 21» 3402 (1949) ) hergestellt.
4.4 g (0,04 Mol) 5-Hydroxy~2~methylpyridin wurden in
80 ml trockenem Pyridin aufgelöst und eine lösung von
7.05 g (0fC44 Mol) Brom in 40 ml trockenem Pyridin wurde
während 10 Minuten tropfenweise zu der gerührten Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde
1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben,
der grauweisse Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute 5,5 g (74 $>)\ weisse Kristalle aus
Äthanol, Ί? - 187 bis 190°,
V* max 300° '" 25000» 1550, H90, 1290, 1210, 1J30,
1080, 830, 780 und 670 cm""1.
.ÜV-Abso rp ti on in 0,1n KaOH: X max bei 242 und 312 m/a,
in 0,1 η HOl; Λ max bei 305 mu BAD ORIGINAL
109819/2150
O6H6BrFO
berechnet: G 38,42 H 3,22 Br 42,50 N 7,45 %>
gefunden: 38,44 3,10 42,58 7,47
gefunden: 38,44 3,10 42,58 7,47
Das PMR~Spektrum in Trifluoressigsäure (2FE) besitzt
- Peaks bei 7,20 (3H, singulett, Aryl-CH), 1,97 und 2,41T (2H, AB, I = 8,6 Hz , -CH = GH»). Dünnschicht ehr omatographie (DSG) auf Ecteola-Ionenaustauseheellulose in
4#igem wäßrigen ITaGl: Rf = 0,4β
- Peaks bei 7,20 (3H, singulett, Aryl-CH), 1,97 und 2,41T (2H, AB, I = 8,6 Hz , -CH = GH»). Dünnschicht ehr omatographie (DSG) auf Ecteola-Ionenaustauseheellulose in
4#igem wäßrigen ITaGl: Rf = 0,4β
Beispiel 2
3-Hydroxy~2-mercapto-6-methylpyridin
15 g Kaliumhydrogensulfiä wurden zu 250 ml trockenem Propylenglykol
gegeben und die gerührte Mischung zum Sieden erhitzt, als der Peststoff gelöst war· Die Temperatur wurde
' auf 1600G gesenkt und 12 g (0,064 Mol) 6-Brom-5-hydroxy-2-methylpy
"idin wurden während 15 Minuten in kleinen Portionen
zugegeben. Die grünliche Lösung wurde 20 Stunden unter
Rückfluss gerührt und das Glykol unter reduziertem Druck bei 1000O entfernt. Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und die Lösung mit
30 ml 50$iger Essigsäure langsam angesäuert· Nach Stehen in der Kälte über Nacht wurde der gelbe Peststoff (7,3 g,
Rückfluss gerührt und das Glykol unter reduziertem Druck bei 1000O entfernt. Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und die Lösung mit
30 ml 50$iger Essigsäure langsam angesäuert· Nach Stehen in der Kälte über Nacht wurde der gelbe Peststoff (7,3 g,
BAD ORIGINAL
109819/2150
82 $)r Tt =-. 170 Ms 175°0, gesammelt tmd aus Äthanol um~
lceistallioiept, F « 174 bis 177°.
V* Sax 540°» 320° " 29*°' 1600» 1510· t400' 1260· 1220·
1100^ 900 und 820 cm"1
in 0r1n HOIi \ max bei 260 und 360 mju.
Des PHR-Spektnm in TFB besasß Peaks bei 7,33 (3H,
singulettr Aryl-OH^), 2,68 und 2,24 (211, AB, I »
8,4 Hz, , -OH s CH-). BSC auf Ecteola-Ionenauetaueoh
oellulose in 4£igera wäßrigen KaOl: Rf = 0,9·
berechnet:G 51,09 H 5,14. H 9,91 S 22,61
gefunden: 51,07 5,00 9,93 22,73
2«4»Dibroia-3-hydroxy«»6«-methylpyridin
35,4 g (0,22 BbI) Brom in 200 ml Fyridin mirden tropfenweise während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung τοη
11,0 g (091 IZoI) 5-Hydroxy-2-methylpyridin in 300 ml
Pyridin bei Raumtemperatur gegeben. Die Temperatur in der
109819/2150
Beaktionsmisohung stieg während der Bro&zugabe auf 4O0C an.
Kach Stehenlassen über !facht bei Raumtemperatur wurde aus»
gefälltes Fyridinhydrobromid durch filtrieren entfernt,
das PiItrat auf etwa 150 ml konzentriert und weiteres £yri~
dinhydrobromld entfernt« Pas illtrat wurde zur Trockne
eingedampft, der rötliehbraune Rückstand in 50 ml Äthanol
gelöst und 20 ml konz. HOl zugegeben. Beim Stehen in der Kälte kristallisierte das Dibromderivat langsam aus· Etwas
mit ausgefälltes Pyridinsalz wurde durch Verreiben "mit
Wasser entfernt» Ss verblieben 21,5 g (80 #) der gewünschten Substanz» P a 102 bis 106°0» Dieses Material konnte
durch Sublimieren oder Umkristallisieren aus Idgroin weiter gereinigt werden« Die Analysenprobe schmolz bei 107 bis 109°0,
C6H5Br2UO
berechnet: C 27,00 H 1,90 H 5,25 Br 59,87 #
gefunden. 27,00 1.86 5»31 60,34
15,7 ml wäßriges 3,5n~Hatrium-joddichlorid wurden tropfenweise unter Rühren bei Haumtemperatur zu 50 ml Pyridin
gegeben. Die eich ergebende Suspension wurde portionsweise
während 30 Hinuten zu einer gerührten Lösung von 5,5 g
109819/2150
(OPO5 Mol) 5~Hydroxy~2-methyl~pyriäin in 150 ml Pyridin
gegeben,, Macht Stehen bei Raumtemperatur über Facht wurde
die lösung durch tropfenweise Zugabe einer wäßrigen 2$igen
HatJ.-iumpyrosulfitXösung bei Raumtemperatur entfärbt» Die
Looting wurde dann unter reduziertem Druck zur Trockne ein-·
gfelampft, der Rückstand in 30 ml Wasser suspendiert und
10 ml Chlorwasserstoffsäure zugegebene Der gebildete weisse
J:ristalline Feststoff (6,2 g, 53 #), P= 1730C, hatte nach
Umkristallisieren aus Ithanol einen i1 = 1740C (subl„)o
DSC auf Ecteola-Ionenaustauschcellulose in I^igem wäßri«
gen liaCl : Rf = 0,37 bis 0,4.
Papierchromatographie:
C6H6JNO
C6H6JNO
berechnet: C 30,66 H 2,57 ff 5,96 fo
gefunden; 30,39 2,42 6,23
JjJ1?/ "Dihydroxy- 6,6 * ,-dimethyl^, 2' dipyridyldisulf id
32 g (0,2 Mol) Broia, aufgelöst in 460 ml Easigsäureäthyl»
3ßter, wurden tropfenweise in 90 Minuten in der Kälte au einer gerührten Lösung von 28,2 g (0,2 Mol) 3 Hydroxy-6<
raethylpyrid-2-thlon in 900 ml Bssigsäurefithylester gegeben·
109819/2150
»er gebildete !feststoff (49*3 gi achmol« naoh tfefe?? stalli-Blören
aus Äthanol bei 2'35 bis 237°ö* Dia freie Baee wurde
durch Auflösen des HyclrobromidB (39 g) in 800 ml Wasser
und ITeutralisieren mit HatriuaMöarbonat erhalten; tveisser
Feststoff (14.3 g» 58 #), ? a 207°0. Eine inalyaanprobe,
die aus übh&uol inakristallisiert war, hatte einen F »
209 bis 2100Oc
G12H12lSf202S2
berechnet: 0 51,40 H 4,31 ff 9,98 S 22,28
gefunden* 51,37 4,57 9,97 21,97
18 g (0,25 Hol) Kaliumhydrogensulfid wurden in 250 al.
Propylenglykol durch Srhitzen auf 160°0 aufgelöst. Die
temperatur der grünen Lösung wurde auf 90°0 gesenkt und
17i4g(0,10 Mol) 2-Brom-3-hydroxypyridin in kleinen Portionen während 15 Minuten augegebenβ Me Miechung wurde
24 Stunden bei 1200C gerührt, unter reduzierten Druck zur
Trockne eingedampft, der Rückstand in 40 ml Wasser vom
pH<*v10 aufgelöst und die Lösung alt 50£lger Essigsäure
(pH^) angesäuert, wobei ein gelber Teststoff (10,2 g,
ausfiel; nach Umkristallisieren aus Äthanol ergab sieh ein
BAD ORiGiNAL 109819/2150
1635560
~ 39 „
« 144 bis 145°0,
Beispiel 7
-1 c e-
-1 c e-
54ρ6 g (0,3 Mol) 2-Brom~3-hydro:sy-6»methylpyriäin wurden
in 250 xsl trockenem Dimethylfoxiaanid (DMF) gelöst und 57sO g (0?4 Mol) Methyljodid wurden zugegeben, Sie lösung
wurde in einem dickwandigen verschlossenen 500-ml-»Kolben
In einem Ölbad 2 Sage bei 700O erhitzt· Der ausgefällte
feststoff Tnirde durch Filtrieren entfernt, mit Methanol
gut gewaschen und ergab daß gewünschte Produkt (73 g, 74 $)
F = 231 bis 233°C, das direkt ohne weitere Reinigung bei
nachfolgender Synthese verwendet wurde· Eine Analysenprobe,
aus Wasser us&ristallisier^ besass einen F = 234 bis 2350C
G7H9BrJHO
berechnet: K 4»24 i>
gefunden: 4 »34
gefunden: 4 »34
Sine ähnliche Synthese in Methanol anstelle von DKF mit
3 Äquivalenten Hethyljodid ergab 64 $>
des gewünschten Produkts.
Eine Lösung von 18,8 g (0,1 Mol) 2-Brom-3-hydroacy~6
109819/2150
methylpyridin und 23?5 g (0,15 Mol) Äthyljodid in 120 ml
trockenem DMF wurde in einer 500-inl-Druckflasehe 48 Stunden
bei 90°C erhitzte Mehr Äthyljodid (15,6 g, 0,1 Mol) wurde
zugegeben und das Erhitzen während weiterer 24 Stunden wieder aufgenommen« Die lösung wurde dann zur Trockne ein- gedampft
und der Rückstand in 20 ml Äthanol aufgelöste Ein graubrauner Feststoff (9,%P 27 f«) kristallisierte aus,
F = 182 bis 1850C, Zweimalige ümkristallisation aus Methanol (Behandlung mit Aktivkohle) ergab das weisse kristalline Pyridiniumsalz, F = 187 bis 1920C0
C8H10Br NO.HJ
berechnet:
gefunden:
gefunden:
1,6-Bimethyl;°3-hydroxypyrid~2-thion
25 g (0,075 Mol) 2-Brom~1,6-dimethyl~3~hydroxypyridinium
jodid wurden in kleinen Portionen bei 8O0C zu einer gerührten Lösung von 13t5 g (0,19 Mol) Kaliumhydrogensulfid
in 500 ml trockenem DMF gegeben. Nach 1 Stunde wurde das DMF bei reduziertem Druck bei etwa 8O0C abdestilliert.
Der verbleibende braune feststoff wurde mit 100 ml Wasser verrieben und der pH mit Essigsäure auf 6,5 gebracht. Der
blaosgraue Peststoff wog nach Filtrieren, Waschen und
109819/2150 BAD 0RK3.NAL
Sroeknen 10,9 g (94- #), ϊ « 140 Ms 150°σ (mit ab
110°0 erfolgender Sublimation). Diese Substanz war ehroraa
tographisoh homogen· Eine Analysen/probe, zweimal aus
Methanol umkristallisiert ? schmolz bei 151 bis 1540C mit
ab 1050C erfolgender Sublimation.
berechnet? C 54,1? H 5,84 H 9,02
gefunden» 53,70 5,72 9,01
25,5 g (0,18 Mol) Methyl^odiä wurden tropfenweise während
15 bis 20 Minuten bei Raumtemperatur au einer kräftig gerlihrten Iiösung von 2t ,5 g (0,15 Mol) 3-"Hydroxy-6~methyl
pyrid~2«thion in 180 ml (0,18 Mol) wäßriger 1n UaOH gegeben· Nach Rfihren während 2 Stunden wurde der pH-Wert
der sich ergebenden Suspension (pH 10,2) mit verdünnter HCl auf 8,5 eingestellt und der feststoff abfiltriert;
Ausbeute 21,0 g (90 $), Zur Analyse wurde das Produkt
duroh Vakuumsublimation oder durch Umkristallisieren aus
Waeser weiter gereinigt, P ~ 127 bis 129°C (subl.).
C7H9NOS
berechnet; 0 54,18 H 5,84 N 9,03 S 20,65 #
gefunden* 53,80 5,69 8,96 20,80
109819/2150
Beispiel 11
2-Äthylthio-»3»hydroxy~6-methylT)yridln
a) 117 g (0,75 Hol) Äthyl j ο did wurden tropfenweise während
15 Minuten bei 4O0C zu einer gerührten Lösung von 70,6 g
(0,5 Hol) 3-Hydroxy-6-raethylpvrId-2-thion in 750 »1
(0,75 Hol) wäßriger 1n NaOH gegeben· Die Reaktion wurde weitere 2 Stunden bei 400C gehalten und über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen« Der pH wurde dann mit verdünnter HCl auf 5*3 eingestellt und die ölige Suspension
mit Äther extrahiert. Das Ätherextrakt (insgesamt 750 ml) wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und
das verbleibende öl destilliert, um ein gelbliches öl vom
Kp 120 bis 13O°C/O,O5 mm, 66,1 g (72 ^), zu ergeben, das
beim Kühlen kristallisierte. Umkristallisieren aus Leichtbenzin (Kp 6O0C) ergab weisse Kristalle, P ^ 47 bis 49°C.
b) Eine Lösung von 3*44 g (0,022 Hol) Äthyljodid und
2,82 g (0,022 Mol) 3-Hydroxy-6-raethylpyrid-2-thion in
75 ml trockenem Benzol wurde 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ein rötlichbraunes öl schied sich allmählich aus
der Lösung ab. Nach Kühlen wurde die Benzolschicht dekantiert, das halbfeste Material im Vakuum getrocknet,
in 50 ml Wasser bei 700C aufgelöst, die Lösung mit etwas
Aktivkohle behandelt und schliesslich auf etwa IO al kon«
108819/2150
sentriert, wobei das Hydrojοdid auskxietallieierte
(2,55 g» 43 *), F = 124 bie 1280C. Weitere« tWcristalli
eieren aus Essigsäure ergab einen F »126 bie 1280C.
berechnet« C 32,32 H 4,07 * 4,71 S 1p.79 %
gefunden: 32,35 4,11 4,83 10,66
Die freie Base wurde durch Auflösen intWasser und Neutralisieren mit Hatriumhydroxyd hergestellt und war, wie gefunden wurde, identisch mit der in wäßriger NaOH hergestellten Base·
Beispiel 12
2ß-Hydroxyäthylthio-3-hydroxy-6-methylpyridin
ß) 56,3 g (0,45 Mol) Äthylenbromhydrin wurden tropfenweise
während 20 Minuten bei 40°C zu einer kräftig gerührten Lösung von 42,3 g (0,3 Mol) 3-Hydroxy-6-»ethylpyrid-2-thion
in 450 ml (0,45 Mol) wäßriger 1n NaOH gegeben. Die Löset«
wurde weitere 2 Stunden bei 40°C gehalten, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Etwas gebildeter halbfester Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und
der pH des Filtrate auf 7,6 eingestellt. Das gebildete ' gelbliche öl wurde in Äther extrahiert lind die Extrakte
gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei sie die ge-
109819/2150
1635560
wünschte Substanz (44,8 g,.81 *), F = 92 Ms 10O0C, hinterliessen. Umkrietkllieieren aus Tfaeser ergab weise· Kristalle, P = 102 bis 1040C
C8H11NO2S
berechnet: C 51,52 H 6f07 4S 5,77 S 17,1»
gefunäen: 51,87 5,99 7,56 17,31
In einem ähnlichen Versuoh Bit Äthylenchlorhydrin war die
Ausbeute 94 #·
b) Eine Lösung von 2,35 g (0,03 Mol) Äthylenchlorhydrin
und 2,82 g (0,02MoI) 3-Iiydroxy->6-methylpyrid-2-thion in
50 ml trockenem Toluol wurde 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der gebildete feste Niederschlag wurde aus der
heissen Lösung filtriert; Ausbeute 1,9 g (43 #), P = 122 bis
134°C« Das so erhaltene Hydrochlorid konnte aus Wasser
oder Äthanol umkristallisiert werden, P * 135 bis 1410C.
Die freie Base wurde durch Neutralisation einer wäßrigen Lösung mit Natriumhydroxyd erhalten.
Beispiel 13
2-»Carbozymethylthio~3~hydroxy~6-methryl-pyridiniu|a-bromid
16,6 g (0,12 Mol) Bromessigsäure, aufgelöst in 50 ml
109819/2150
— 45 —
trockenem Chlorbenzol, wurden tropfanweise während
1 Stunde bei 1320C zu einer kräftig gerührten lösung von
11,0 g (0,088 Mol) 3-Hydroxy-6~methylpyrid-2-thion in
250 ml trockenem Chlorbenaol gegeben. Ein blassgelber
Feststoff fiel während der Zugabe allmählich aus· Die Lösung wurde weitere 2 Stunden unter trockenen Bedingungen
unter Rückfluss erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren "
entfernt, 21 g Rohprodukt (94 $ Ausbeute),* P = 148 bis
1650C. Das so erhaltene Hydrobromid konnte aus heissem Eisessig umkristallisiert werden. Eine Analysenprobe hatte
einen P = 168 biß 1700C.
C3H9NO5S, HBr
berechnet: C 34,31 H 3,60 N 5,00 # gefunden: 34,55 3,67 5,12
Beispiel 14
2(X-Carboxyäthylthio-3-hydroxy-6-methylpyridin
2(X-Carboxyäthylthio-3-hydroxy-6-methylpyridin
Eine Lösung von 9,18 g (0,06 Mol) OC-Brompropionsäure und
5,64 g (0,04 Mol) 3~Hydroxy-6~methylpyrid-2~thion in
150 ml trockenem Toluol wurde 6 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Toluol wurde von der kalten Reaktionsmisohung dekantiert und das vorbleibende öl aus Essig-
BAD
109819/2150
säure "kristallisiert (8,7 g9 100 #), F= HO bis 143°C.
2-Carboxyme thylthio-1.6-dime thylpyridinium~3-oxyd
Das Dinatriumsalz von Mercapto essigsäure (Thioglykolsäure ·}
wurde durch Zugabe von 50 ml (0,1 Mol) 2n-methanol:lsche3
Natriummethylat zu 20 ml einer äthanolischen Lösung von 4t6 g (0,05 Mol) Mercaptoessigsäure hergestellt« Eine andere
Lösung wurde hergestellt durch Zugabe von 16,5 g (0,05
Mol) 2-Brom-1,6-dimethyl-3-hydroxypyridiniumjodid zu
670 ml trockenem Äthanol und dann 22r5 ml (0,045 Mol)
2n-methanolischeia ITatriunaaethyl&u«, Die erste Lösung wuris
tropfenweise unter Rühren «u dez* Pyridiniuialösung gegeben
und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Die Reaktionsmischung wuräo dann eingedampft, das zurückbleibende
Material in 70 Eil Wasser aufgelöst und der pH mit
2n HGl auf 4,0 eingestellt» wobei das gewünschte Produkt
hauptsächlich als Hydrojcdid {7,5 g, 34 $) ausgefällt wurde,
wobei offensichtlich die Jodwasserstoffsäure von dem mit HCl behandelten ilatriumjotlid kam.
Die freia Baße wurö« erhalten durch Auflösen den
t;odidsal:;es {1,0 g) Xn 100 mi Wast3ör5 Ki.nateilen
pH -wertes auf 5,0 und Tixtrahieren iuit 3 χ 20
BAD ORIGINAL
109819/2150
Phenol. Die Phenolextrakte wurden verschiedene Male mit Wasser gewaschen, bis die Waschwäeser frei von Halogenidionen
waren· Das Phenol wurde dann mit 120 ml · Äther verdünnt, wobei sich eine Wasserschicht bildete.
Die Wasserphaee wurde abgetrennt und die Phenolschicht
mit 3 x 25 ml Wasser extrahiert. Die vereinigte Wasserschicht
und Extrakte wurden mit 3 x 20 ml Äther zur Entfernung etwaigen Phenols gewaschen und dann gefriergetrocknet,
was den gewünschten Peststoff (0,69 g) ergab, der nach Umkristallisieren aus Äthanol einen P = 179 bi3
180°C hatte.
C9H11NO3S
berechnet: C 50,69 H 5,20 N 6,57 S 15,03 gefunden: 50,89 5,32 6,63 15,40
2~Carbäthoxymethylthio-1.6-dimethylpyridinium"3~oxyd
Das Natriumsalz des Mercaptoessigsäureäthylesters wurde
hergestellt durch Auflösen von 6,0 g (0,05 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester
in 15 ml trockenem Methanol und Zugabe von 25 ml (0,05 Mol) 2n-methanolischem Natriummethylat.
16,5 g (0,05 Mol) 2-Brom-1,6-dimethyl-3-hydroxypyridiniumjodid
wurden in 500 ml trockenem Methanol
109819/215C
suspendiert und 22,5 al (0,045 Mol) 2n-methanolisches
ffatriumaethylat wurden tropfenweiee zugegeben, wobei
sich eine klare Lösung ergab. Die Mercapttt essigsaureres terlösung wurde dann tropfenweise unter Kühren während
20 Minuten zubegeben und die Reaktionsaieehung 6 Stunden
Der -' unter Rückfluss erhitzt./nach Eindampfen verbleibende
gelbe Peststoff wurde in 70 ml Wasser (pH 7,2) gelöst
und der pH-Wtrt mit verdünnter HCl auf 4',8 gebracht*
wobei das gewünschte Produkt auefiel. Konzentrieren dee
Filtrate ergab «ine zweite Menge. Geeamtäusbeutei 11,9 g
(63 ;ί), P* 136 biß 1400C. Eine aus Äthanol umkristallisierte Probe hatte einen P β 142 bis H3°C. Dieser Ester
wurde sehr leicht zu der entsprechenden Säure hydrolysiert.
1,6"Oimethyl-*2-(benzimidazol-'2~ylthio )~pyrldinium-3~oxyd
17 ml (0,039 Mol) 2,2n-methanolisches Katriummethylat
wurden zu 13,6 g. (0,043 Mol) 2-Brom-1 t6-diinethyl>-3-hydroxypyridiniumjodid
in 200 ml trockenem Methanol gegeben. Auf ähnliche Weise wurden 19 ml (0,043 Hol) 2,2n~
methanolieches Natriummethylat zu 6,19 g (0,043 Mol)
2~Mercaptobenzimidazol in 50 ml Methanol gegeben. Me
Benaimidazollösung wurde dann tropfenweise während 30 Minuten
unter Rühren zu der siedenden zuerst hergestellten
109819/2150
Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und der gebildete gelbe Peststoff
(9,2 g, 82 #) von der auf 35 bis 4O0C gekühlten Lösung
filtriert, P = 239 bis 24O0C (Zers,). Eine aus Äthanol
umkristallieierte Analysenprobe hatte einen P = 252 bis
2530C
C14H13N3OS
berechnet: C 61,97 H 4,83 N 15,49 S 11,81 $ gefunden: 61,81 5,12 15,41 11,82
1.6-Dimethyl°»2-äthylthio-3-hydroxypyridinium.1odid
a) 28,7 ml (0,066 Mol) 2,4n-Natriummethylat wurden zu
einer Lösung von 8,55 g (0,055 Mol) 1,6~Dimethyl-3-hydroxypyrid-2-thion
gegeben. Zu der sich ergebenden Lösung wurdnn 10,3 g (0,066 Mol) Äthyljodid gegeben und die Lösung {
3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei weiteres Äthy}-jodid
(1,0 g, 0,0064 Mol) zugegeben wurden, und das Erhitzen eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Methanol wurde
dann eingedampft, der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst und der pH mit Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt.
Das Hydrojodid (12,4 g, 73 $>) kristallisierte langsam aus,
P a 180 bie 1810C. Umkristallisieren aus Wasser ergab
109819/2150
1695580
•inen ϊ·- 184 bis 1860O.
berechnet: C 37,73 H 4,53 N 4,50 gefun&ent 34,79 4,43 4,71
b) Eine Lösung von 22 g (0,13 Mol) 2-Äthylthio-3-hydroxy-
ψ ..-■-■-
6-ttethylpyridin in 100 al Methyljodid wurde 44 Stunden
unter Rückfluss erhitzt. Der ausgefällte Peststoff (22,1 g)
wie
bestand,/chroaatographisch gefunden wurde, aus zwei Verbindungen im Verhältnis 3:2, wobei der Hauptteil die gewünschte Verbindung war. Der geringere fell, der 1,6-Dimethyl-3-hydroxy-2~!nethyltliiopyridinium3odid war, wurde
nach drei Umkristallisationen aus Äthanol isoliert«
P β 190 bis 1930O.
berechnet! O 32,44 H 4v08 N 4,73 %
gefunden» 32,48 4,20 4,80
Beispiel 19
1^Carboxymethyl-2«»»ethylthiO"6~methylpyridinlum-3-oxyd
72 ml (0,16 Mol) methanolisches Natrium-methylat wurden
JBU einer Lösung von 22,4 g (0,144 Mol) 3-Hydroxy-2-oethyl·
thio-6-methylpyridin und 34,2 g (0,16 Mol) Jodessigaäure-
109819/2150
äthyleeter in 600 ml trockenem Äthanol gegeben und die
Lösung 50 Stunden unter Rückfluss erhitzt· Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockne eingedampft, der Rück- .
stand mit 5 x 40 ml siedendem Esaigaäureäthyleeter extrahiert und die Eesigsäureäthylesterextrakte eingedampft,
wobei der Eseigsäureäthylester ein öliges Material hinter»
Hess. Dieses wurde durch einstündigee Erhitzen in 200 ml
wäßriger 1n HCl eu der gewünschten Säure hydrolysiert. Der pH der kalten Lösung wurde mit wäßriger 6n HaOH auf
7 eingestellt und nicht umgesetzter Thioäther durch Xtherextraktlonen entfernt· Der pH wurde dann auf 3»4 eingestellt und die Lösung langsam konzentriert» wobei das Hydroohlorid des gewünschten Produkts ausgefällt wurde» insgesamt 26,6 g (75 $). Spuren von Verunreinigungen wurden
durch Kristallisieren des Natriumsalzes entfernt« So wurden 10 g Hydrochlorid in 60 ml Wasser gelöst und der pH durch
Zugabe von wäßriger 6n NaOH auf 7 eingestellt. Die Lösung wurde dann langsam im Vakuum konzentriert, bis die ersten
Kristalle auftraten. Das weisse kristalline Natriumsalz fiel beim Stehen aus, P = 246 bis 247°C. Die Analysenprobe hatte nach Umkristallisieren aus Wasser einen
P » 252 bis 2530C.
C9H10NO5SNa
berechnet: C 45,94 H 4,28 H 5,96 S 13,63 *
gefunden: 45,89 4,13 6,38 13,37
109819/2150
Sas Zwitterion wurde durch Ionenaustausch hergestellt.
So wurde eine wäßrige lösung von 2 g des Hydrochloride
durch eine Säule von IR-120 (50 ml) in der Kationenform
durchgeleitet und die Säule gewaschen, bis das Eluat frei von Halogenid!onen war. Die Verbindung wurde dann mit
400 ml wäßrigem 1n NH^OH eluiert. Gefriertrocknung -des
. Eluats ergab das Ammoniumsaiz, das in 100 ml Wasser erneut aufgelöst und auf eine andere Säule von DEAE-Sephadex
A-25 (40 ml) beschickt wurde; die vorher mit wäßriger Ameisensäure
behandelt worden war. Die Bluierung mit 200 ml 1n-Ameisensäure In Wasser und Gefriertrocknung ergab das
Zwitterion (1,3g), P » 96°C. Eine aus Wasser umkristallisierte Analysenprobe hatte einen P = 96 bie 970C
berechnet: C 50,69 H 5,20 N 6,57 S 15,03 $
gefunden: 50,67 5,21 6,93 15,91
Die Quaternisierung kann auch durchgeführt werden, indem
der Jodessigsäureester und das Pyridin zusammen in solchen Lösungsmitteln, wie I)MP bei 800C erhitzt oder in Chlorbenzol
unter Rückfluss erhitzt werden, jedoch ist die Umsetzung langsam. Wenn Bromessigsäureester verwendet wird,
erfolgt die Reaktion viel langsamer, ergibt jedoch sogar dann etwas von dem gewünschten Produkt.
109819/2150
Beispiel 20
3-Hydroxy-6-methylpyridin-2-8ulfonsäure
37 ml (0,33 Mol) 30#iges Wasserstoffperoxyd wurden zu
einer lösung von 14,1 g (0,1 Mol) 3-Hydroxy-6-methylpyrid-2-thion
in 350 ml Ameisensäure gegeben« Die Lösung wurde
über Nacht bei Raumtemperatur belassen, eingedampft und
der Rückstand in 100 ml Wasser aufgelöst. Ein weiaser '
krietalliner niederschlag bildete sich (14,6 g, 77 #), F «
273 bie 2810C. Eine zweimal aus Wasser umkristallisierte
Probe schmolz bei 281 bis 2860C.
C6H7NO4S
berechnet: C 38,09 H 3,73 N 7,40 S 16,94 #
gefunden: 38,27 3,93 7,17 16,84
2-Äthylthio-3-hydroxy~6~me1foylpyridin~S-'Oxyd
ale Hydroohlorid
22 ml (0,195 Mol) 30#iges Wasserstoffperoxyd wurden bei
Raumtemperatur zu einer Lösung von 22,0 g (0,13 Mol) 2~Äthylthlo-3-hydroxy-6-methylpyridin in 350 ml Ameisensäure
gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen, bei 30 bis 350C unter reduziertem Dru«k
eingedampft, das verbleibende Material in 30 ml Wasser
109819/2150
■ - 54 -
aufgelöst und 18 ml konz. HCl zugegeben! weissee
kristallines Material (8,5 g), P * 107 bis 115°C (Zers.). Das Filtrat wurde auf 10 ml konzentriert und 20 ml Aceton
zugegeben, wobei sich ein weissee kristallines Material
(12,2 g), P * 102 bis 1120C (Zers.), ergab. Gesamtausbeute:
20,7 g (71 #). Umkristallisation aus Essigsäure ergab einen
P * 120 bis 1220C.
berechnet; H 5,45 N 6,32 $>
gefunden: 5,19 6,46
1,6-Dimethyl-»3~nydro3cy-pyridinium~2-8ulf onat
40 ml (0,40 Mol) 30#ige Wasserstoffperoxydlösung wurden
zu einer Lösung ron 15,6 g (0,10 Mol) 1,6-Dimethyl«-3~
hydroxypyrid-2-thion in 1000 ml Ameisensäure gegeben.
Die Temperatur in der lösung stieg auf 6O0C. Papierchromatographie
(BuOH : ÄthOH s NH3 : H2O -4:1:2*1)
der Lösung nach Stehen über Kacht bei Raumtemperatur zeigte
zwei blaufluoreszierende Flecken, die ein Komponenten-Verhältnis von 3 : 2 anzeigten (entsprechende Rf-Wertc «
0,2 und 0,5). Die Lösung wurde unter reduziertem Druck bei 5O0C eingedampft, das verbleibende öl im Vakuum ge«
10 9819/2150
trocknet, ι wobei es ssu einer weiosen Substanz verfestigteo
Dieses Material wurde unter Rühren in 40 ml Wasser suspendiert und 20 Stunden in der Kälte belassen. Der. kristalline Feststoff (7,6 g", 37 f°) wurde dann gesammelt, P « 165
bis 1890C. Die Chromatographie zeigte, dass dies die praktisch reine Komponente mit Rf a 0,2, war. Zweimaliges
Umkristallisieren aus Äthanol änderte den Festpunkt nichto *
C7HaNOAS
berechnet: C 41,37 H 4,46 N 6,89 ?6
gefunden: 41,57 4f34 7PO4
Diese Substanz kann als 1 ,ö-Dimethyl^-hydroxy-pyridiniurn=
2~sulfonat identifiziert werdenο
5-JJethyl~dihydrotniasolo^3,2~a/pyridinium~8-oxyd (CoU')
a) 1,42 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-6-0^thylpyrid~2=thion wurden
zu absolutem Äthanol gegeben und 8,15 ml (0,022 Mol) einer
methanoliachen 2,7n-Natriuffimethylatlösung zugegeben. Zu
dieser Lösung wurden bsi Raumtemperatur tropfenweise 2,07 g (0,011 Mol) 1 ρ2-Dibroraäthan gegeben„ Die Lösung wurde
20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. In einem anderen Versuch wurde die Alkylierung bei 60°0 durchgeführt und war
dann nach 6 Stunden vollständigο
BAD QRiGlNAL 109819/2150
Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand
mit 2 χ 50 ml siedendem Ieopropanol extrahiert und die
Extrakte wieder zur Trockne eingedampfte, Der Rückstand
wurde in siedendem Äthanol gelöst, etwas ungelöstes Material abfiltriert und das FiItrat bis zum Kristallisation punk t konzentriert* Nach Stehen in der Kälte wurde
das weisse kristalline Material gesammelt (0,91 g), P a
" 202 bis 2050Co Weiteres Konzentrieren des Piltrats ergab
eine weitere Menge (0,82 g)sSesamtauebeutephydratleiertes
Materials 90 £
Weiteres Umkristallisieren aus methanol!schem oder äthanolisch
sm Aceton ergab einen F =» 22O0C (Zero = ).
C8H9NOS
berechnet: C 57,46 H 5,43 N 8,37 S 19, ^7 1*
gefundeni 57,73 59 37 8t42 19,07
. b) Als Hydrobromid: 3,0 g (0,021 Mol) 3~Hydroxy»6-methyl-
pyrid-2»thion wurden in 50 ml siedendem Benzol gelöst und
4,8 g (0,026 Mol) 1,2=Dibromätnan zugegeben= Die sich ergebende
Lösung wurde Über Kackt unt©r Rückfluss erhitzt,
kühlengelassen und das weisse kristalline Material abfiltriert (4,0 g, 51 $>) und aus Methanol umkriatallisiert»
Diese Substanz begann bei 2900C zu sublimieren und zersetzte sich oberhalb 300°0 Behandlung dieses Materials
mit Alkali ex'gab die freie Base, identiaoh mit der gemäss a)
erhalt ^nenο
109819/21B0
16955S0
Zu 20 g (0,16 Mol) 3-Hydroxypyrid-2~thion in 150 ml
Methanol wurde eine Lösung von 13,0 g (0,24 Mol) Natriummethylat gegeben. Zu der eich ergebenden Lösung wurden
tropfenweise unter Rühren bei O0C 31,0 g (0,16 Mol)
1,2-Dibroinäthan gegeben« Die Reaktionemischung wurde darm i
2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der
Rückstand mit 3 x 300 ml siedendem Isopropanol extrahiert ρ
Das unlösliche Salz wurde verworfen, das Isopropanol eingedampft, der Rückstand in 400 ml Wasser aufgelöst, der
pH auf 7 eingestellt und die Lösung mit 3 x 150 ml Äther
extrshiert, um nicht umgesetztes Thioleetam zu entfernen.
Langsames Konzentrieren der Lösung, die mit HCl auf pH 4 gebracht worden war, fällte das Hydrochlorld aus (22,0 g.,
62 #). Teile dieses Materials 05,0 g), das mit etwas
nicht umgesetztem Thion verunreinigt war, wurden in 200 al
Wasser aufgelöst, der pH auf 7,4 eingestellt und die Lösung mit 3 x 75 ml Bseigsäureäthylester extrahiert, die
Lösung mit wenig Aktivkohle behandelt» dar pH mit HCl
auf etwa 3 eingestellt und die Lösung auf etwa 50 ml konzentriert, wobei das weisse reine Hydrochlorid (12g) auukristallisierte Die freie Base wurde durch Auflösen des
Hydrochloride in Wasser, Zugabe eines Äquivalente Natrium-
109819/2150
hydroxyd, Eindampfen der Lösung, Trocknen und Extrahieren des organischen Anteile in siedendem Ieopropanol
erhalten. Weisee Kristalle, P » 150 bis 1580C (Zers.).
berechnete N 6,74 1°
gefunden 6,53
8-Hydr oxy-5-me t hyl-d ihy d rosy t hi az öl 0^/5,2-aJpy ri d in ium-3-
carboxylat (CoU)
a) 1i42 g (0,01 Mol) 3~Hydroxy-6-methylpyrid~2~thion
wurden zu 50 ml absolutem Äthanol gegeben und 8,15 ml (0,022 Hol) methanolische 2,7n-Natriummethylatlösung zugegebene Zu der sich ergebenden gerührten Lösung wurden bei
Raumtemperatur tropfenweise 2,86 g (0,016 Mol) 2,3-Dibroaipropionsäure-methyleater gegeben» Die Reaktionsmischung
wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, obwohl die Chromatographie zeigte, dass die Alkylierung sehr schnell
war. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgelöst, 10 ml
Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung 1 Stunde
bei 90 C erhitzt« Der pH wurde dann mit verdünntem Natrium-
109819/2150
bydroxyd auf 4 eingestellt und das ausgefällte Material
(Of5 g) durch Filtrieren entfernt. Die Chromatographie
zeigte» dass eine Mischung τοη CoU und anderen Produkten
vorlag. Sas Filtrat wurde auf etwa 25 ml konzentriert und
in der Kälte belassen» Weisse Kristalle erschienen langsam. (0,90 g, 41 ?0, P ~ 170 bis 1720C, Bei weiterem Umkristallisieren aus Wasser ergab sich ein P « 160 bis 1620C,
der bei weiteren Umkrietallisationen konstant blieb.
CqHqNO,S
995 berechnet: S 15,18
gefundens 15»53
NMR-Spektrum in TFE* Peaks bei 7,27 (3H, eingulett,
Aryl-CH,), 5,81 (2H, Doublett, j = 4,5 Hz*. CH2 nane dem
asymmetrischen Zentrum) 3,77 (1H, Quadruplett, J = 4,5 VLz9
asymmetrisches CH), 2,68 und 2,30 T (2H9 A3, J = 895 Hz, *
»GH = CH-).
Als diese Lösung mit einer gleichstarken Lösung von CoU, das aus Leber erhalten war, gemischt wurde, wurde genau
dasselbe PMR-Spaktrum erhalten, was die Identität des synthetischen und natürlichen Materials bestätigte. Papier™
Chromatographie: Rf = 0,19 - 0,24 in BuOH:ÄtOH:HH3sH2O
(4s1:2:t). Rf = 0,53 » 0,58 in BuOH : HOAc : HgO
(100:22:50).
109819/2150
BeiePiel 26
Zu einer Lösung von 4»23 g (0,03 Mol) 3-Hydroxy-2-mercäpto-6-methylpyridin in 130 ml Essigsäureäthylester wurde tropfenweise während 30 Minuten unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur eine lösung von 6,8 g (0,045 Hol) Otf-Bromacrylsäure in 25 ml Essigsäureäthylester gegeben ο CoU-Hyarobromid begann sofort auszufallen. Die Mischung wurde 24 Stunden gerührt und der Feststoff (7,1 g) wurde gesammelt und
das Filtrat auf etwa 35 ml konzentriert urtd beim Stehen in der Kälte ergaben die Mutterlaugen eine weitere Menge
(1,8 g). Gesamtausbeute % 8,9 g (theoretische Ausbeute)^ ~
oberhalb 3000C)0 Zur weiteren Reinigung wurde dieses Material
in Wasser bei pH 7 durch Zugabe von wenig verdünntem Natriumhydroxyd gelöst» Einstellung des pH-Werts der leicht warme
Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 3»6, fällte die Spuren von anwesendem unverändertem Thiol aus. Chromatrographisch reines CoU kristallisierte aus der kalten
Lösung in 83#iger Ausbeute aus, F « 158 bis 1590C Eine
weitere Umkristellisation aus Wasser ci-gsb einen F « 160 Co
8-Hydroxy~dItoydrothiazolo/J»2~§7pyrid inium-3-carboxylat
19 g (Of133 Mol) 3~^yd7Oxypyrid-2-tliJlon wurden in 800 ml
109819/2150 badohiginal
Essigeäureäthylester gelöst= Eins Lösung von 23 g Oi-Broiaacrylsäure
in 200 ml Ssuigelureäthylcster wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Pie Reaktionen!schung
wurde 2 Tage gerührt und bei -200C belassen, wobei 17 g
eines Feststoffes gesammelt werden konnten. Dieser wurde
in 400 ml el@dsndem ϊ/aseor extrahiert, der pH auf ungefähr
eingestellt, unlösliches fbion abfiltriert, das heisse
Piltrat mit wenig Aktivkohle behandelt, filtriert und über
Nacht bei 0cC belaesen. Dsr auagefällie Feststoff (9 g)
wurde gesammelt„ getrocknet und mit 50 ml siedendem Methanol
15 Minuten extrahiert und das gewünschte unlösliche Produkt (8 g, 27 #) abfiltriert, P ~ 1800C (Zero*).
8~Hydroxy-5'in ethyl -dihydro thiazolo/5t 2-a/pyridiniuo-2-
carboxylat (IsoCoü)
*) 5,0 g (0,035 Mol) 3-Hydro3iy"6~inetnylpyrld"2-thion wurden
in 180 ml Bsnzol gelöst und etwa 30 sal der Lösung abdeattill ert, um etwa vorhandenes Wasser zu entfernen. Zu der ε:!oh
ergebenden Lösung wurden Q9* g p-Nitrophenol zugegeben und
'5 g(0,061 Mol) 2,3~Dibroraproi,iojri8äure-aethyleeter, aufgelöot
in 20 ml Benzol, tropfenweise während 1 Stunde zu 3er
ir RU*^f?UB8 etetendöii Lö-iuwß zugagehem iiach 60Btüni:L?en
BAU
109819/2150
Rü okflus «erhitzen wurde der feate Niederaoblag duroh
Filtrieren gtaammelt und wog 81 g. Dieseβ Material wurde
in 200 Bl Wasser gelöet, etwas unlöeliohea Material durch
Filtrieren entfernt und 20 ml (0,04 Mol) wäßrige 2n NaOH während 1 Stunde bei 600C tropfenweise zugegeben. Nach
Rühren bei 600C über Nacht hat die Lösung einen pH von
k 6· Sie kalte Lösung wurde mit Äther bis zur Farblosigkeit
extrahiert, um p-Nitrophenol und Spuren unverändertes
Thiol zu entfernen. Sie Lösung wurde dann bis zum Kristallisationspunkt konzentriert und in der Kälte belassen.
Sie Ausbeute war 3»0 g an weissea kristallinem Iso-CoU.
Weiteres Konzentrieren des Filtrate ergab weitere 0,26 g
desselben Materials, d»ho Gesamtausbeute 3,26 go Umkristallisieren aus Essigsäure ergab einen unscharfen F = 2700C
(2ers.).
C9H9NO3SoH2O
berechnet» C 47,15 H 4,84 N 6,11 $
berechnet« 47,57 4,75 6,28
b) IBQ-CoU aus 2.3-DlbrocproplonBäura
1,4 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-2~eercapto-6-nethylpyridin wurden
in 10 ml methanolleohem NatriuMaethylat (aus 0,46 g Na,
0,02 Mol) gelöst und 2,3 g (0,01 Mol) 2,3-DibroB-propion-
109819/2150 .
* 65 -
säure zugegeben. Die Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur belassen und dann auf O0C gekühlt, wobei 0,43 g
Ie0"CoU auskristallisierten- Umkristallisieren aus Wasser
ergab einen F - etwa 263°C (Zere,). Alle physikalischen
Säten waren identisch mit denen von Iso CoU, das nach
anderen Verfahren hergestellt worden war.
8~Hydroxy-dihydrothiazolo^5,?-a7pyridinium=2-carboxylat
Zu einer Lösung von 13 g 3-Hydroxypyrid<=2=thion in 200 ml
Benzol und 100 ml Methanol wurden 26 g 2,3-Dibrompropionsäure-methylester und 0,5 g p-Nitrophenol gegeben. Die
I.öoung wurde 2 Tage unter Rückfluss erhitzt, zur Trockne
eingedampft und der Rückstand in 300 ml Wasser durch Zugabe von verdünnter NaOH bis pH 11 gelöst und über Nacht
stehengelassenο-Der pH wurde dann auf 7 gebracht, nicht
umgesetztes feetes Thion abfiltriert und das Filtrat mit
3 x 100 ml £88ig8äureäthyl68ter extrahiert« Die wäßrige
Phase wurde mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit heissem Methanol extrahiert, die Matheno!extrakte eingedampft und der Rückstand
in 175 ml siedendem Wasser aufgelöst, das weise« kristalline Material beim Kühleu ausgefällt (5 g, 36 Jf), F «
25O°C )
109819/2150 BAD
berechnetι C 48,35 H 4,56 K 7„05 S 16,14 %
gefunden: 47,98 3,92 7,43 15,86
Methylester von 8~Hydroxy»5Hnethyl~dihydrothiazolo-
^5,2-a7pyridinium-2-carboxylat als Hydrobromid
3, 0 g (0,021 Mol) 3-Hydroxy~6-methylpyrid-2~thion wurden
in 50 ml wasserfreien] Benzol durch Erhitzen aufgelöst und 6,6 g (0,026 Mol) 2,3-Dibrompropionsäure"inethylester zug©=
geben. Die sich ergebende Lösung wurde 1 Tag unter Rück» fluss erhitzt. Die Miachung wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rücketand aus heissem Methanol kristallisiert, um einen weissen Peststoff (2,3 g, 22 "/>), F-185
bis 188°C, zu ergeben. Eindampfen des Filtrate ergab einen Festatoff, der im wesentlichen das gewünschte Produkt
war.
Das PMR-Spektrum in DgO hatte Peaks bei 7f25 (3F, singulet+,
Aryl-CHj), 6,14 (3H, singulett, OCH3 bei Ester), 4,74
(3H, oultiplett mit Doublett überlagert von Triplett,
J =. 7,4 Hz.
8AD ORIGINAL 109819/2150
• · S=- 65 *■*
(CoU)
a) 8,2 ml (0,022 Hol) 2,7n-nethanoli8che8 Hatriumeethylat
wurden zu 1,4 g (0,01 Hol) 3*-Bydroxy-6-methylpyrid-2-thion
in 50 ml trockenem methanol gegeben; die gelbliche Lösung wurde
auf 400C erwärmt und 2,86 g (0,012 Mol) 2,3-Sibrompropioneäure-methylester tropfenweise unter Rühren während 15 Minuten zugegeben. Nach vervollständigter Zugabe wurde die
Reaktionemisohung weitere 2 Stunden bei 400C gerührt und
dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Material wurde mit 30 ml Metbylenehiorid extrahiert, das unlösliche Material durch Filtrieren entfernt und das FiItrat eingedampft. Eine Lösung des Rücketande in 5 Bl Aceton schied langsam den Ester ab (1,30 g.
58 #), ? = 140 bia 1450Co Fapierchroaatographie in
BuOH s AoOH * H2O (100 t 22 t 50) ergab einen Rf « 0,60
bis 0,65· Chromatographie in baalecben Systemen ergab
£eterhydrolyse. Der Eater hatte dieselbe Blaufluoreuzenz
wie CoU selbst.
b) 20 mg CoU wurden in 15 ml wasserfreie? Methanol aufgelöst und ätherisches Diazomethan tropfenweise bei 0°C ι
109819/2150
■- 66 -
zugegeben, bie die Lösung gelb blieb. Der Diazomethanverbrauch war aehr gering. Die Lösung wurde über Nacht
in der Kälte belaesen. Die Chromatographie zeigte die
Anwesenheit von etwas unuragesetztem CoU an ο Der Ester
wurde in Methylen Chlorid extrahiert und die Lösung eingedampft.
c) 50 mg CoU wurden zu 50 ml trockenem Methanol gegeben
und während 4 Stunden trockener Chlorwäsuerstoff in die
unter Rückfluss stehende Reaktionsmischung geleitet. Eine homogene Lösung ergab sichο Die Lösung wurde eingedampft,
der Rückstand in 20 ml Wasser aufgelöst, mit O9In NaOH
auf pH 6,43 eingestellt und gefriergetrocknet«. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid gut extrahiert und die
Methylenchloridlösung eingedampft, um 28 mg festen Rückstand zu ergeben. Dieser wurde in verdünntem Methanol gelöst und durch eine Woelm-Polyaraidsäuue HO χ 0,7 cm geleistet. Gefriertrocknung des Eluats ergr.'a il,3 mg des Esters»
Das IR-Spektrum war identisch mit de&i des oben hergestellten
Esters.
3-Cyano--5 methyl-dil ydro+hiazolo/3, 2-a/pi ridinlum-8-oxyd
aiii
Hydrobromid
109819/2150 ^D OB.QINAL
pyrid-2-thion in 550 ml Essigaäureäthylester wurde tropfenweise während 20 Minuten bei kräftigem Rühren unter Rück=
fluss eine Lösung von 26,4 g (0,2 Hol) &-Bromaerylnitril
in 30 ml Eesigsäureäthylester gegeben. Während der Zugabe
wurde ein fester Niederschlag gebildet. Zur Vervollständigung der Reaktion v/urde sie über Nacht unter Rückfluss
erhitzt«, Beim Filtrieren dar kalten Re akt ions mischung wurden
33 g (73 $>) des Hydrobromide erhalten, P = 230 bie 24O°c
). Eine An&Xyeenprobe wurde aus Wasser umkristallioiert, P = 240 bis 2420C (Zera.).
C9H8N2OS.HBr
berechnet« N 10,26 i»
gefunden: 9»91
3-Carbamoyl-5«Bethyl-dihydrothiazolo^5,2~a/pyridiniuBi-8-03tyd
aj 100 g 3~Methoxycerbonyl-8-hydroxy -5-iðyl-dihydro~
thiazolo/5.2 a/pyridiniumchlorid wurden in 2500 ml wasserfreiem Methanol gelöst und durch die unter Rückflue« stehende
Lösung 8 Stunden Ammoniak geleitet. Die Chromatographie zeigte, dass keine Reaktion stattgefunden hatte. 25. al Waui«
ser wurden daher au αer Lösung zugegeben und die Lösung
weitere 8 Stundsn unter Eiickfluss erhitzt, während Ammoniak
109819/2160
durch dia Löeuoft geblasen würden Die Chromatographie nach
3 Stunden zeigte t gase etwa 70 °h des Esters in das Amid
überführt worden waren. Konzentrieren der Lösung auf etwa 800 ml fällte daß Amid aua (30,7 g), P= 2600C, das nach
Umkriotalliaieren aua Wasser bei 27O0C (Zera.) schmolz.
berechnet» C 51,41 H 4,79 N 13,52 S 15,22
gefunden» 5*· ,01 4,80 13,45 15,50
b) 0,22 g (0,001 Mol) 8-HydrQxy~5-a>ethyl~dihydrothiazolo»
^,2~|7pyridinium 3-carboxylat wurden im Vakuum bei 600C
20 Stunden vor der Zugabe von 50 al Thionylchlorid getrocknet. Pie Beaktionsoiechung wurde bei Bauatemperatur
über Nacht gerührt, als si oh der ganze Feststoff gelöet
hatte. Überschüssiges Thionylchlorid wurde dann unter reduziertem
Druck bei 250C abgedampft. Der verbleibende Feat
nit
stoff wurde/2 χ 50 ml wasserfreies Benzol verrieben und
t
in 50 ml Benzol suspendiert. Gasförftigee Ammoniak wurde dann durch die gerührte Mischung 24 Stunden bei Bauatenperatur geleitet. Der gebildete Feetetoff (0,42 g) wie die Chromatographie zeigt, aus ä<m gewünschten Amid und Ammoniumchlorid·
in 50 ml Benzol suspendiert. Gasförftigee Ammoniak wurde dann durch die gerührte Mischung 24 Stunden bei Bauatenperatur geleitet. Der gebildete Feetetoff (0,42 g) wie die Chromatographie zeigt, aus ä<m gewünschten Amid und Ammoniumchlorid·
109819/2150
c) 1,1 g (0,004 Mol) 3-Cyaiio~5-fflethyl~dihydrothieiolo-
^3fc-a/pyridinium-J-oxyd-hydrobromid wurden in 0,88
wäßrigem NH3 gelöst· Mach Stehen während 3 Tagen bei Raumtemperatur wurde das ausgefällte Amid (O668 gf 85 £) gesammelt. Das ausgefällte Material war Chromatographiech
rein.
Beispiel 34
8-Hydroxy-5-nethyl-2-phenyl-dihydrothiazolo~
,2-a/pyridiniumbroajid
Lösungen τοη 17,0 g (0,066 Mol) 2-Broasiateäure in 300 »1
Chlorbenzol und ron 9,9 g (O9O? MoX) ^-Hy.droxy-6-eethylpyrid-2-thion In 500 ml Chlorbenzol wurden gevLeoht und iie
sich ergebende Lösung 50 Stunden unter BUokfluee erhitzt·
Das Hydrobromid des Konden«ationaprodukt· fiel wihrend der
Beaktion langaaa aus »Sa wurden ao 17,7 g ^78 jt) voa ¥ »
220 bis 225°C erhalten» die, wie die Chroeatogrmphi· zeigte,
Ια wesentliohen hoaoges waren ^ Omkrittallialeren aue Xthaaol
(Behandlung ait AktiTkohle) ergab we lese KristaUe,
7 - 259 bla 2600C (Zeta,)·
O14H13IOB-HBr
berechnet! C 51,67 H 4,35 I 4,32 S 9,W f
gefunden* 51,72 4,45 4.40 10,23
10·811/21BO
Aufgrund der lsi dies ar Reaktion erfordert tehen hoher*
7amp$vatnt erfolgt die Carbcxylisruisg des 3-Carboxyde™
rivata der Titelverblndungo Versuche, die Reaktion in
siedendem Essigsäureäthylester, Methanol oder in IMF bei
700C durchzuführen ergaben kein Kondens&tioneprodukt.
Um zu beweisen» das» die Pecarboxylierung unter Bildung
von ß-Bromatyrol nach der Kondensation und nicht vorher
erfolgt, wurden folgende Versuche durchgeführt. Lösungen
des Tbiolactama und von ß-Bronetyrol in Essigaäureäthylester, wäßrigem Methanol und latriumäthylat wurden etwa
1 Tag unter Rückfluaa erhitzt. Kein Anzeichen von Kondensation konnte gefunden wordene Die Decarboxylierung
muss daher nach der Kondensation erfolgen·
8-Hydroxy-5Hteethyl-dihydrothia«olo/5»2-a7pyridiniu«
3-carboxylat
Eine Iiösung von 1,0 g (0,0053 UoX) 2"Broe-3-hyc:roxy-6~
netbylpyridin und 1,56 $ (0,007 Mol) 2~Broin-;>-thioacetylpropionsäure in 20 nl Methanol wurde 16 Stunden unter Rück'
flue θ erhitzt. Pie Chromatographie 2 β igte, dasti etwas des
gewünschten Produkte in niedriger Auebeute gebildet worden
war. Ähnliche Ergebnisse wurden in Benzol, daa 10 $>
p~Nitroph«nol enthielt, erhalten
1 0981Ö/2150
ggiapiel 56
L-8«Hyclro2iy=5"B! ethyl -1 -oxo~dihydrothiazolo,/!
pyridinium-5~©arboxylat8 Trennung von Q^ - und ß-Xsomeren
(L-GoU-Sulfoxyd)
WasoQrstoffperoxyd in Ameisensäure: 5*06 g (O9023 Mol)
L=»8"=Hyöroxy 5 methyl~dihydrothiazolo/5e 2~a7pyridinium~3=- I
oarboxylat-semihydrat vmrden in 460 ml Ameisensäure gelöst
und 4»6 ml (0,041 Mol) 30^ig@s Wasserstoffperoxyd zugegebene
Hach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Lösung
unter reäusiertem Brack bei 15 bis 25°C zur Trockne eingedampft ο Per feste Rückstand wurde in 15 ml Wasser gelöst
und in der Kälte belassen, wobei 2,95 g des Sulfoxyds aus=
kristallisierten ο Zu dem wäßrigen Piltrat wurden 15 ml
Methanol gegeben. Beim Stehenlassen der Lösung in der Kälte
isristailAaiert® eine sweits Menge (1,1 g) aus» Gesamtauabeutes
4,05 g (77 #) = Das Material hatte keinen Festpimkt,
begann jedoch bei etwa 1700C sich zu zersetzen»
Die ühromatographie zeigte, dass dies nur eines der Diaatereoisomeran
war, das im folgenden 0< ^Isomeres genannt wird (c a 0,2 in Wasser)*
G9H9NO4S
berechnet? C 47,56 H 3»99 N 6,17 1»
gefunden; 47S5 4»0 6fO4
BAD ORIGINAL 109819/21BO
Sas ill trat wurd® dann auf ein geringes Volumen konzentriert und auf Whatman-Hr*-17« Papier in dem Sy α tem
BuOH : AeCSi j HgO (100 « 22 j 50) präparat! ν chroma tographiert.
Getrennte SLuierimgen der zwei hauptsächlichen
Zonen alt Wasser und Gefriertrocknung ergab die zwei Isomeren»
b) Waseeratoffperoxyd in Essigsaures Sie Reaktion wie
vorstehend ausgeführt g erforderte etwa 2 Tege, ergab annähernd
gleich© Mengen an Öl·* und ß-Isomeren und eine
grosee Menge deearboxyliertes Material»
i - 03co«dihydrothiazolo/5#
pyri dinium- 3 oarbosylat
50 mg (Oj, 172 Mol) 7=Brom-8-hydroxy-5 methyl =dihydrothia=
zolo/5p2"a7pyridiniuia-3'-carboxylat wurden in 5 ml Ameisen«
ΰ'άν,νβ gelöst und 0P1 ml 50^iges H2O^ zugegeben. Die Lösung
wurde über Sacht bei Raumtemperatur belassenο Bas Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck unterhalb 35°C
entfernt, der Rückstand in O95 ml Wasser gelöst und die
Lösung in der Kälte belassen 9 wobei i? mg SuIfoxyd auskristallisiertenp
P =>250°C (Zerso),
BAD ORIGINAL 109819/2150
«afc ξ J^ es--
C9H8BrNO4S
berechnet} C 34,67 H 2,63 H 4,58 £
gefundem 54,74 2,96 4,33
3-Carbamoy l-S-saethyl-i «oxo-dibydrothiazolo^, 2~a7-
pyridinium=8-oxyd
17 ml(O915 Mol) 30$Lgee Wasserstoffperoxid wurden bei Raumtemperatur ssu einer Lösung von 22s0 g (0p1 Mol) 3 Carbamoyl-5"raethyl"dihydrothlazolo/5p2 a7pyridiniuo»8-oxyd in 400 al
Ameisensäure gegeben» Die Tomperatur stieg auf 35°C, wo
sie etwa 1 Stunde blieb» Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über JJaoht stehengelassen und bei 30 bis 350C unter reduziertem Brück eingedampft und ergab ein blassgelbes ölο
Chromatographie (BuOH s AoOH s H3O - 100 1 22 1 50) zeigte . i
etwa gleiche Intensitäten der zwei erhaltenen fluoreszierenden flecken (Rf » 0,19 und 0,25), was bedeutet, dass etwa
gleiche Mengen des eis- und trans-Ieomeren gebildet wurden.
Dieses Material wurde in 70 ml Wasser gelöst und die lösung über Nacht in der Kälte belaesen. Sin weisalioher
Feststoff (4,4 g), P= 260 bis 2650C (Zere.)t wurde erhalten. Die Chromatographie zeigte, dass er zu 90 bis 95 i»
aus dem Isomeren mit Rf β ο,19 bestand. Zugabe von 70 ml
109819/21BO
1635560
Äthanol zu dem Filtrat fällte langsam mehr Feststoff der
obigen Zusammensetzung (7P1 g), F « 255 bis 2650C (Zers»),
aus. Die vereinigten Fraktionen wurden durch Erhitzen auf 700C aus 350 ml Wasser umkristallisiert, Ausbeute! 7»1 g9
F » 255 bis 275°0 (Zers°}o Bis Chromatographie zeigte, das
dies eine praktisch reine Probe des Isomeren mit Rf - 0,19
war.
berechnet« C 47*77 H 4,45 N 12935 $
gefunden» 47P55 4P55 12P50
Das andere SuIfoxydisosier® konnte durch Konzentrieren der
Filtrate und wiederholtes Umkristallisieren des ausgefällten Feetstoffea erhalten werden? F » 2750C (Zero»)«,
pyridinluabromid
a) 0,17 g (0,001 Mol) 5-Methyl~dihydrothiazolo^,2-a/~
pyridiniuo 8 oxyd wurden in einer Lösung von 0,20 g (0,002 Hol)
Kaliumaoetat in 20 ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden dann bei Baumtemperatur tropfenweise 0,11 ml (0,002 Hol)
Brom in 10 ml Essigsäure gegeben. Ein orangegefärbter Nieder -
BAD
1098 19/2150
schlag wurde fa8t unmittelbar gebildet» Sie Mischung wurde
ttber nacht gerührt und der Feat et off ab filtriert, alt Wasser gewaschen und getrocknet (O917 g» 52 SfS)0 ürakrietallisieren aua Wasser ergab farblose Nadeln, F * 258 bis 2620C
(Zero·)» sas bromierte Material ist nicht fluoreszierend
und ergibt mit Silbernitrat unmittelbar einen Niederschlag«
JOl'j %?alyse zeigte, dass es das Hydrobroinid der gewünschten
Bromvorb i nd ung war <,
berechneti C 29*38 H 2,77 H 4,28 $
gefunden* 29*92 3P12 4.25
b) 51 f. 0 g (O9 3 Mol) 5~Jaethyl~dihydrotbiazolo/3t2~a7~
pyridinium-3 oxyd wurden in 1000 ml Äthanol gelöst und
30 mX Brom währcmd 30 Minuten tropfenweise zu der gerührten
unter Rückfluss stehenden Lösung gegeben0 Bas Erhitzen wurde
eine weitere Stunde fortgesetzt, dann wurde die Lösung auf etwa 750 ml konzentriert und stehengelassene Es fiel ein
weisscr kristalliner Niederschlag des Broahydrobromids aus
(61,1 g, 62 96).
109819/21BO
5-ae thyl-
pyridiniura^-oarboxylat
44,Og (0,2 Mol) 8-Hydroxy H>*-aethyl» dihydrothiazolo-
^3,2<=»a7pyriäinium-3^carboxylat«eeinihydrat wurden unter Yer~
wendung Her Bedingungen des Beispiels 39 bromiert«, Ee wurden
57,6 g (98 $) der Bromverbindung9 F * 210 bis 2200C
(Zero.) erhaltβϊια ümkiletelliaation aus Ameieensäure/Wasser
ergab weiss® Kristallep F » 230 bis 24O°C (Zers.)·
berechnet« G 37,24 H 2P76 N 4,83 Br 27P5
37,25 2P89 4,95 27,16
e-Hydrosy«?- 3od »5-insthyl -dihydrothiazolo/5,
py ri di«iuan -3-cerboxyla t
46 ml (0,15 Mol) wäßrigen 3,3n-Katriuio3oddiChlorid g
wurden tropfenweise in 30 Minuten bei 6O0C zu einer gerühr
ten Lösung von 22,0 g (0p1 Mol) 8 -Hydroxy-5Haethyl-dibydrothia£olo/3»2-R7pyE'idiniuai-3'!"Carboxylat
und 28,0 g
BAD ORtöiNAL
109819/21 50
(0,2 Mol) Natriufflacetattrihydrat in 2000 ml Wasser ge»
geben. Die Mischung wurde 2 8tunden bei 600C gerührt und
weitere 15 ml (0,5 Mol) wäßriges 3»3n NaJCl2 wurden zugegeben und die Reaktion über Nacht bei 600C gerührt. Das
ausgefällte Jodderivat (20,5 g, 60 56), F * 210 bie 213°C
(Zers.), wurde aus Ameisensäure/Hasser unkriet aiiieiert,
P « 216 bio 2190C (Zera.)· (
C9H8JNO5S
berechnet» C 32«,06 H 2,39 N 4,16 J 37,63 <fi
gefunden» 32,06 2,33 4,06 38,76
^3»2«a/pyridiniua=3 -earboxylat
8,35 g (0,05 Mol) 5-Methyl-dihydrothiazolo^,2~a7pyridinium-8-oxyd wurden in kloinan Portionen bei O0C unter kräftigem
BOhren zu 40,5 g (0,35 Mol) GhIo rau If on säure gegeben. Entwicklung brauner Gase wurde beobachtet. Die Lösung wurde
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in etwa 100 ml
Eis/Waoser gegossen. Eo fand eine augenblickliche Ausfällung
eines welssen kristallinen Feststoffes statt« Sr wurde durch
Filtrieren gesammelt und ergab 7,6 g Feststoff (50 i>
Ausbeute)
109819/2160
T6-95580
P β 255 bie 33O°C
Zweimaliges Umkrietallisiersn aus Äthanol, F ~ 273 bis
3300C (Zere.).
C8H8ClNOSoH2SO4
barsahraetg Gl 11,82 H 4*67 #
gefunden s 11,6 5»02
5-Methyl-7-nit ro-dihydro-fchia EOlO^?, 2-g7pyildiniuB^&
Zu 16,7 g (0P1 Mol) 5~M«3thyl-dihydrothiazolo/5f2~a7~
pyridinium-8»©«yd in einer LSoung von 4» 9 g (0,05 Mol)
lcöiiüa Soiiwäfeloäijra in 500 ml Beeigaäure wurde tropfenwüiee
während 30 Hinuten vmt&r Rühren bei Bauet eap era tür eine
Lösung von W ml (0,2 Mol) konz» Salpetersäure und 4,9 g
(0,05 Mol) koiiSo Scihwofeioäure in 30 al Essigeäure gegebene
Daa ssunächat gobildote Sulfat löste sich» langsam und ergab
eine gelbliche Lösung, bevor ©in blasegelber F^atofcoff aus ^kristallisieren
biiga»» Nach Rühren üb ar Nacht bei
Raumtemperatur wur*ia der Peotfituff (1 }tf4 g, 44,0 $>
)9 F >■·■■ 182 bis 185°CP hauptoächlich aia Sulfat gaaaiBdli;,
ÜDifcriatallisatXon auo Wasser ergub die "reis Bns<e (Bai'iuw
BAD ORiGiNAt 109819/2150
chlo^idtest negativ)? F * 234 bis 23&°C.
berechnets C 45f32 H 3*80 H 13,21
gefunden« 45» 27 3,76 12,80
als
e-Hydroxy-5 sethyl-7 nitro-dii^ydrothiazolo^3.
e-Hydroxy-5 sethyl-7 nitro-dii^ydrothiazolo^3.
pyrä diniuFi-3^ earboxylat
44fO s (Oj 2 Mol) B
^5r2-a/pyridinlxiSB"3-earborylat warden unter Verwendung des
Verfahrene gemäs?» Beispiel 43 nitriert· »as orangegeerbt©
Kitroderivst fiel langeora aus (32P4 g» 62 ^),
P =r 1370C (gero.)c Mn® aua Ameiseneäure/i/aaser urakristalli
aierte Inalyosnprobe hsitts einen F = 1420C (Zere»)«
berechnet? C 42r18 H 3*15 N 10,93
gefunden s 42,17 3,38 11,15
Beicpiol 45
pyrid-7-thion
21,6 g (O1075 Mol) 7 Brom~8-hyäroxy=5'methyl-dihydro
BAD ORIGINAL
109819/21B0
thia2olo/5,2-s/pyridiniuiB~5=-earboxylat wurden in Portionen
während 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von 11,8 g
(0,165 Mol) Kaliurahydrogenaulfid in 500 ml wasserfreiem MP
bei 800G geg©b©si„ Nachdem sie während 1 1/2 Stunden gerührt
worden war, vrard© di«? dunkelgrüne Lösung unter reduziei'tem
Druck zur Sroekae tipgedßsapft und der Bückstaiid in 150 mX
Wasser bei 500C aufgelöst, Di® Lösung wurde a it wenig Aktivkohle behandelt^ d@r pH rait HCl awf 295 gebracht, wobei das
blaasgra«© f.hlun ausgefällt wur-de {12P2 g» 67 ^), 21 « 11SS
bis 1900Go Umkristallisieren aus Methanol oder Methanol/
MF ©rgato eine» Ji1 « 193 bis 197°Co
ber@otej.8ts C 44p43 H 3,73 N 5,73 S 26r56
gefunden« 44,44 4,00 5*86 25*95
Eine ähnliche S.yntheee sue d©m Joßdsrivat anateile
g erg&l* ?8f5ige Aus beut© de?? gewünschten Thions,-
46
—-■——
/3r2" a/pyrid 7-thion
48,9 g (Or 15 Mol) 7-Brora-8-hydroxy-5-ffiethyl-dihydrothiasolo
/5f2-a7pyri.diiiiw!nbroralö wurden mit ;i5r5 g (OP49 Mol) Kalium
BAD ORIGINAL
10981 9/2150
hydrogensulfid unter Verwendung desselben Verfahrene wie
in Baispiel 45 umgesetzt ο Sas Thion (21» O g, 70,0 #)
kristallisierte beim Stehen in der Kälte aus, F * 250 bis
2550G. Umkristallisieren aus DMF oder grossem Wasservolumen
ergab einen F - 252 bis 2580C (Zers.)»
C8H9NOS2
berechnet: C 48,20 H 4,55 »7,03 3 32,18 %
gefundent 48,17 4,30 7P25 32,61
bis-(5,5 *-Atmethy l-dihydrothiazolo/3,2-a/pyridiniu«-8,8•-oxo)-
7,?*~sulfid
Zu einer gerührten Suspension von 0,011 Hol Kaliumbydrogensulfid in 50 nl trockenem HfF wurden bei 65 bis 700C anteilweise (3,3 g, 0,01 Mol) 7-BroB~"8~hydroxy-5HBethyl-dibydrothiazolo/3,2~a/pyridiniu«brofliid gegeben» lach Eühren während
2 Stunden bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmisohung
auf Raumte«peratür kUhlengelaesen, das in der Reaktion gebil
de te gelbe kristalline Material gesammelt (2,3 g, 44 5* als
Hydrobromid), F^2900C (Zers0)o Umkristallisieren aus
wäßriger HBr-lösung ergab F <-v3Q0°C (Zere.)
109819/2150
169S560
Die frets Base wurde durch Auflösen in Wasser und Ein-
»teilen des pH-Wertes auf 7»5 erhalten» Blassgelbe Kristalle
bildeten aich beim Stehen isi der Kälte § gelblich brauner
feotstoff b©isi Trocknen bsi 800C, P « 268 bis 272°e. Erneutes Umkri stallisieren aus Wasser ergab blasgelbe Kristal-
Iq9 dia beim Trocknen gelbbraun wurden, F = 267 bis 2690G0
Zugabs von etwas Wasser zu dieses Material ergab wieder
den blassgelben Feststoff- Bas Molekül muss Kristallwasser
enthalten» das beia» Trocknen teilweise entfernt wird·
berechnete C 51,45 H 4,59 5 7»50 S 25,76 $>
gefunden» 51,21 4,63 7,86 26,01
8-Ace toxy-5-ae thyl -dibydroth ia eoIo/3, 2~a/pyrid~7->thion
1 ml (0,01 Mol) Eseigeäureanhydrid wurden tropfenweise
langsam eu einer gerührten löeung τοη 1,0 g (0,005 Mol)
&~Hydroay ^-methyl dihydrotb iaKolo/5,2'f7pyrid-7-ttiion
in Pyridin bei 600C gegeben. Me Reaktion «urde 2 Stunden
bei 600C gebalten, dann in die Kälte gestellt, wobei gelbe
Plättchen auekrietallieierten (0,6 g, 50 j6). me Kristalle
änderten die Form bei 2OO°C und ochmolzen bei 240 bis 2450Co
BAD ORIGINAL 109819/2150
UnikrioteXli trier en aus Pyridin oder EMF ergab ein
mit Kristalländerung bei etwa 215°CO
2450G
berechnet? C 49,78 H 4,60 H 5,81 S 26,59
gefunden* 49f66 4,79 6,00 26,57
methylol o^o-dihydrotniazolo/5,2~a7pyridinium~
2,0g (O1.01 Mol) 8-ByöFOxy~5-i3ßthyl~äibydrothiazolo^3,2~a7
pyrid-7-thion wurden 1ώ 35 a! Ameisensäure gelöst und 4»9
(0,05 Mol) ü?$ißae E^.0o sugegebea o Die temperatur wurde durch
ÄussoiiM5iilt2Hg miter 4O0C5 gebalten» Hach Stehen übsr Hacht
bei Raumtrtßiperafcur rnjr^s dl© !«äsuisg unter redussiertein Druck
unterhalb 40 hin 45°f· zur Srockne ©ingedanipft P Das verblei-
alge Material mirds in 5 Eil fealteii Wasser gelöst „ Beim
ffii in dsr Kälte kristallisierte die gswünschte Substanz
aus (1,12 g, 43 ^)* F - 260 bis 2750G (Sera.). Zweimaliges
Umkristallisieren e«e Wasser @rgab den wsieooR Feststoffr
3? « 295 bia 297°C
berechnet» C '56,5O H 3,44 S 24,55
gefunden* 56C27 3,45 24,54
109819/2150
BAD QRiGlNAL
Ji 2 »^pyridinium-?-
sulfonat
Op 30 g (OpCX)U MoI) e-Hydroxy- ^methyl-1 oxo-dihydrothiazolo/3?2~a7pyFiöinium~7~swlfonatj,
aufgelöst in 30 ml
Ameisensäure, wurden üb®r Seigern Palladium auf Aktivkohle
bei 2 kg/cm 5 Stunden hydriert» Die Chromatographie zeigte
dann,dass di@ KoaktioB vollständig und dae Produkt homogen
war, Der Katalysator-" wurde dann durch Filtrieren entfernt,
das farblos® Hltrat sur Trockne eingedampft und der weisse
zurückbleibend© feststoff aua AmeisengaureAasaer (1:5)
umkristallieiertp F ~ 341 biß
G 38,96 H 3*67 N 5,67 S 25»93
38,76 3,77 5,82 25P93
51
Eine eisgekühlte Lösung von diasoti«3rt©m p-Ghlorphenylanilin
(hes. g-3otp3.lt- aus 12f0 g (0,1 Mol) p-Chloranilin,
125 ml 2n HCI nnü 6,9 g (0f1 Mol) JWatriwniiiitrit in 100 ml
1 Π 9 8 1 9 / 2 1 5 0 BAD ORIGINAL
~ 85 ~
Wasser) wurdo tropfenwsis® unter Rühren bei O0O zu einer
Lösung gsgsben, die aus 21,2 g (O91 Mol) 8-Hydroxy-5-aiethyl·»
dihydrothiasolo/392<-a7pyridisiiuaj- 3«carboxylat und 16,4 g
(O9 2 Mol ) latriusibicarfoonat in 200 EaI Wasser hergestellt
worden war« Naoh 20 Minuten, als die Hälfte der Diazoniumlösung
svLgagoh&n wasrs wurden 25 ml 2n-Natriuiacarbonat zu
RßakJbiosißiniaehung gegaben« Me Zugab© des Diazonium=
w&r aaoh w®lt©r©n 25 Minuten vollständig., Gasent-
(Hg) erfolgte während der Zugabe und ein rötlichbrauner
3?eotetoff fiel aus ο Die Seaktionsmisohung wurde
über Hachfe in d@r Kälte gehalten und der Feststoff (12,8 g),
P r\.J30°C (Zers.) abfiltriert» Die Chromatographie zeigtet
dass es eine Mischung von drei hauptsächlichen Substanzen
war und wurde nicht weiter untersuchtο
Dae Filtrat vom pH 6,3 wurde mit Chlorwasseretoffsäure auf
pH 4?2 eingestellt? wobei ein gelblicher Feststoff auskristallisiert«
(15,7 g), F * 158 bis 1640C Die Chromatographie
zeigte, da&e etwa 80 ^ dieses Materials das Blarylderivat
wareno Uao Produkfc war, wie gefunden wurde, in den
untersuchten Wnungernittein unlöslich und wurde schlieoslieh
durch Auflösen unter Bildung einer 1Obigen Natriumoalslöaung
und WJjjdorauefällen mit Essigsäure gereinigt«
I«.eo vmrde einsaal wiederholt4 Bie Verbindung hatte dann
10 9 8 19/2150
einsin F « 167 bis 1710C.
berechnet* G 55,98 H 3*76 H 4*35 56
gefunden! 56,05 3»71 4p31
Unter Verwendung des Verfahrene des Beispiele 5» wurden
25,0 g (0,15 Mol) 5-M©thyl-dihydrothia2olo^,2^a7pyridinium~
8-oxyd ait diazotierten p~Hitroanilin umgesetzte Ein röt~
liohbrauner Feststoff fiel aus« Bach Rühren während weiterer
2 Stunden bei 0 bis 5°C wurde das Rühren bei Bäumte ape rat ur
Über Nacht fortlasst st« Der pH (7,3) wurde dann Bit HCl
auf 5,2 eingestellt uad der rötlichbraune Feststoff durch
Filtrieren gesammelt (35,3 g>), F « 160 bis 172°C (Zere·). Die
Chromatographie zeigt®? dass etwa ?O $>
dieses Materials
dao Blarylderivßt worono Meses Material wurde mit 800 ml
aiedöTidöBi Äthanol extrahiert, das unlösliche Material durcsh
Filtrier en entfextit, dao Fi It rat auf atwa 150 ml konzentriert*
»obal die dunkelroten Nadeln auogefällfe wurden (1ϊ>9 g)»
P = 2 JO bio 220°C>
Nach swsiißialigom Umkrlutallioloreu aua
BAD
10 9 8 19/2150
8? -
Äthanol scäraois di© Subatanz bei 257 bie
C
berechnet* ö 58P32 H 4,20 H 9,72
58r38 4S15 9,73
Zu einer Miechimg, äi© siaa 0P98 g (0*003 Mol) 7
hyäPOxy-5-si© thyl -dihyßrothiagolo^ 9 2-g7pyridisiuiBbroinid
und 1,5 al (O1003 Mol) 2n-metlianoli8ciiem Natriummethylat
hergestellt werr wurd© @iß@ Lueung von 0,45 g (0,003 Mol)
des Hatrliiojs&ls©® S@s 2-Mercaptobsnaisiiäazols in 50 ml
Methanol gggelion. DIo Eeektionsmiochui3g wurde 50 Stunden
unter Eückfluss @rhitztr dann in der Kälte stehengelaesen,
wobei das gelblich® Kondensationsprodu&t auskristallieierte^
(0,10 g}? T? « 276°C (Zersc)o üiakristallisierQ« aue wäßriger
Sssigeäur© orgeb eiaen F * 278 bis 279°G
C15H13H3OSgC 1/2H2G
b@reehnets C 5535 H 4,53 N 19,95 S 19,7'
55,42 4*38 13,27 19P 7!
1 Π 9 8 1 9 / 2 1 E 0
54
1*9 g (0,01 Mol) 2~Br(Ma-3-hydroxy-6-raetliylpyriäin und 1,5 g
(0Ρ02 Mol) 3?hiolm3?nstofi vmrden zwmmaen in 75 ml Propylenglykol bei 160°0 24 Std„ erb it st, D^e Lösung wurde dann unte?·
s^dnsiertea feuck elngedcuspft» der Hücketand durch Srhitsen
in 5 mL Methanol gelöst und die heiße Lösung mit «reuig Aktivkohle behandelt» Ein gelblicher Feetetoff fiel beim Kühlen
atis, O8 53 g» 37$, W, '"■ 167 bis 180eC* Haoh. sweinaligesi
kristallioiareii dieses Materials mia Äthanol veränderten sich
Xristalle der
die JiIaB gräti-g@ll?e& gebildeten Hadoln bei etwa 150*0 und
eobnolsen bei 167 feie 175®0o Die XR«Spektren und ehronato-
ii dieses Produkte mren dieselben wie für
alt EES hergestellte Produkt·-leiter äen {angewandten
Bedingungen muß sich daher das ursprünglich gebildete
«n dom gewünschten Produkt sereetet haben«.
von £-Broa-3-»hydroxy«»6«^nethyl~4~nitropyridin (Y)
9*4 g (0,05 Mol) 2-BroM-3-hydroxy-6«aethylp3fridin wurden
in einer Mischung von 250 ml Siaeesig und 20 ml Ameisensäure
gelOst. S|.ne Mlschtwg von 3*12 g kone· BHO* (0,05 Mol) und
4,9 g kons. H2SO^ (0,05 Mol) In 20 ml Eisessig wurde su der
109819/2150 BAD uRisinal
lösung tropfenweise wMteend 15 Minuten unter
Rühren %ug©gQten„ Bas R@aktionöge£äS wurde in
Wasserbad bei 1βΦ0 g@telt®n und 18 Std» belassene 2,8 g
an nleht uügeeötgtem Festatoff 9 w&tirs©h®inlioh als Hydromalf&t
ausgefällt, vusden cte@a filtrieren entfernt. Das
l?i,J,tm.t wurdte im Y&kwn&i kong©nti»i©:rfe9 bis ein gaibee öl M
rdle ait 100 nl Wasser g®iaie©ht» "bis aur
am Öls ©i^jäKMti, gekütelt und 16 Std* bei +5®C
1»^ g einer gelben kristallinen Subs tans wurden
Ätf^5rntn ehreiaatogxapMs@h rein (9β53^
#■·■- 62 bis 63^0«, Bine Analysenprobe wurde durch
gereinigt. 7O0C/O92 mm % und hatte
einen ?* von 67 bis 680C0 Fapierohroaatographies (Saures
SyntfMi BuOH:AcoH: HgO/1100 : 22 ι 5Q9 Basisches System:
BuOH:3StoHsHH^:H20/4 : 1 s 2 :l)o Rf sauer « 0,91;
R^ lmsiaoh « 0,62» ge3.be 5?l«eken bei ÜJageslicht» J)SO auf
mit noxsnaler GoXluloae bo&chiehteten Platten: IUaaueirs
O0 95 9 golbeaf Fleck. XN Spuktaraskopie s
in 0, ·> nHßl /^ *«as bei 2i5 ηιμ und 360 eija
5 ·-■<
1«5 200 to«! 3 400
in 0,1 iiMaOH «! niAS Tfewi 230 κμ
£ - τι 4! aoo
IR SjflHkliJi.'jsffts Wf-WTkO ite;fl4wii Vi!. ii!520 und HH70 cia""'J und
10 9 8 19/2150
Bei der Wiederholung Hit 2 Hol Aijtutolonton BHO^ konnte
kein untmgeeetster ?eststoff gefuztäen werden, aber die Eeaktion erfolgt w®niger deutlieh. Die Ausbaute kann« «tie
einleitende 7er0uehe seigten» gesteigert werdeno
wurden in 25 al trockenem Piisethylfoiessuäid (DMf)
1 g (1,4 «Mol) XHS tm-rden siigegebenf und die Mischung wurde
6 Std. ΙϊθΙ 1009O erhitat, dann 16 Std. bei ftmateoperatur
belaeeen. 0,8 g nicht nsagesetstes KBS tmd etwae PolyHörieationsprodukt wurden dnroh Filtration entfernt« Bus Piltrat
wurde alt 130 ailYaeser ^emiacht, 30 au 2 η BOl wurden
geben, und die Sltelverbindung wurde alt 3 χ 20 al
gBure&thylester extrahiert· Bate Extrakt wurde im Takuum
2 ml konsentrlert und etwas auegefällte anorgonieehe Salse
wurden duroh filtrieren entfernt· 20 al Wasser wurden en
dem P Π tau«; sugegebeu; und der ausgefällte gelbliohe ?est*
stoff wurde durch filtrieren gecsaßisalt tmdi ergab 45 Bg der
3*lteXverbindung (20Ji Ausbeute), ?·*» 190 bis 19er0,(Zers»)
Bapinr<«fevi»mtoerAphtos BuOHiAoOHiHpO/iOO : Z?, t *iö 'naiwr)
BttOniXtOHiSH^iE^O/i ι 1 * 2 J ;i (bntiieoh)
Hj., frtimri 0,i)5j H^ hi?f)lflöhi 0,9^, in UT-Tilohi!
BAD ORIGINAL 10 9 8 19/2150
DSO m>f. sit Silicate?. Tieochiohteten Blatten
R^ issuers 0*75» grüner Sleeken;
Hit normaler Cellulose beschichtete Platten
sauer $ 0,95
iw 0,1 nKOl ^. πλ·£.I)(Ji 253 and 353 Βμ
t ^ 9000 imd 6700 είμ
g « 11 KOO, A 700 im« 4 500
lit .Soj?Ir.t5:i"i: »fi8Ü imd 1355 ca^i starke landen (VO2 Bereich)
af.£ e: ί'0,02 KoI) 2,3-»Mliy5i?oitjp,vriain warden in 70 al Biegelöst. 2f5g (0,04 HdI) HRO5 und 1,96 g (0,02 KoI)
HgSOA tncrden in 20 al Eieoseig gemieeht und iu der
Ittieung vShrend 10 Minuten unter krSftigem Runren
sngegeiien. fee Realrtioiietgef&ö vvv&e bei 184O
in oinea WasßerlAd gehalten. 18 Std. sp&ter «urde die
ISsung im Tckmm konsentrlert· Bui verbleibende Ol norde
Ui 50 nL KaF(WT gelöst und Bit 5 x 20 ml itnyläther extra-
109819/2150
Me Xtl?®j?seiiieht itmräQ ämnn in V&knura "bim sram Auf
des? ors^eii Srietalle Ironsentffiesft« Si© wurden
t «si
Biß ϊ?οϊ*
0f;4 (% 'Ί·.?ο ^^^^Biiijc^'ö^j^^Cßl^itii'^^pj^iiAufi (A)5- das Mit
Mn ^3φ am? iQietdmämiig B v©siäfii*©iaigt ims?,: ((Etwa
;»]» Fc- 134 Ma" ίξΙΙ^Ορ (SePfSe) Wej;f-eo?@ JIq 1ϊ?5
s. Ttoi '?!7fc i^ifl 2*J0 r
< ^ υ 700 vuis* ^i OC"
»HÖls A w*™,· liei '-^^ ii;F? '«Gft ·>
ί: - ί? 5·?ίίΟ »μϊιΛ 7 500
£ ^ 6 800
BAD ORIGINAL
109819/2150
(saure und basische Systeme; wie vorstehend)
Verbindung A Rf sauer: 0,40
K^ b&@ieeh:0»18, gelbe Flecken bei Tageslicht
Verbindung B E£ sauer:. 0,71
Rg basisch:0,36, gelbe Sleeken bei Tageslicht
DSGs.Beate Begebnisse auf mit nossealer Cellulose besaUlßhteten
@nt^iekelt iß dem sauren System.
A E^ sauer s O9 48
B Rf @nuer: O9 60
IR-Spektroskopies
Verbindung A starke Banden bei 1540 und 1345 ca
(HO2 Bereich)
Verbindung B starke Banden bei 1525 und 1330 on.
Zu einer gerührten Suspension von 15,4 8 (0v1 Mol) L-filani.näthyloster-hydroohlorid
in 200 »1 Dioxin wurden langsam
"^tO g (0,11 Mol) TrläthjlfJMln sugegeben» Haoli 1/2-etOndigem
Rühren hai fomwbmsxsmvitw wurde die Suspensiou bis auf 10 ^G
gekühlt ρ Kiölir Xvlfttb^Xania Ci1I11Og, 0,11 Mol) wurden augegehtm
und 21S g fO»H 1 Hol) 2,3*-Dibröia-propii»iylohlorLa8
aufß«jiößt to fSO ral üi.mm&u wwM«n wHteonü einer Stunde bu
der .|ίΓΐ·ρ*'ί<τ
1 0 9 ·* !
Haeh Rtihren während maltese? 2 Stunden bei Raumtemperatur
uurde dao ausgef ililt® ^i&thylamiii»hy&£G3hlorid durch filtrieren entfernte rait !OO Bl Biox&m gewaschen, die Tereinlöten
VasohifHeemr und filtmte eingedampft und das
verbleibende 81 ig® Material (41 &) einige Male mit siedendym
Llgroin (insgea^^t 450 ml) eztsahiert« Beim Kühlen schied oIch.
ein krietallinoe Material silo weiße Bad ein (15 Λ g9 41^) ans
den Ejcti'aktan ab, F.« etwa 85°0. Weiteres Dkakristallisieren
aus Ligroln ergab <ainen F· von 84 bis 879O9 aufgrund der
leichten Sublimation schwierig su bestimen ·
Änalyö C8H^Br3IiOj
berechnet: C 29»02 H 3,96 Έ 4,09 Ji
gefunden: 29,46 4,09 4»36
»-38e (0 2,7 in IthOH).
1)1« £üH3;m^afclcra des Filtrate der Itigroin - Extrakte nach
den gewünschten Sibronpropionylderi-vats hinten»
Kafc})rial iHp8g)9 das mit 100 ml niedemdsra
wisrde und beim Eindampfen dee Petrol»
ΐηΛ.ψ,Μΐ ^torial ergab C4f6 g)f das - wie gefunden
I1)Mloh O(-Brc«saoryl-«lanin-äthylijBtaf war»
BAD ORIQiNAL 109819/2 1 50
20 ml (0,02 Hol) 1,0 xv-methanoliechee Batriinaeth>lat,
verdünnt sit 50 ml Kethanol, vor de tiopXenweiee während 2 SW.
bei Hainateijpemtiir an einer LBeung τοη 6,62 g (0,02 Mol)
2.3^MTjrorapropIonyl~L^laviin-äthylester in 100 al Methanol
gegeben. Die Mgnchnng wnrde dann unter reduilerteK Urtujk tür
, der Rückstand einige Male sit heiße«
(X . 40 bis 60% lnegemnt 350 el) «r!nhf«rt
und δ.ίκ Extxnlle eingedampft and ergtben die g«w0nfroli(t
ale lilftfi-ffelbes Ol (5,1 g* 100^). Djeeee litt «rill
^Qer&iniißoh honogen und wuNle ohne «eitere
bei am* weil (iron Syntheee Tervendet.
4* fc « 1f7 in ithoH).
Eine Laming τοπ 5,0 ir (0,02 Mel) o(j-BsraiMterjl-X
ftthylester in 50 el Xaeigelttrelttayleeter ward« tropf entreiße
sa einer eiedenden LSeane τοη 2,52 g (0,02 Hol) 5-Hjdrcxj-6-Bethjlpyrid-2-thion in 100 al iMl^eiurelthyleeter gerben.
XiB Veatetoff ward· allalhlieh eawft«Lit· ImIi Irhitrnm
unter BttokfluO wlhrend 24 Std. unter Bflnre&/ wurde die Mieohan*
BAD
109819/2150
auf HsHiatemperatttr kossaen gelassen und tiltriert? 5»3 g
Po= 218 bis 2220Cο Umkristallisieren aus Essigsäure ergab
ein weißes, kristallines H^teri&l, foSC 225 bis 228*0o
Analyse C^K^gHgO^S.HBr
bereohnet; C 42,95 H 4,90 2T 7e16 gefuadens 42,99 4,77 7s20 « -76® (c · 1,4 in MeOH)
bereohnet; C 42,95 H 4,90 2T 7e16 gefuadens 42,99 4,77 7s20 « -76® (c · 1,4 in MeOH)
Die Hydrolyse dieses Katerisis in siedender 6 nHOl ist nach
2 Std. vollständig. Bas so erhaltene CoU war schwach linie*-
drehend,
/«7p » -3e Co * 1,1 in 0,1 ElaOH).
Syntheae, yon itrans«2if ?^
X3»2-a ) Oyridiaipi~8-03gydT
20 g (0,142 Hol) 5~EyaroKy-6-iaethylpjrid-2-thion und 37,6 g
(0,214 Hol) Broansaleinsäureanhydrid wurden in 350 ml £esigsäureäthjlester
aufgelöst und 3 Stunden bei Bauateaperatur
gerühmt ,dann 18 Std. bei Bäumt e&rperatur belassen. Sin su«
sätslichss MolÄquivaleat Brosmaleinsäureanhjdrid wurde abgegeben, um die Reaktion asu verrollst antigen und erneut 2 Std.
gerührt. 200 tu. Wasser wurden angegeben und 6 Std· bei
fiaumtempemtur gerührt. Die Hisohung wurde dann im Vakuum
BAD ORIGINAL
10 9 8 19/2150
bis all er Beeigsäsüreätlsylester abdestilliert
. Barch Filtrieren wurde ein dunkel gefärbter feststoff (12„8 g)p f. « 205 bis 2206O, als das rohe HBr-
Der pH der Mutterlauge wurde mit 6 nBHjOH auf pH 7,0 eia» έ
gestallt, dann worden die Verunreinigungen durch Extraktion
nit 5 x 20 al Xthyläther und ansohl iefiende Behandlung «it
Aktivkohle entfernt. Der pH wurde sit 6 nHCl auf 2,8 gesenkt. Ein weißer, kristalliner feststoff fiel aus, der
die freie trans-Säure P.» 181 bis 184*0 war, wovon eine aus
Yasear utckristallIsierte Analysenprobe bei 182 bis 185°C
schmolz.
Die Konzentration im Vakuum der Aitterlaugen ergab mehr
des kristallinen feststoff es, dessen. Gesamtgewicht 9 g war.
(Ausbeute 3&fi als HBr-SmIe und 255* als freie Saure, das
sind 63£ uesamtausbeute).
Analyse 0
berechnet: C 46,06 H 3,55 * 5,49 S 12,56 %
gefundens
für die freie 46,67 3,57 5,64 12.16
Säuret
BAD
109819/2150
Claims (1)
169553Ό
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Terbindung der allgemeinen
Formel
oder
II
and deren physiologisch Yerträglichen Sättreadditions~ und
quaternär«» Aowmiiwealse und Zwitterionen» worin R OS9 0" odPer
eine Äther- oder Acyloxygruppe bedeutet» R ein· Hercaptogrupp·,.
eine aliphatisch·» araliphatisch· oder aromatisch· Biioathergruppe» dl· ein oder eehrere Halogenatoee oder Carboxyl-» reresterte Carboxyl-, Oarbaaoyl-» ϊ-eubatituierte Oarbaeoyl-»
Cyano-» Hydroxy-, Ither-, Acyloxy-, ThioatheiS-, Aoylthlo-,
sekundäre und tertiäre Aaino- oder V-AoylaBlnogrupp·!! tragen
kann» eine Aoylthiogrupp·» eine Isothiouroniuagrupp·, eine
organische DlsulJtldgruppe, eine Sulfonyloxygruppe oder eine
Alkyl-t Aralkyl- oder Arylsulfoxydgrupp· bedeutet und H Waeeer-8toff oder eine aliphatisch· Gruppe» dip einen der Torstenend
für die Thldaihensrapp· & definiertes Substituenten tragen kann»
ORIGINAL
109819/2150
bedeutet und die 4-, 5- und 6-Stellungen Wasserstoff oder Halogenatome,
Hitro-ν Äther- Acyloxy-, Thioether-, Aoylthio-, primäre,
sekundäre und tertiäre Amino-, H-Aoylamino-, Carboneäureeeter-
oder Carbamoylgruppen oder aliphatleohe Kohlenwaeeeretoffgrappen
tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen formel I
oder II ein Pyridlnderlvat der allgemeinen Voroel
IT
worin R wie vorstehend definiert 1st und 2 eine reaktionsfähige
Estergruppe ist, alt eine« Schwefelderivat RH oder eiaea Sal·
davon, worin R wie vorstehend definiert ist und die 4-, 5- und
6-Stellungen die vorstehend angegebenen Substituenten tragen
können, kondensiert oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I ein· Verbindung der allgemeinen ¥orael
109819/2150
■? A-
worin R^ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist und R eine Ather-
oder Acylgruppe ist und die 4-, 5- und 6-Stellungen die vorstehend angegebenen Substituenten tragen können, mit Schwefelwasserstoff oder einem Thiol oder einem Sale davon umsetzt oder
c) zur Herstellung quaternärer Verbindungen der Formel I
quaternäre Verbindungen der allgemeinen Formel
,R
1 2
worin R9 R* und R wie vorstehend definiert sind, mit einem
elektrophilen Reagens, beispielsweise eines Halogen oder einem
positive Halogenionen liefernden Reagens r einem Vitrierungsagens,
beispielsweise Salpetersäure in Sssigeäure/Sohwefelsäure, oder
mit einem Diasoniumsalz unter anschließender Hydrogenolyse umsetzt oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Z9 worin R eine
Sulfonyloxy- oder Alkylsulfoagrdgruppe 1st, das entsprechende
Mercaptan oder den entsprechenden Thioäther unter Verwendung einer Persäure oder von Waseerstoffperoxyd in einer Säure oxydiert;
oder
109819/2150
e) zur Herstellung von quateraären Salzen und Zwitterionen der
Verbindungen der formel I die entsprechenden Verbindungen, worin
R1 etwas anderes als Mercapto ist, mit einen Quaternisierungsagens umsetzt oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II zunächst ein
Nitrothiolactam der Formel ä
1YY
Ha
R2
ο
worin R und R wie vorstehend definiert ist und die 4-, 5- und 6-Stellungen die oben angegebenen Substituenten tragen können, durch Umsetzung des entsprechenden lactame mit Ihosphorpentasulfid herstellt und das erhaltene Vitrothiolactam reduziert und das sich ergebende Aain in andere gewünschte Gruppen Überführt oder
worin R und R wie vorstehend definiert ist und die 4-, 5- und 6-Stellungen die oben angegebenen Substituenten tragen können, durch Umsetzung des entsprechenden lactame mit Ihosphorpentasulfid herstellt und das erhaltene Vitrothiolactam reduziert und das sich ergebende Aain in andere gewünschte Gruppen Überführt oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II eine Verbindung der allgemeinen Formel
- HHR2
worin R2 wie vorstehend definiert ist und die 4-f 5- und
109819/2150
- 102 -
6~Stellungen die vorstehend definierten Substituenten tragen
können, unter saurer Katalyse umlagert*
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine
2 1
Verbindung hergestellt wird, worin R Wasserstoff und R eine
Mercapto-, Thioäther-, Aoylthio-, Isothiouronium— oder organische
Sisulfidgruppe iat.
3* Verfahren nach Anspruch 1 und 2, daduroh gekennzeichnet,
daß eine Verbindung in Tora eines quaternären Salses oder Zwitterions hergestellt wird, die am Pyridlnsticket off atom eine
wie vorstehend definiert« Gruppe R trägt.
4· Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, daduroh gekennzeichnet,
daß eine Verbindung hergestellt wird, worin vorhandene Alkylgruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatom« enthalten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß «in« Verbindung hergestellt wird, worin dies« Alkylgruppen 1 bis
6 Kohlenstoffatom« enthalten.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» daduroh gekennzeichnet,
daß eine Verbindung hergestellt wird, in des di« genannten Ith«r·
Thlcäther- oder Aoyloxygruppen jeweils Alkoxy», Alkjlthio-,
109819/2150
niedrlgaliphatisohe Acyloxy- oder aromatische Acylozygruppen
sind.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennselohnet, daß eine
Verbindung hergestellt wird, worin vorhandene Halogenatome Fluor, Chlor oder Brom sind.
8« Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung hergestellt wird, worin R eine organische Disulfidgruppe der Formel
III -S-S
2
worin R die vorstehenden Bedeutungen hat, ist,
worin R die vorstehenden Bedeutungen hat, ist,
9« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gskennseiohnat, daß
bei Verfahren a) RH ein Hetallhydrogensulfid ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
bei Verfahren a) R1H ein AUcalimetallhydrogensulfid ist.
109819/2150
Ή. Verfahren nach Anspruch 1, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet,
daß das Verfahren a) bei erhöht or Temperatur durchgeführt wird.
12. Verfahren rauch Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
das Verfahren a) in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dad
dieses Lösungsmittel Propylen-oder Äthylenglykol oder Dimethylformamid 1st.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Verfahren b) in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
" das polare Lösungsmittel Wasser, ein Alkohol oder ein substituiertes Amidlösungsmittel 1st.
16. Verfahren x^ch Anspruch 15» dadurch, gekennzeichnet, daJ
der Alkohol Äthanol oder Methanol ist.
17* Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
das AaldlOeungeiBittel Dimethyl- oder Diäthylforaamid oder
Dimethyl- odor Bläthyl&cetaaid 1st.
BAD ORiGiNAL
109819/2150
169S560
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
bei dem Verfahren b) das !Dhiol ein Alkyl, Aralkyl oder aroeatieches Thiol ist.
19« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
bei dem Verfahren c) das Halogen molekulares Brom ist.
20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß es In Essigsäure, die Alkalimetallacetat enthält, durchgeführt
wird.
21. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß
bei dem Verfahren o) das Halogenionen liefernde Reagens
Natriuajoddichlorid ist.
22. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet» daß
bei Verfahren e) das Quaternlslerungeagens Ton der forael RZ
1st, worin Z ein reaktionsfähiger Eateraubetituent let.
23. Vorfahren nach Anspruch 22, daduroh gekennzeichnet, daß
der reaktionsfähige 1ster ein Chlor-, ^Broe- oder Jodatoa, eine
aliphatieche oder aromatlsohe Sulfonylgruppe oder Sulfatester»
gruppe ist.
10S819/215Ö
24. Verfahren aach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß
die SuIfonylgruppe eine loluol-p-sulfonyl- oder Methansulfonylgruppe ist.
25· 7erfahren nach Anspruch 23» dadurch gekennseichnet» daß
die Sulfateetergruppe eine Methylsulfatgruppe ist.
26. Verfahren nach Anspruch 1» 22 bis 25» dadurch gekennzeichnet, daß bei Verfahren e) die wuaternisierung in Anwesenheit
einer Base durchgeführt wird.
27· Verfahren naoh Anspruch 26» dadurch gekennzeichnet, daß
die Base ein Alkallmetallalkotolat oder eine Stickstof fbaae ist.
28. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennseiohnet, daß
bei Verfahren f) die Herstellung des Ifitrothiolaotue in einem
inerten Löeungsaittel erfolgt.
29. Verfahren nach Anspruch 28» dadurch gekennseichnet» daß
das inerte Lösungsmittel Bensol oder Toluol ist.
30. Verfahren naoh Anspruch 1» dadurch gokennaeiohnet, daß
bei Verfahren g) die als Katalysator T*rwend$te Slur· eine
i jt.
109919/2150
51. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß
die tflner&lsäure eiste Haloge&wasseratoffsäure oder Schwefelsäure ist.
32. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi
das Verfahren g) in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
53. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß
es in Wasaer, Alkohol oder einem substituierten AmidlSsungsaittel
durchlieführt wird.
34· Verfahren nach Anspruch 33 f dadurch gekenneeiehnet, da£
der Alkohcl Äthanol odor Methanol ist.
55. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß
das AmidlöeuDgßmlttel Dimethyl- oder Diäthylforxaamid oder
Dimethyl- oder Diäthylacetamid 1st.
36. Vorfahren äur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R ein3 Thioäthergruppe ist, dadurch gekennselohnet» daß
man die entsprechende Verbindung der Formel I oder eia quaiernäres SaIa oder Ilwitterion» worin R eine Meroaptogruppe ist,
oder eine Verbindung der Formel II mit einem Reagens R*Z um-
109819/2150
setzt, worin R eine aliphatische Gruppe ist» die substituiert
1 sein kann, wie βε für den IPaIl definiert ist, wean R eine
aliphatlache Ihieäthergruppe ist, und worin Z wie in Anspruch
und 23 definiert ist.
37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Reagens RZ durch ein Olefin ersetst wird.
38· Verfahren nach Anspruch 37» dadurch gekennselohaet, daß
das Olefin Acrylsäure oder a-Broaacryleäure ist.
39. Verfahren sur Herstellung τοη Verbindungen der formel IT
gemäß Anspruch 1, Verfahren a), daduroh gefcexmselohnett daS aan
Verbindungen der Formel
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, direkt halogeniert·
40. Verfahren nach Anspruch 39« dadurch gekeanseichnet, daJ
die 2-Bronrerbindungen der 7oruel IV durch Thuetsuag alt
kttlare* Brots hergestellt werden*
BAD ORIGINAL
109819/2150
41» Verfahren nach Anspruch 4Of dadurch geknnseiohnet, daß
die Reaktion in Anwesenheit eines tertiären organischen Anins
durchgeführt wird.
42. Verfahren nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, dafi
das Amin Pyridin ist.
43· Verfahren nach Anspruoh 40, dadurch gekennzeichnet, da£
die Reaktion in einer flüssigen Carbonsäure in Anwesenheit deren SaIs durchgeführt wird.
44. Verfahren nach Anspruch 43V dadurch gekennzeichnet, dafi
die Säure und das Sale Essigsäure und latrluaaoetat sind.
45· Verfahren nach Anspruoh 39, dadurch gekennzeichnet, daß
die Bromierung unter Verwendung von V-Broaamld oder -laid
durchgeführt wird.
46. Verfahren nach Anspruoh 39, dadurch gekennzeichnet, daß
die Chlorierung durch Diazotierung de· entsprechenden 2-Aalmopyridine und Srsata der Diasogruppe durch ein Ohloratoa dnrohgefünrt wird.
109819/2160
47. Verfahren nach Ansprach 39, dadurch gekennzeichnet, daß
die Jodierung mit nolekularea Jod unter basischen Bedingungen
durchgeführt wird.
48· Verfahren nach Anspruch 47» dadurch gekennzeichnet, dafi
das aolekulare Jod in ?ora eines Jodpyrldinkovplexes Torliegt·
49· Verfahren nach Anspruch 47» dadurch gekennzeichnet, daß
es in Anwesenheit von Batrlumbicarbonat durchgerührt wird.
50. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Pornel
worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und die 2-» 3-1 5-» 6- und 7- und 3-Stellungen einen der Substituenten
tragen können, die für die 4-, 5- end 6-3tellungen der loreel I
gemäß Anspruch 1 definiert sind» dadurch gekennzeichnet, daß man ein PyrldinderivÄt der allgeeeinen loreel
BAD
109819/2150
worin R .lie voretöhentlen Bedeutungen hat und Z eine Kercaptoferii;>v)ö oder ein hierin ttberfub/'baxOr Subetltuent 1st« dt eine«
« oder Verätherungoagens umsetzt, wobei an das
Stickstoffatom oder, wenn S eine Hercaptogruppe 1st» entepxeohead
au das Schwefelatom eine Äthjlgruppe angelagert wird, die in
ß-Stellung einen reaktionsfähigen Substituents trägt, und
anschließend Cyclisierung but Bildung des gewünschten Dihydro- |
thiazo!ringe durchführt.
51« Yerfahreii nach Anspruch SO9 dadurch gekennselohnet, daß
das Quaternisiorungs- oder Tertttherungsagene ein· Verbindung
der Struktur
X T
I I Tin
ist, worin X ein reaktionsfähige!.' Estersubstltuent und T derart
ist) daß einer der Substituents T und Z eine Mercaptogruppe
oder ein hierin Uberfübrbarer Substituent itit, wShrend der ander· "
ein reoktionefPilger Estersubstituent ist.
52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennseiohnet, daß
die reaktionsfähigen £stersubetituenten9die gleich oder Tersohieden
seiiX können, Halogenatome oder aromatische oder aliphatisch·
SuIf onylgruppevi. sind«
BAD
10*9819/2150
55. Verfahren nach Anspruch 52» dadurch gekeimseiohnet, daß
einer oder beide der reaktionsfähigen Estersubstituenten ein
Broaato* ist·
54. Verfahren nach Anspruch 50 bis 53» dadurch gekennzeichnet,
daß Z9 sofern es eine in eine Meroaptogruppe uberftfhrbare Gruppe
t ist, eine Xhio&ther-, Aoylthio-», Isothlouronlua·, organische
SisulfiA-9 Xanthogenatet Thloeolfat- oder Zhiooyanogruppe ist.
55. Terfahren nach Anspraoh 50, dadurch gekfiomselohnet, 4a£
die Terbindoag der toreel TII sit einer Verbindung der ?oroel Till
gea&e Aneprttoh 51 uagesetst wird» wobei T eine Kohlenstoff-Eohlenstoff-iBindung au des benachbarten Kohlenstoffatoa und
Σ einen reaktionsfähigen Setersubstituenten bedeuten.
56. Terfahren sur Herstellung von Verbindungen dor allgeaeinon
' ioreel
R die Bodeutung geir'blfl Anspruch 1 hat und die 2-, 5~, 5-
und 6-Steilungen die Substituenien tragen können,die für die
5- und 6-S-fcellan^en der Verbindungen der Foratel I in An--
epruoh 1 definiert sind» und R der Rest eines elektrophllen
Reagens ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der
allgemeinen Formel 71 mit einem elektrophilen Reagens umgesetzt wird.
57. Verfahren naoh Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dafi
das elelctrophile Reagens Bros» Chlor» Jod oder ein Nitrierung»-
agens ist.
58. Verfahren naoh .Anspruch 56 »oder 57 f dadurch gefreimseldmet»
da£ sur Herstellung τοη Verbindungen, worin Br eine ShIoI-,
Thioäther-, organische Bisulfid-, Sulfottstture- oder Sulfaxydgruppe ist, eine anfangs gebildete Verbindung der Jorael H,
worin Έ? Halogen let, »dt Schwefelwaseerstoff oder eioea Thiol,
oder einem Sale daran umgesetst wird UBd anschließend, vsam
eine Sulfonsänre oder SuJLfoiydgruppe erwünscht let,
109819/2150
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB21078/66A GB1190268A (en) | 1966-05-12 | 1966-05-12 | Pyridine Derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1695560A1 true DE1695560A1 (de) | 1971-05-06 |
DE1695560B2 DE1695560B2 (de) | 1980-12-04 |
DE1695560C3 DE1695560C3 (de) | 1981-10-29 |
Family
ID=10156834
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1695560A Expired DE1695560C3 (de) | 1966-05-12 | 1967-05-12 | Pyrid-2-thione und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3530138A (de) |
BE (1) | BE698421A (de) |
CH (1) | CH500981A (de) |
DE (1) | DE1695560C3 (de) |
DK (1) | DK126379B (de) |
GB (1) | GB1190268A (de) |
NL (1) | NL152854B (de) |
NO (1) | NO126482B (de) |
SE (1) | SE354068B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2631050A1 (de) * | 1975-07-10 | 1977-01-20 | Nyegaard & Co As | Antimikrobielle zusammensetzungen zur verwendung in der medizin und landwirtschaft |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL36587A (en) * | 1970-05-05 | 1977-10-31 | Grassetti D | Compositions containing pyridine derivatives and their use in a method of modifying cellular surface reactions |
US4003733A (en) * | 1974-01-22 | 1977-01-18 | The Dow Chemical Company | Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives |
US3931201A (en) * | 1974-01-22 | 1976-01-06 | The Dow Chemical Company | Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives |
US4053606A (en) * | 1975-05-19 | 1977-10-11 | Merck & Co., Inc. | Mercaptoalkylpyridine disulfides |
JP3205899B2 (ja) * | 1997-07-18 | 2001-09-04 | 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 | 糖尿病又は腎不全に伴う合併症の診断試薬 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1753658A (en) * | 1926-12-03 | 1930-04-08 | Degussa | Process for the preparation of sulphur compounds of pyridine |
-
1966
- 1966-05-12 GB GB21078/66A patent/GB1190268A/en not_active Expired
-
1967
- 1967-05-11 NO NO168.111A patent/NO126482B/no unknown
- 1967-05-12 NL NL676706717A patent/NL152854B/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-05-12 US US637889A patent/US3530138A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-05-12 DE DE1695560A patent/DE1695560C3/de not_active Expired
- 1967-05-12 SE SE06702/67A patent/SE354068B/xx unknown
- 1967-05-12 BE BE698421D patent/BE698421A/xx unknown
- 1967-05-12 CH CH673567A patent/CH500981A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-05-12 DK DK251267AA patent/DK126379B/da unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS ERMITTELT * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2631050A1 (de) * | 1975-07-10 | 1977-01-20 | Nyegaard & Co As | Antimikrobielle zusammensetzungen zur verwendung in der medizin und landwirtschaft |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE698421A (de) | 1967-11-13 |
CH500981A (de) | 1970-12-31 |
DK126379B (da) | 1973-07-09 |
US3530138A (en) | 1970-09-22 |
SE354068B (de) | 1973-02-26 |
NO126482B (de) | 1973-02-12 |
DE1695560B2 (de) | 1980-12-04 |
DE1695560C3 (de) | 1981-10-29 |
NL152854B (nl) | 1977-04-15 |
NL6706717A (de) | 1967-11-13 |
GB1190268A (en) | 1970-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2238628A1 (de) | Verfahren zur herstellung von furanverbindungen | |
DE1695560A1 (de) | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen | |
DE1770595A1 (de) | Substituierte Tetrahydrochinoline | |
DE2635516A1 (de) | Neue derivate des thiazolo-eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu-isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
DE2351411C2 (de) | (1-Oxo-2,3-hydrocarbylen-6,7-dichlor-5- indanyloxy)-essigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DD249010A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines chinolons | |
DE3040950A1 (de) | Pyridothienotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antiallergiemittel | |
DE2006472A1 (de) | Furan-3-carboxamid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1667893A1 (de) | Neue Anthelminthica | |
DE2142527A1 (de) | Neue Tetrazoldenvate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2640618A1 (de) | Mittel zur foerderung des wachstums oder zur verbesserung der wirksamkeit der futterumwandlung bei tieren | |
DE2248231A1 (de) | 3-aminoisothiazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine | |
NO144039B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzofuranderivater | |
DE1937459A1 (de) | Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1913124A1 (de) | Alpha-Carboline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3335472A1 (de) | 5h-(1)benzopyrano-(2,3,-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der bekaempfung von gastralen und duodenalen schleimhautlaesionen | |
EP0267467B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiophenverbindungen | |
DE1927452C3 (de) | 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen und Verfahren zur deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen | |
DE2850822A1 (de) | Hydrazon-verbindungen, verfahren zur herstellung derselben und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben | |
DE1914981A1 (de) | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen | |
DE1952019A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydrodibenz[b,f]azocin-Derivaten und ihren Salzen | |
DE2755045A1 (de) | Dicarboximidamide und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von entzuendungen | |
DE1695176A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
DE2116213A1 (de) | Piperazinderivate | |
EP0045520B1 (de) | Pyrimido(4,5-d)(2)benzazepine, Verfahren für ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |