DE1913124A1

DE1913124A1 - Alpha-Carboline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1913124A1
Application number: DE19691913124
Authority: DE
Inventors: Webb Godfrey Basil; Cocker John Derek; Joseph Elks; Gregory Gordon Jan
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1968-03-15
Filing date: 1969-03-14
Publication date: 1969-10-02
Also published as: AT306713B; CH529155A; AT305277B; GB1268773A; IE32706L; FR2004000A1; NL6903974A; BE729854A; IE32706B1; SE370399B

Description

Die vorliegende 'Erfindung betrifft neue a-Ouboline, die Aktivität gegen Viren beeitsen.

Iki der MmtMHdioBe ? 19 13 119.2 d«? Aaael4»rin «led sen· «iUtIx·!· a-C«xboline beeohriebeö, di· in der 2-etelltin« den Rest eine» nucleophilen Gruppierung oder «in Halogenato» tragen. Oomäß dieser Patentanmeldung 1st gefunden worden, daß eine große Vielsahl von in 2-Stellung eubetituierten a-Cftrtolinen beträchtliohe antiviral· Aktivität beeitit.

Ze wurde nun gefunden_t daß bei der Substitution de· a-Oarbolinkerne· durch ein Halogenfttom oder durch den Best einer fiuoltopnllen uruppiorung in 4-Stellung *net*tt in 2-Stel-

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lung die Verbindungen ebenfalle antiviral» Aktivität besltsen.

Die erfindungegen&aen neuen antlviralen Subotaneen sind Verbindungen der allgemeinen formel i

worin R Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatischen araliphatisch* _e aromatische Gruppe oder Aoylgruppe, 1 ein Halogenatom oder den Rest einer nuoleophilen Gruppierung» beispielsweise eines Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Sohwefelnucleophlls, bedeuten und wobei der Kern durch allphatisohe, ar&liphatisohe, aromatische Gruppen, Carboxy·», Carboxylester-, Acylamino-, Hydroxy-, Acyloxy-, Äther-, Nitro», Aaino- oder Sulfonsäuregruppen oder Halogenatome weiter substituiert sein.kann, sowie ihre physiologisch vertraglichen Sals·.

Xn der oben erwähnten Patentanmeldung · P 19 13 1X9.2 sind unter anderem (»«Carboline beschrieben, die in der 2-Stellung durch ein Balogenatom oder durch den Rest einer nuoleophilen Gruppierung und in M-Stellung zusätzlich durch-ein Halogenatom oder durch den Rest einer nucleophilen Gruppierung substituiert sind. Perartige Verbindungen sind nioht Gegenstand der vorlief enden Erfindung.

Von besonderem Interesse aind die Verbindungen, worin 1 eine Hydroxylgruppe oder den Heat einas Alkohole oder eine·

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Phenols t des Aumoniake oder eines Assnoniakder ivats, wie eines primären oder sekundären, geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Amine oder eines Hydrazins, eines TMoIs oder !Thiophenole, eines Cyanids oder einer reaktionsfähigen Methinverbindung, wie eines Aoetacetats oder Malonats, des Aoetylaoetons oder Malondinitrils, oder einer davon abgeleiteten Gruppe darstellt.

Zu "besonders interessierenden Besten von Hucleophilen in 4-Stel* lung gehören Aminogruppen, Äthergruppen oder Thloäthergruppen, die einen oder im Falle von Aminogruppen, einen oder zwei gesättigte oder ungesättigte, geradkettige» verzweigte oder cyolisohe aliphatisch« Substituenten, vorzugsweise mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl« oder Cycloalkylgruppen, oder araliphatisch« Substituenten oder ArylBubetitue&ten, vorzugsweise monoeyolisehe Gruppen, wie Bensyl-», Phenäthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppen, tragen. Sie N-, O- oder S-Substituenten können selbst Substituenten tragen, beispielsweise Hydroxyl-, Amino- oder substituierte Aminogruppen oder Äther-, Shioäther« oder Aoyloxygruppen, beispielsweise Mono- oder Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkylthio- oder aliphatisch^ Acylosygruppen, voreugsweiae mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Di® Aminogruppen können in nützlicher Weise auch K-verkntipfte heterocyclische Gruppen sein, die weitere Heteroatome tragen können, Beispiels sind Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder 2-Hethylpyrrolidinogruppen. 4-Halogeneubetituenten sind vorssugsweise Chlor·« oder Bromatome,

Der Substituents bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Dialkylaminoalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Heacyl-, Dimethyl-

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axoinopropyl- oder Benzylgruppe«

Verbindungen, worin E Wasserstoff ist, Bilden mit Alkalimetallen Salze, beispielsweise Natrium- und Kaliumealse, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden !Erfindung sind. Diese können bei der Herstellung von weiteren, in 9-Stellung substituierten Derivaten verwendet werden, beispielsweise durch Uaeetaung mit Alkyl-, substituierten Alkyl- oder Aralkylestern, wie Halogeniden, oder mit foluol-p-eulfonatia.

Die arfindungegemäöen Verbindungen können Säureadditiottesalse bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Srottwasserstoffsäure, uhlorwaeserstoffeiere, Shöipfcörsäure oder Salpetersäure, oder alt organischen Säuren, wie Alkyleulfon- oder Axyleulfonsäuven oder Wei&a&ure, säure, Maleinsäure oder fvamrsäure·

Der Kern kann» wie oben bereite erwähnt, in Weise substituiert sein. Die 2-Stellußg kann beispieleweise durch eine aliphatiaohe Gruppe, beiepielsweise eine Methylgruppe, substituiert sein. Zu Substitueaten in 6-StelIissig gehören beispielsweiee eine Nitro-, Amino-, substituierte Aaino- oder loylaminogruppe oder ein Salogesatoä, teiepieleweise Chlor oder Jod. Die eabstituierte iminogruppi keim^ bei spielsweise eine von den obea la Hiabliok auf die 4-Steilung besohriebenen Gruppen sein. "

Die a&tlvirale iktiTität einer lasahl von hvrQtmtgtm düngen in Gewebekulturen ist in der Tabelle I unter se auf die folgende allgemeine Formel

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beschrieben. .

Die Zahlenwerte in der Xabelle beaiehen eich auf die antiviral β Aktivität» wobei die höheren Zahlenwerte gröflere antiTirale Aktivität beseiohnen. .

Das vorgesetste A bedeutet Aktivität in zwei Seats.

Aue der nachfolgenden Tabelle I ist ersichtlich, dad die erfindungsgeaäden neuen Verbindungen ausgeprägte Aktivität ge« gen Herpes Simplex Virus, Adenovlrus S717, Influene» Virus A2» Parainfluenaa Virus I₁ Bhlnovlrus Typ 1, Bhinovirus Typ 5 und Coxsaokie Virus A21 aeigen.

Die er.tludungegemäßßn Verbindungen besitzen ttberrasohend geringe Xoxisität sowohl bei oraler als auch bei subkutaner Verabreichung. Beispielsweise hat 4-(6-Hydroxyh«xylaaino)-9-methylHx-oärbolin bei Mäusen eine LBe₀ von 3»5 g/kg (orale Verabreichung) bzw. von 4,5 mg/kg (subkutane Verabreichung) geaelgt.

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Die Verbindung 4~Diäthylaminoäthylaraino*-9-methyl-a-carbo« lin besitzt in vitro Antimycoplasiaa-iJctivität.

Die erfindungsgemäßen neuen antiviralen Verbindungen können zur Verabreichung gewünsohtenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutischen oder veterenären Trägern oder Bindemitteln und/oder anderen geeigneten medizinischen Mitteln formuliert werden, beispielsweise für orale, toplsohe, rektale, intravaginale oder parenterale Verabreichung. Sie können zusammen reit anderen medizinischen Mitteln verwendet werden, beispielsweise mit antiinflammatorischen Mitteln, . wie Steroiden, beispielsweiße Betametha80n-21~phosphat₉ oder mit Antibiotika, beispielsweise Setracyolin.

Peste Präparate zum oralen Verbrauch liegen gewöhnlich in Itosierungseinheitsform vor und umfassen beispielsweise Tabletten, Kapseln» Pastillen.« Kauguiami und mit Medikamenten versehene Bonbons. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,05 bis 4 g aktives antivirales Material, vorteilhaft terweise 0,1 bis 1,0 g. Das Material kann beispielsweise Ι»· bis 3-mal täglich verabreicht werden» jedoch soll die tägliche Gesamtdosis vorzugsweise 7g nicht überschreiten» Herkömmliche üJrägermittel fib: derartige Präparate können Zuckerstoffe, Stärken, Zuokei'alkohole, Gelatine, Chiclegummi, Kakaobutter und dergleichen sein, zusammen mit anderen erforderlichen Kompoundierungsmitteln, wie Bindemitteln „ Gleitmitteln, Stabilisierungsmitteln, Überzügen, Geschmaoksstoffen und Farbstoffen. Die Zusammensetzungen können auch in Form von flüssigen oralen Präparaten zur Einnahme vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen» Sirupe, Elixiere, Emulsionen, Granula zur Aufbereitung vor dem Gebrauch und dergleichen, die suspendierende, entulgierende, stabilisierende und konservierende Stoffe enthalten können

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und die auch geeignete Süß-, Gteechmaclce- oder Farbstoffe enthalten können. Sie Verbindungen können zur lokalen Applikation auf die Schleimhäute von Käse und Rachen präpariert werden und können in Form von flüssigen Sprays oder Pulverinsufflationen, nasentropfen oder -salben_s Haehenpinselungs-Präparaten5 Himdwäsaern oder ähnlichen Präparaten vorliegen, lopisohe Foisaulierungen sur Behandlung von Augen und Ohren und zur äußerlichen Anwendung können in öligen, wässerigen oder pulverföriaigen Medien in 3Om von liexköffißjliohen Augenpräparaten und Augenwäaeern, Hautansteichpräparaten, lotions, Cremes, Salben, Stäubepttlvern._s mit Medikamenten versehenen "Verbänden, Augentropfen und -lotions und dergleichen, präpariert werden. Aerosolformen der Präparate zur lokalen Applikation können ebenfalls vorteilhaft Söin. Suppositorlen und Pessarien können eine herkömmliche G-ruadlage, "beispielßvreise !Cheohromaöl, Polygl7/kols, Qlycogelatinegrundlagen, erforderlichenfalls »usammen mit. grenzflächenaktiven Mitteln, enthalten. Die injiaierharen Präparate können in Form von wässerigen oder öligen lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Feststoffen sur Aufbereitung vor dem Gebrauch vorliegen. Zu geeigneten Srägern gehören beispielsweise steriles, Pyro» gen-freies Wasser, parentsral -verträgliche Öle, ölige Ester oder andere nicht v/ässerige Medien, wie Propylenglykolj die gewünschtenfalls suspendierende, disperglorexide, stabilieierende_p konservierende, solubilißiorende, emulgierende oder puffernde Stoffe enthalten.

Die erfincLimgßgeniäßen neuen Verbindungen der Formel I können in jeder zweckmäßigen Weise hergestellt werden, vorteilhafterweise mittels der folgenden Arbeitsweisen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

GC-Carbolin, das einen Best eines ÜTuoleophils in 4-Stellung trägt, kann durch Umsetaung eines a-Oarbolins,

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das ein Halogenatoin in der 4-Stellung -trägt.,· mit einem nucleophilen Reagens _s zum Brsats des Halogenatoms durch den Best des iJuel£?ophils, hergestellt werden. Das bevorzugte Halogen ist Chlor. Sas nuclsopliile Reagens kann beispielsweise Wasser, ein Alkohol, ein Phenol, Schwefelwasserstoff, ein Thiol, ein Thiophenol oder Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres AmIn sein.

Die Umsetzung mit dem liucleopail erfolgt vorzugsweise unter basischen Bedingungen. Oft ist das jffucleophil seibot ba-BiBCh, T2eispielawQj.se Affisonia?iE oder Methylamin, oder ein Alkalimetallalkylat oder -niercaptid, wenn das ilucleophil je-doch neutral ist, kann eine Base zugegeben werden, beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliranhydrid, oder ein .Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Alternativ kann ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, zugegeben werden.

Das Iiösungsmittelmedium ist vorzugsv/eisa polar und .kann, beispielsweise aus Wasser j einem Alkohol, 8insm eubstitulartan. Amld-Lb'songsmittel, einen cyclischen Itiier-Iiöaungsmittel und dergleichen bestehen. Jedoch, kann in Ti el en jpällen sia (Überschuß des llucleophils verwoMet v/erden, wenn dieses bei der Reaktionstempisratur flüssig ist.

Wenn die Gruppe X der Rest eines Alkohols oder Ehiols sein soll, kann ein Überschuß des Alkohol- oder !Uhiolreagens als Lösungsmittel dienen. Sine Bs.ee soll vorhanden sein, beispielsweise eine anorganische Base, wie ©in Alkalimetallhydroxid oder im Falle von Alkoholen das Älkylat, oder eine organische Base, wie ein tertiäres Amin.

Wenn das Reagens sowohl Amino- als auch Hydroxylgruppen

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trägt» reagieren in Abwesenheit einer BaBe die Aminogruppen bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise erhöht, beispielsweise auf die Rückflußtemperatur deß Reaktionsmediums oder auch höher. Wenn sekundäre Amine umgesetzt werden, liegt die Reaktionsteiaperatur vorzugsweise in der G-rößenordnung von 2SO⁰C (Autoklav) und es wurde gefunden, daß eine gewisse Disproportionierung stattfindet, bei der sich primäre Amine ergeben, die bevorzugt reagierenο

4-Hydro:cy-a«'Car'boline werden vorzugsweise durch Umsetzung der 4-Halogenverbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise KOH, in einer wasserfreien Schmelze mit einem SaIa, wie Katriumacetat, hergestellt. Bei der Auflösung der gekühlten Schmelze in Wasser wird die gewünschte 4-Hydroxyverbindung erzeugt.

Die 4-Hfilogen«a«carboline können durch Umsetzung eines 4-unsubst.-a-Carbolin-l-oxjrds mit einem Phosphoroxyhalogenid, beispielsweise dem Oxy'bromid oder bovoraugter dem Qacychlofid, hergestellt werden. Das Lösungssd-ttelmediuin für die Umsetzung ist vorzugsweise entweder ein substituiertes Amid-, Imid- oder Hydantoln-Lößungsmittel, beispielsweise ein Dialkylformamid oder -acetamid., insbesondere Dimethylformamid, oder ein Überschuß des Oxyhalogenide mit Zusatz von Wasser, vorzugs\?eise In einer "Menge von 0,5 bis 5»0 Vol-$, in jedem Fall unter Zutiatz eines Alkalimetall- oder ErdalkalimetallhalogenidB, beispielsweise de« Chlorids, wobei Lithiumchlorid bevorzugt ist". Es werden hohe Ausbeuten erhalten und es wird praktisch kein 2-Halogenisomeres festgestellt.

Erfindungßgemliße 2-Halogen-4-subot.-Verbindungen, wie 2-Chlor-.'

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verbindungen, könnte durch selektive Substitution der 4-Stallung in 2,4*Dlhalogen-a-e&rbolinen (hergestellt gstt&e der oben erwähnten Patentanmeldung y 19 15 119*2) hergestellt werden· Sie 4-Stellung let la allgemeinen reaktionsfähiger als die 2-Steilung. Srflndungsgem&ße 2-Alkyl-4-subst. -derivate können aus 2-Alkyl-a-earbolin-1-oxyden (hergestellt aus 2-Alkyl-a-earbolinen, die ihrerseits ganäS dem Verfahren der USA-Patentsohrift 2 690 441 disrefc die GrÄebe-üllmann-Syntheae hergestellt werden können) hergestellt werden. .

Venn in der 9-Steilung ein Substituent H erforderlich 1st, so kann dieser in dem ^unsubßt.-o-Carlaolln-l-ojcyd-iiiegeiigB-saterial vorliegen oder er kann nachfolgend in ein 4-subst.-o-Carbolin eingeführt werden« beispielsweise durch Usuieteting eines Alkalimetallderivats der in ^Stellung unsubstltuierten Terbiadung, vorsmgsweise des Ifatriumderivats, mit einem geeigneten Reagens BY, worin Y ein Atom oder eine Gruppierung darstellt» die unter Slidung eines Salzes mit dem Alkalimetall abgespalten wird, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Kohlenwasserstoffsulfonylgruppe. Diese Umsetzung kann adt 4-Halogeniden oder alt den Derivaten durchgeführt werden, dia einen iraoleophllen Rest in der 4-Stellung tragen· So können 9-Hethylderlvmte durch Umsetzung eines AlkaliBetallderivats eines 4-Halogen-a-oarbolins mit Methyl $ odid hergestellt werden.

Zu anderen Methoden der 9-Substitution gehört die Umsetzung eines in 9-Stellung unsubstituierten 4-@ubst.-a-Carbolins mit Formaldehyd und einem sekundären Amin (Kannlch-Heaktlon) zur Herstellung von 9-1ert.~/ialnomeibylverbindungen. Die Uasetsung kann beispielsweise in einem wässerigen Medium durchgeführt werden. (Diese Umsetzung 1st in der bereits mehrfach

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erwähnten Patentanmeldung mit dem internen Bearheitungszelchen 25.89-365 im einzelnen beschrieba».}

In 6~Stellung substituierte Verbindungen können durch nueleophile Substitution eines 4"*Halogen-a~carboli3is hergestellt werden, das bereits den gewünschten β-Subßtituenten oder einen 6-Substituenten besitzt,, der den gewünschten Substitusnten durch weitere Umsetzung ergeben kann, beispielsweise eine Mitrogruppe, die durch Reduktion, sine Aminogruppe und durch weitere Umsetzung, wie Acylierung oder Alkylierung, eine substituierte Amino- oder Aeylsminogruppe ergeben kann.

Die Umwandlung einer Iiitrogruppe in eine Amino-, substituierte Amino·=· oder Acylaminogruppe kann vor oder nach der Reaktion in der 4-Stellung aur Einführung des Bestes eines Hueleophils durchgeführt werden. Me Reduktion dsr Nltrogruppe kann durch eine Anzahl von Arbeitsweisen erfolgen, beispielsweise durch Zinn-II»» oder Tit&n-LI-halogenidredutetion,, Metall/Säure-Reduktion oder katalytische Hydrierung ₉ beispielsweise unter Verwendung eines Katalysators der Platingruppe oder von Raney-Nlekel. Die Substitution der Arainogruppe kann durch Umsetzung mit beispielsweise einem Acylaahy&rid oder -halogenid erfolgen.

Die in 6-Stellung substituierten 4-Halogen-a-carboline können auch durch direkte elektrophile Substitution der in 6-Stellung imsubstituierten 4-Halogen-^r.t«-carbolines beispielsweise Nitrierung oder Halogenierung, hergestellt werden. Die Nitrierung kann unter Verwendung dor herkömmlichen Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäur© arfolgen. Die Halogenierung kann unter Verwendung einer Quelle für positives Halogen, beispielsweise molekularem Brom, Jod oder Chlor, durchgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial kann alternativ aus einem 6-subst.-a-Carbolin-1-oxyd nach der oben beschriebenen Phosphoroxyjßa-

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logenidmethode hergestellt werden. Diese Umsetaungen können In Gegenwart oder In Abwesenheit eines 9-Substituenten durchgeführt werden.

Die bei dem vorstehenden HRlogenienmgsverfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 1-Ozyde können nach dem in der Patentanmeldung P 19 13 120.5 der Anmelderin beschriebenen

Verfahren hergestellt werden.

Die 1-Oxyde können somit durch umsetzung eines 4«unsubst.-a-Carbolias mit einer Persäure· hergestellt v/erden*

Die für die N-Oxydation verwendet;© Persäure kann organisch sein, beispielsweise eine aliphatisch© Pereäure, wie Peres-» sigsäure oder Trifluor- oder Srichlorperessigaäure, oder eine aromatische Persäure, wie Perbenaoesäure oder M-Chlorperbenzossäure. Anorganische Persäuren, wie Konoperschwefel- säure oder Caro'sche Säure, können ebenfalls* verwendet werden.

Die Oxydation kann in einem weiten Temperacurbereich durch·» geführt; werden, beispielsweiße zwischen -20 tmd 120⁰C. Während m-Chlorparbensoesäure rasch bei Raumtemperatur oscydiert, oxydiert Peresßigsäure am besten bei etwa So⁰G₀ TjIq Persäurt» kann getrennt hergestellt oder in situ durch Zugabe der entsprechenden Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, zusammen mit Wasserstoffperoxyd gebildet weiden. Ba letzteren Fall ist es oft erforderlich, während der Reaktion weiteres Wasserstoffperoxyd zuzusetzen.

Wenn eine flüssige Säure und Wasserstoffperoxid als Quelle der Persäure verwendet werden, kann die Säure als Realctionslösungsmittel dienen. Es kann jedoch auch ein inertes Lösung©-

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mittel ssTvieiifvid '-Γϊ:*.η» tciiiplt-isweisa ein EoKLeawasserstoii GcLsr Glilor:L-23rfees ICctijiörvöasserßtöiCl'lösiiagsmittel« wie z.B. le·!, 2&ii3Ol ödere Soluol,

DIs naeMiolgeHfS.era .asispiole -sollen die Srfin&uag welter veran« ße&sr.l±elien, ;rc<3oab. nicht oesahx&sken, JlIe fEemper&tureii sind

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0,5 ml Waesex- v;erde:a su 50 ral frisch, destilliertem IPfc.osph.oricL gegeben. 5«0 g wasserfreies IiitlilTiiBchloricl werden

unC naoli Anfiiorcen (Lei? G!üorvaö/?e»rstoi'£entwicluLung werden 5»0 g G~G&rbolin-l~o2yö. augegeljea "omd die Mischung wird 5 Stimöffü sitf einem Samp-;roaa örliitst» 53sr Hauptteil des T^b.Qsmh.ox'G^.jcl'u.O-si.u.B "wird bei %^rermiaüertem Draelc abgedc^mpft imd der HtiOiCstsuTl wird isit illisrschüssiger latritimcarlaonatlS-Dung "behandelt* Pjis etwas Iä.ebrige .Produkt wird gesammelt νηύ. iait Ätli(?3? gGwasci^n, xio'bei 3 «77 g erhalten vrerden. Das Eoh.« product wird bxxb otwa 80 mL Dimethosyäthan JiriBtalliaie^ct, woliei sich. 2 Preafctionan an iJ.-Ghlor-a-carbolin, 1,68 g mit einem 3¹ = 231*5 T>is 233 »5°, imd 0,945 g mit einem P * 231 233° (Gl berecbaot für C₁₁H₇OlH₂ ϊ 17,5 % Cl gefunden: 17 _f 3 ergeben. X¹CiE MüR^Spclütrina in X'isaetliyliiUlfosiyd ßeigt zwei Dublets, feöiitriert hei 1,55 wnd 2,66 V' (J » 5 Hertis), die Protonen λν θ»" i>1iellimg*?B ?. imd ? ».«w^ordnet werden. GaB/ELüssig;-01j3?oiEatograpliie seigt die Identität dieses Produkte jait dem naolifolgend erhaltenen <=

Sine Suspension von 18,6 g α—Garbolia^-l—osya im Dimstlijrlf ormaaiid vird »it ?.O jol Phosphoroaryolilorid gerührt land behandelt. 2)ie sioli er^o^f/Böe klare roto üößimg wird 16 Stimden bei Eatsia-

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BAD ORIGINAL

temperatur stehen gelassen raid dann In 800 ml Wasser gegossen«, Überschüssiges- HatriiJtme&rbo&at- wird. swgegebesi und eier niedergeschlagene Feststoff wird geBairsmslts wobei 22 g erhalten werden· ITrlßtalliB&ticm aus JDimethoxyäth&n ergibt reines 4-Chlor-ffi-csrbolisi (15,2 g, 75 #) mit einem I' ~ 232 bis 235°.

H Cl Il

Analyse C-j-iH

berechnet; gefunden i	65,2 3 65,0 3	2 ress	,5 _?5	17 17	-	,5 ₉5	13, 1,3,	5 7	, 22 200,
HIS.X 21 380 und 4 170.		Tf ^?r in iy;^ij7 m ff Or H λ Jf* *y^y -	, 32^				32	300
B e i_.S™R-i_^_l_
la) aus 4«0hlor«a-

Q ₉53- g Natr-iumhyöriö werden au einer gerührten Suspension von 4 s 05 B 4-Ghlor-a-car'bolisi in 100 inl trockenem Bimethosgräthan gegeben. Haoh 1 Stunde werden 3₅12 g Methjrijodid zugegeben lind die Mischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen gelassen. 3Der Hauptteil des Lösungsmittels wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rüc3r,st©nd wird swischen Chloroform und liatriumcarbonatlöiiung verteilt. Eindampfen der Chloroformlösraig ergibt.4,38 g eine-8 Rückstmides, der aus 30 ml Isopropanol kristallisiert, wobei sich 3,285 g (76 %) 4*Ohlor-9-methyl-a-earbolin mit einem P » 108 bis 109° ergeben. Eine aue Isopropaaol uialojistallislerte Probe ergibt reines 4-Chlor-9"-siethyl-.a«carbolia mit einem D¹ β 108,5 bis HO⁰.

Analyse O₁₂HqCIK₂ :

0 H Cl ■ K

berechnet:	66	,5	4	,15	16,	4	12,95
gefunden ι	66	,4	4	,3	16,	35	15.Si

(Ta) aus 9-Methyl-a-carbolin-l-oxyd

1,0 al Phosphoroxyohlorid werden zu einer gerührten Suspension von IpO g 9-Mßthyl-«a-Qarbolin-l->Qxyd in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Naoh 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur wird die UiQG et sung durch, l-stündiges Erhitzen der Mischung auf einem Dsuapibad vervollständigt. Die abgekühlte Beaktionsmieohung wird in 50 ml Wasser gegossen und mit übersohüeeigem Natriumcarbonat behandelt. Der niedergeschlagene feststoff wird gesammelt (0,72 g) und ergibt, kristallisiert aus Äthanol» 0,53 g 4-Clilor-9-methyl-a-oarbolin mit einem P » 103 bis 105°t &&S etwas weniger rein ist als das naoh der obigen Arbeitsweise erhaltene Produkt. GaB/Hüssig-Ohroo&tographle bestätigt die Struktur.

Beispiel 3

4-Bydro3cy-g-carbolin

Sine Mischung von 2,0 g 4-Ohlor-a-earbolin und 5,0 g waeserfreiern Natriumaoetat wird auf 230° erhitzt. 2,0 g Kaliumhydroxydplätzohen werden vorsichtig augeeetat und die Miaohung wird von Hand gerührt, während die Temperatur im Verlauf von 15 Minuten auf 270° erhöht wird. Die abgekühlte Beaktionsmisohung wird ia Wasser gelöst, von amorphes Material abfiltriert und das IiItrat wird mit Essigsäure angesäuert, wobei sich 1,8 g Rohprodukt mit einem Ϊ « 295 bis 289° ergeben. Kristallisation aus Äthanol ergibt 0,796 g 4-Hydroxy-a-earbolin mit @ia©Ba Έ s 300 bis 302®»

Λ ^X*^OH - 246, 265, 290, 32β έμ» ε- 40 300, 11 100 „ 10 500 _f max

10 500

Analyse O₁₁H₃N₂O·1/2 HgO :

■0 H N

•bereiJhnet: 68,4 4,65 14,5 £

gefunden : 68,2 5,0 13,5

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TTaaetzung von 4-0111017-9-H- and 4~CTblor-9Hsethyl-ct-carlfOlJüaer Bit Aminen gemäß Tabelle XZ

Allgemeine Arbeitsweise

Die 4~0hlorverblndung und der Überschuß dee entsprechenden Amins werden zusammen sum KUeikfluß (Arbeitsweise A) oder in einem geschlossenen Rohr (Arbeitsweise B) erhitat, auf die Temperatur und für die Zeitspanne, die in der Tabelle II engegeben aind. Die Produkt® werden in herkömmlicher Weise isoliert.

Spegielle Arbeitsweisen

Ammoniak: Ss wird wässeriges Ammoniak (^pesifisches Gewicht 0,88) in einem Autoklaven bei 230° ang®%?®ndat_e

Methylamin ι Ea wird eine 33 jfcge äthanollnok© Wmmg, von Methylamin verwendet.

sekundäre Amines Bs wird die Temperatur von 250® angewendet, was eine gewisse Disproportionierung de» Amins und gleichseitige Bildung des dem primären Amin entsprechenden Derivats verursacht. Die Mischung von Produkten wird dusch präp&mtl» Ve DioksoMoht-Chromatographie leloht getrennt.

2~Asiino~5~diäthylamlnopentan: Wenn dieses Amin mit 4-0&1@ϊ«° o-oftrbolin umgeoetist wird» werden swei Produkte, getrennt durch präparative Dioksohioht-Chromatographie, ©rlialten« Msqe erweisen sich als das gesuchte Darivat des (Beispiel 38) und als 4-(2-Hethylpyrrolidino)-a-carbolin (Beispiel 15). Eine entsprechende Umsetzung ait 4-ChIOr-^ methyl-a-oarbolin liefeit beide entaprechenden in 9-3tellung methyllerten Derivate (Beispiel 39 baw. 16).

- 18 -

909840/1769

Die Verbindungen, in Tabelle II sind in Hinblick auf die

Porrnel

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identifiziert*

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33 250

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Beispiel 58

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16

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I

11 130

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2"; 2 -CH* Nebenprodukt gu.. ^^^_λ

⁵ Beispiel 39 218°

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17

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I ^ä

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CH₉-CH₉

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320 15 200 HBr 0,75H₂O ? 5,7

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.0 -H

A 10 150^w 256-

252 28 250 C, _ςΗ_Ί-H-O
299 15 ^00 ^p " ^
337 5 100

C 70,9

H 5,8 Έ 16,2

56,75 ieo-5,95 liert

11,6 als

Hydrobromid

71,1

5,95 16j6

18 -KHGH₉OK₉OH	-H	B	16 200° 177-	250	39	500. O₁-E₁	AO C	69,1	68,7	CO
d. C.			179	269	10	ooo ^x- ^J	O 3 _H	5,9	5,8	. Cü
				297	11	350	ü	18,0	18,5
				531	10	550				K)
j 19 -HH(CEp),OH	-H	A	2 180° 185s
S c-J			187°	248	40	300 C. ,E-	C-N₇-O C	69,2	69,6
j				268	11	240 ¹⁴ -	15 3 _H	6,3	6,3
				297	13	440	N	17,3	17,4
i				331	11	800

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	IV» σ»	spiel			I -NHCH(CHg)₅IiCc₂H₅) 2 -C	beite«·	Std,		173,5	(in Äthanol} Formel	11	500	"" · ·			8,13	7,85
	ι				wsi—£					13	700				19,6	19,85
		35	-BH(CH₉)^HH₀ -H		A	3			o ²⁴⁹	12	250		H
			i D J-				240-	⁰ 26S	43	500	C₁ -7H₂₂H₄	Ii-	72,2	72,3
							244°	296	12	750			7,8	7-85 ^£
co								331	14	200		C	20,4	19;S5 * σ*
O CO		36	-KH(CH )₉Ή(0 Η ) -H		8	160°		249	12	750		Ξ		/*
QD			. <- -? ■ 2				272-	26S	3S	360		IT	58,4	58,5 ^
■Ο							275°	296	19	080	.!.οι c.t -y		7,5	7,05 /
O							ZerSo}	330	¹S	000	id XlCfJ.	C	18,9	19,2
		37	-Μ(0Η₂)_?ϊί(0₉Ης) -CH	A	7	160°		250	6	550		H	14,4	15,1
						I⁰S-	266	35	SQO	GHH	Cl	47*9	47»6 ,***■ 5,4 '
***■ . ό						2uu°	298	U	700	2HBr·H 0	N	5,9	31_S7
		CH₇ ί ^					336	9	930		C	32,0	11,1
	38	ι	.υ	10,5	230 ^s		248				H	11,15	48,7 /*** 6,6 '
					263° (Zers.	297	A3 13	400 600		Br	48,55 6,1
						300	11	250	^r* 2	N	31,2
										C H	10,4
	39	H- A	11	220°		253 ) 298				Br
						335	H

/ Hydrochlorid, F * 275 (Zere.

/ isoliert ale Hydrochloriä /

isoliert al

Hydrobromid

B e_m i-s, P i e X

i e X

Eine MißGiiuHg toil 2_f0 g /--GhXor-^methyX-'ß-carbolin und 5,0 g MstKitinaoe-ts-fc wird in einem Metall bad auf 230° erhi tat.- 2*0 .£ Kalitxmliydrosydplätffichesi werden, vorsichtig sugegebexi imä. d.ie halbfeste Schmelze wird von Hand geriübrt, während die Söurperatta? im Verlauf van 20 Minuten auf 260° erhöht w .XmL. Die abgeJrühlte Soiiwelse wird swi£3öhe» Wasser und Eeei^äiireäthylester verteilte Me wäßöerige 'Phase wird mit Es3lßt:iäi,Jii?e echwaoh sauer gemacht und der xiieäergesclilagene les-isüo.ff vfird geBaramelt (Ij326 g), Krißtellisation aus Methanol ergibt O₈877 g 4-Kydroxy«-9-metliyl«a~carbolin mit

einem P w 211 "bis 213°,
JItOH

285 nra ( t= 35 700, 17 850, 9 800, 15 490).

Analyse C,

G H BT

berechi?.eti 69,6 5»-3 13,5 $

gefunden s 7O₉I 5*0 13 _f 5

B e i s 17 1 e .1 41

0,25 g:-ITatriumiiydrid werden in 10 ml a-Butanol aufgelöst. 0,50 g 4"0iilor-a-car"bolia werden augegötjesi und die Mischung wird in einem TersciiloßBenen Kohl? 15*5 Stunden lang auf 200° erhitzt. Die gekohlte, halbfest» Eeak:tionsmiBchußg wird mit Äthanol aus dem Kohr ausgewaBchen und zur Trockne eingedampft. Bas ztteiiclEblelbende öl wird mit Wasser "behandelt und der rohe Feststoff (0,514 βϊ wird auß jsopropanol kristallieiert, wobei sich 0,33 g 4-Butoxy-a-carbolin mit einem

- 27 -

BAD ORIGINAL

P s 218 Ms 222° ergeben.

λίΐ2^Η * 238, 258, 288 ma (£« 39 600, 11 900, 18 700).

Analyse ^is^ig^⁰ *

CHN

berechnet 2	75	»0	6,	7	11	,7
gefunden 2	75	,0		6	11	»5

iLLJL 3: 42

IL^e AJLiL-LJL 3:

Bine Misolimig von 1,0 g ^-Chlor-a-carbolia, 1,8 g Kaliumhydroxyd, 5 Kl iPriäthylenglykol uaa 1,0 ml Wa&ser wird in einem Metallbad 8,5 Stunden long auf 170 "bis 180° erhitzt.

Die gekühlte Eeö.ktion3iaißohujQg wird zwischen ester waß. ¥aßßer verteilt, Yerdampfea. des ergibt einen Gwmal:, äer rait äthanoliscliem B2?omv;ass©rsto££ in das Hydrofcromiö. (1,1 g) magewandelt wird» Kristallisation aus Isopropamol ergibt 0,57 g [2*»(2^s~r2^!f

mit einem. .¥' » 155 "bis 159°

^{31 800ϊ 15} Analyse C^H₂₀HgO₄* EBr 0

C H '."Br

bereelmets gefiinden :

50,	3	5,	4	19	,7	6,	9
50,	35	5,	2	20	,1	6,	9

2,72 g K&liumhyäroxyd werden in einer Mischung von 10 zol Propan-1,.1~diol und 1,0 ml Wasser gelöst. 1,5 g 4-Chlor-acarbolin werden ssugegeben xmä die Mischung xtfird 7 Stunden

- 28 ~

auf 165° erhitzt. Die gekühlte Bea&tionsmischung wird in 50 ml V/asser gegossen und die Mischung wird mit Essigaäureäthylester extrahiert« Eindampfen daa Sssigsäureäthyl- , esters ergibt 1,5g eines Gummis, der mit Ither gewaschen wird, wobei sich 0,57 g Rohprodukt mit einem P « 188 bis 192° ergeben. Kristallisation aus Isopropanol ergibt 0,262 g 4-(3»-Hydro^~propyloxy)-a.-carbolin mit einem F » 200 bis

= 239, 258 und 288 ma (£= 40 000, 12 224 und 19 100)

Analyse ^οΐ4^ΐ4^2^2 ^:

- OHN

berechnet: 69*4 5*8 11,6 $>

gefunden : 69,5 5j6 11,2

B e i s ρ i e 1 44

0,20 g Hatriumhydrid werden in 5 ml Propan-1 _t 3~diol gelöst. Es werden 1,5 g 4-Ghlor-9-methyl-a~carbolin zugegeben und die Mischung wird 2 1/2 Stunden lang auf 180° ©rhitat. Die gekühlte Reaktionemisohung v/ird in 30 ml Wasser gegossen, mit verdünnter Ohlorwasserstoffeäure angesäuert und mit Sssigsäureäthylester extrahiert. Die wässerige Phase wird mit überschüssiger Matriumoarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Essiigsäureäthyleater extrahiert. Yerdampfen des Essigsäur eäthyl esters ergibt ein braunes öl (0,82 g)· Präparative Dickschicht-Ohromatographie an Kieselerde ergibt 0,643 g eines Rohprodukts, das aus Ither und dann aus Benzol kristallisiert wird, wobei sich 0,402 g 4-(3'-Hydro2cypropyloacy)-9-methyl-a-carbolin mit einem P = 97 bis 99»5° ergeben.

^{β 241}' ^263L» ²⁸⁹ ^ (^⁵= 42 300, 18 000, 20 000).

Analyse ^H^i^^ ·

OHH

berechnet: 70,3 6,3 10,9 #. gefunden : 70,0 6,2 .11,0

- 29 -

909840/175O

Beispiel 45,

Benzylierunjg.. yon 4-Chl or-K-carbolln

5 g 4-Chlor-ct~carbolin und 0,7 g Hatriumhydrid werden 0,5 Stunden lang in 120 ml 1,2-Dimethoxyäthan gerülirt. 3,55 ml Benzylbromid werden zugegeben und die Eeaktionsmisehung wird 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt einen Peststoff, der zwischen Chloroform und Wasser verteilt wird. Die Ohloroformschicht wird mit η Chlorwasseretoffsäura extrahiert. Verdampfen des Chloroforms ergibt 3»48 g 9-Bensyl~4-chlor-acarbolin mit einem F"« 101,5 bis 102,5° (aus Isopropanol). £ί?^Η ~ 239, 264, 296 nm (£= 28 200, 19 600, 16 600).

Analyse ^ci8^Hi3^C1Ii2 ^:

C H 01 ff

berechnet: gefunden :	73,8 4,5 74,0 4_S6	1 46	12 12	Λ A	9 9	,6 A
B e i s ρ i e	9-Bensyl-4-but.ylamino-ci-.carbolin

0,5 g 9-Bensyl-4-chlor-«a-carbolin und 5 ml Butylamin werden in einem verschlossenen Rohr 16 Stunden auf 20O⁹ erhitzt. Verdünnen mit Wasser ergibt 0,49 g 9-Benayl-4-butylamino-a-oarbolin mit einem J? « 110 biß 111° (aus Isopropyläther).
Λ«ί2^{H Ä} 251, 299, 334 nm Ci= 36 700, 12 800, 13 700).

Analyse ^C22^H23^li3 ^:

CH 2J

berechnet: 80,2 7,0 12,7 ft

gefunden : 80,5 7,1 12,7

- 30 -909840/17^0

Beispiel 47

0,5 g 9~Ben!syl™4~ahlGr~a~csj:bolin und 0,93 g e-Hydroxyheacyl- ©min werden 5 Stunden lang auf 185° erhitzt. Verdünnen mit Wasser ergibt 0,44 g 9-Benzyl-4-(6^l~hydroxyhezylaaiino)-a-carbolin mit einem P « 113_f5 bis 115° (aus Methanol).

^⁸*⁴ °⁰⁰' ^{15 10}°* U 100).

Analyse ο,,^^γίΤ^υ	ι	C	48	H	I
	77,2		7,3	11,3
berechnet?	76,7		7,2	11,3
gefunden s
Beispiel		3r)-a-earbolin

0,5 g 9-Ben33rl-4~olilor-tt-carbolin und eine Lösung von 90 rag Natriumhydrid in 5 Hl 1,3~Propandiol werden 4 Stimden lang auf 170° exSbltzt. Verdüimen mit Wasser ergibt 0,4 g 9~3enzyl« 4-(3'-hy«.i.'oxypropoxy)«a-oarbolin mit einem J *= 128 bis 129° (aus Cyclohexan).

ItOH ,,„., _{261; 288} J_11n^. 4₅ 200, 15 400, 19 300)»

Analyse G^l^O¹³?⁰? ^!

CHI

berechnet: gefunden s	i	e 1	75 76	»9 .2	6, 6,	1 0	8_{4 f> 8,5
B e i s ν
£^lor^9-			fla	uiinpj		1)	«ä-carbolin

Zu einer Suepeua&on des Hatriumderivats des 4~Ghlor«a-carbo· lins, hergestellt aus 2,02 g 4-Ohlor-a-carbolin und 0,29 g

- 31 -

908840/1780

Satriumhydrid in 50 ml l_f2-Dimeth03cyäthan5>. weräen 3»6 g 3-Iimethylamiiiopropylchlorid in 20 ml Beneol gegeben» Die Eeaktlonsmischung wix'd 3 Stunden sum Rückfluß erhitzt und die lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit η Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Me saure Phase wird mit Hatriumcarbonatlößung basisch gestellt und daB Produkt wird mit Chloroform isoliert. Die Entfernung des Chloroforms ergibt einen Gummi, der in Ithanol ge löst wird.» wonach mit äthanoliecher Bromwasserstofflösung angesäuert wird, wobei sich 1,17 g 4-öhlor-9^o(3ⁱ-d.iffiethylaminopropyl}-a««c&rbolin-liydrcbromid mit einem 3? ». 255 bis 256° (aus Methanol) ergeben.

^{H = 240}' ^{2β4ί 297} ^im ^^{e 27 900? 26 5OOs 16}

52	ti	5	,2	21	,7	9,	6	11	,4
52	,3	5	,1	21	p8	9,	4	11	»o

Analyse ^^qj

C H Br Cl '. K

berechnet:
gefunden s

B₁₁Cj i spiel 5Q

5 »27 g 2<~Methyl-a~earbolin-l~oxyd werden in 45 oil Dimethyl;vor;<aamid mit 5 ml Phcsphoroisyehloriä behanäeli;. Die Reaktiorasiaisohung wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Verdünnen mit Wasser w?A Basisch-Steilen mit !^Natriumcarbonat ergibt einen Feststoffs &er iß- äthanolischem Hatriumhydroxyd suspendiert und 10 Miauten zum Säckfluß erhitzt wird. Die gekühlte 'Sue--, pension ttird filtriert, wobei sich 3,42 g 4-Chlor-2-methyl-aoarbolin roit einem F » 273 bis 274,5° (aus 2-Methoxyäthanol) ergeben.

■ - 32 909840/17

Λ _mx = 237, 262, 300 mn (£ « 27 100, 19 100, 19 300).

Analyse

H Cl H

berechnet gefunden	: 66 : 66	,5 4, ,5 4,	2 3	16 16	,4 ,2	12 13	,9 ,1
B e i s ρ	i e 1 51
4-Chlor-2	. 9-dimeth.yl-a-carbolin

Eine Suspension von 2,16 g 4-cmor-2-methyl-a-oarbolin in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 0,288 g Natiiumhydrid werden 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ea werden 0,69 ml Methyljodid zugegeben und die Reaktionsmischung wird weitere 3 Stunden gerührt. Entfernung des Lösungsmittels und Verdünnung mit Wasser ergibt 1,52 g 4~Chlor-2,9-dimethyl-a-oarbolin mit einem P » 119 bis. 121° (aus Isopropanol). Amax^H * ²⁵⁸' ^266> 300 nm (£* 26 500, 21 700, 17 700).

Analyse °i 3%2

C H Gl N

berechnet: 67 gefunden : 67	,7 ,7	4 4	,8 ,7	15 15	,4 ,4	12 12	,1 ,1
Beispiel 52
4-(6-Rvöroxyhexvlamino)-			1-a-o	arbol	in	•

5 g 4~Chlor-9~methyl-a-oarbolin und 10,8 g 6~Aminohex&nol werden 4 Stunden lang auf 190° erhitzt. Verdünnen alt Wasser und Filtration ergibt 5 g 4-(6-Hydroxyheacylamino)-9-methyl-a-car-' bolin mit einem F = 141 bis 142° (aus Ithanol). Amax^H (^¹¹⁰JiOl)* 253, 268, 300, 336 nm (6-44 000, 13 600, 13 080, 12 300).

- 33 -909840/mO

Analyse C₁₈H₂vN«O :

σ η sr

"berechnet: 72,7 7,8 14,1 jS

gefunden: 72,2 7₉8 13,5

Ftir die genannte Verbindung v/erden awei verwendet.

(I) O₉ 3 ml Phosplioreoxyofelorid werden sm 216 mg 6«*öhlür-~a~car« bolin-l-ozyd in 3 ml H,H~.T;.1.aiethyl^O3SY!ömd gegeben and aie sich ergebende lieißs Lösung wird. 4 Stunden lang gerührt. Obersclriiaalges 2n Natriumcarbonat »ad einige !ßropfea. Ethanol werden zugegeben und die Mlecimng wird svw Sieden erhitat. Kristallisation des eich ergebenden Festßto.f.fös aus η-Butyl-· acstat liefert Bl mg-^jS-Biclilor-ix-oa-rboliA·:· mi* einem 1? = '305° (aiäbllmAer* 'bei oa. 265°).

^max^{H s: 238j 264}· ^3OOs 330-538 nm (£= 28 90Ü, 18 700, 20 40O₃ 3. 960).

Analyse O₁₁H₆Gl₂Ii₂ j

	σ	p7	B	[	öl	9	11	Ή
berechnet ϊ	55	,1	2,	55	29,	3	11	,8
gefunden :	55	2,	7	29,		,8

(II) Gblor in ietrachlorkoiaönstofi' (1,9 n, 10 ml) wird tropfsnv/eise su 2,02 g 4-C3ilo2?~ö-carbolin in 15 ml Eisessig gegeben. JDIe Msohung wird 45 Minuten lang gerührt_s es wird überschüssiges 2n Natrinmliydroxjd augegeben und das l'etra-ohlorkohlenstoff wird im Ya3mum entfernt. Kristallisation des sich ergebenden Feststoffes aus n-Butylacstat ergibt 1,08 g 4,6-Dichlor-a-carbolin mit öinem 3? β 295 bis 300°, der sich nach einer weiteren ümlcrie tall isation (2-MethOxy-

- 34 -90 9840/1750

äthanol) auf einen P » 304 Ms 308 erhöht, der mit dem oben

erhaltenen idex* uieeh ist..

Chlor in SetracTVloXkuhlenstoff (3_P9 a, 7*5 ml) wird bei 10° au 2,4 g 4~ö3üo?>*9~s-etayl~a-carbolin in 40 eü. tetrachlorkohlenstoff gegeben, -fecli 2 Standen. wix*d überflüssiges Zp natriumhydro3nyd tind OJiI or of ürra »ygcgebaa und die organische Phase wird zur ;\!rociaj.a eiiageengt. Eri8f.allisat.ion des Rückstandes aus Äthanol ergil.it 420 mg 4_s6-™I⁾ichlor-9--J:aethyl«-a.-carbolin mit einem J = 130 bis 133°.

A'tOH _{B 238? 269y 501} Jj_1n (^ _β 28 600, 21 600, 19 300)..

Analyse C₃₂H₈OIgH₂ :

0 H 01 H

berechnet: 57,4 3_Γ2 28,2 11,2

gefunden ι 57,2 3,2 29,0 11,0

B β i s υ i e 1 55

. JLgJ

20 nil Pliospho^o-Tj-chloxda isQU&&zi st> 14_Γ.;ί g 6-oxyd in yjli-IiraBthylforxaaiuio: gegeben. Die jsich ergebende heiße Lösung wird 30 Minuten lang gerührt _s e.s wirä überschüssiges 2n Natxiumcarbonat sugegeb©ic. und die Mischung wird ?ium Sieden erhitzt. Kristallisation de© sich ergebenden Feststoffes aus EssigsäureättiylQster ergibt 3_S9 g 4-CMor-6-3od-a.-carbolin mit einem Έ - 292 bis 295°.

Λ ^aS^{H Ä 241}' ^{267i 5O2}' ^Μ^^{8 50 00}°* 21.000, 20 070). Analyse

	G	,2	H	Cl	S	J	6	8,	53
berechnetι	40	,3	1_S84	10,	6	38»	2	8,	5
gefunden ;	40		1,9	10,		38,
		- 35 ~

909840/1750

BAD ORIGINAL

ff .J?.JL f., Λ 56

Die genannte Verbindung wird nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt:

(I) 1 ml Phosphoroxychlorid wird zu 600 mg 6-Kitro-a-carbolin-l-o^yö in IT₉ ^Dimethylformamid gegeben und die sich ergebende Lösung wix^vd 4 Standen lang gerührt. Überschüssiges 2n Natriumcarbonat v;irö zugegeben und das sich ergebende Produkt wird aus l\f,N«Mmethylforffiamid umkristallisiert, wobei sich 500 mg 4-0hlor-6-nitro-a«-carbolin mit einem P > 330° ergeben,

ίΐ2^Η = 231, 282 und 330 am (£ = 23 200, 27 400, 11 800).

Analyse C₁₁B

σ η ca sr

berechnet: 53,4 2,44 14,3 17,0 % gefunden : 53,6 2,5 14„3 17,0

(II) 500 mg 4-Ghlor--ix~o&rfoolin werden mit 10 ml konzentrierter Salpetersäure 4 "Stunden lang auf 70° erhitzt. Di© Mischung wird mit Wasosr verdünnt und der sieh ergebende Peststoff wird aus Dimethylformamid kristallisiert, wobei eich 417 mg 4-Ohlor-6~:aitrO"a-carbolin ergeben _s das mit dem oben beschriebenen identisch ist.

Beispiel

500 mg 4-Butylamino-6~nitro-a-carbolin werden 1 Stunde lang mit 2,5 g Zinn-II-oliloriddihydrat in 4 oil konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 11 ml Wasser am Mokfluß gehalten. Der sich ergebende Niederschlag v/ird gesammelt, mit 2n Natriumcarbonat behandelt und schließlich aus n-Butylacetat

909840/17S0

kristallisiert, wobei sich 179 iQg 6-Amino--4~butylaialno-an mit einem P » 208 bis 210° ergeben. = 249, 301, 345-350 nra (C= 26 40O₉ 13 200, 5 870).

Analyse O₁₅H₁₈IT₄ :

C HN

berechnet: 70,8 7il3 22,0 £

gefunden : 70,1 6_S9 2I₃7

B e Ι,,,,β t»„i,e.,l 58 , .bis ff

Die genannten Beispiele sind in Tabelle III zusamiaengefaßt ♦ Die nach den in Hinblick auf Tabelle II beschriebenen Arbeitsweisen hergestellten. Verbindungen haben die allgemeine

!Formel

I¹

Die Substituenten X, X·, H und A sina in der l'aballe III für jede Verbindung identifiziert. Me l'abelle III umfaßt eine Anzahl von 2- oder 6~subst.-a~Ca:t?bolinen.

- 37 -&0984Q/17S0

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- 41 -909 8 4 0/1750

B e !spiel 78 2.4-Dichlor~K-oarbolin

Aub 2-

8,75 ml PhosphoroisyChlorid werden zu einer gerührten Suspension von 3j 75 g 2~öhlor«a-carbolin-l-oxy« -Ui 100 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung v/ij?d bei Baumteaiper&tur 16 Stunden lang stehen gelassen. Die Eealttioiismischung wird in 700 ml Wasser gegossen, si.it Natriumcarbonat neutralisiert und der niedergeschlagene Peatsfcoff wird gesammelt (9»51 g)· Kristallisation aus 100 ml 2-Methozyäthanol ergibt 5,96 g eines Feststoffes, der durch 1-stündiges Bziiitsen mit einer Mischung von 40 ml Äthanol und 40 ml 2n latriunihydroxydlösung auf dem Dampfbad sum RückfluS digeriert wird» Die gekühlte Mischung wird mit ¥asser verdünnt, wobei sich 5_?5 g eines Niederschlages von 2,4-Dichlor-a-carbolin mit einem F = 301 bis 304° ergeben«

Beispiel

tablette,

4-(6»-.Hydro3ty~hex3rlamino)-9-iaethyl~ß~car'bolin 250 mg

Lactose 30 mg

Akaaiengummi 15 mg Magnesiumstearat 5

Der aktive Bestandteil v/ird in auereichend Wasser gelöst, um eine granulierende fließende Masse au bilden, und der pH-Wert wird mit Hilfe von Zitronensäure auf etwa. 5,0 gestellt. Uer Akazlengummi wird in der gleichen Lösung gelöst und diese Lösung wird aum Granulieren der Lactogze verwendet. Die Granula werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenwelte von

- 42 -

909840/.17S0

0,78 ma (20 mesh B-S₀) geleitet, getrocknet_p sät dem Magne Biiuaetearat mla CfIeI tmittel behandelt und %^rerprefit.

B β i ß ι i· e 1 80

4*-{6*-'-EyclrosLy-he.'sylaiDi.iiO)~9-iaetJiyl««-aarboli2i 250 aig

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eaieat 3

Der aktiv© Ee&iiandteil und die Lactose v/erden homogen ausam» mengemischt. Dass Magneeiums-tearat wird ebenfalls eingemischt. ' um gute Pließeigenschaftea zu schaff©ji_e und das Pulver wird in Hartgelatincltap^ölii verteilt _y so daß :jeöle )i"apael £i?C des aktiven Bestandteils enthält.

η η 1 e 1 81

250 mg

3., 25 m{5 iTatritiracb.lo:£ⁱ.-.cl_:. ^aie^eldä&tiA um isotonisclJ su maohes.

0-, 25 mg 0,125 rag

- 43 9840/1760

Claims

worin E ein WesBerstoffatoBi oder eine substituierte Qder un-» " substituierte alipnatisclie _s aralipaatisehej aromatische Srup pe oder Aeylgruppe und X ein Halogasatom oder den Heat eines Kuoleophils "beaeutea unö, worisi der Ee^a dureh
aralipiiatische, aromatißolie Q-ruppen, Oa3?box3f-₉
AoylsjHi5io-_f Hjdroxyl-ρ Acylory-, Ither-» iiitro*, iJaiBo« oder Sfaxoßsäuregruppert oder Halogenatome weiter, substituiert,
sein kajin, und. .ihre p-hysiolo^iseh verträglichen Salze*

2. Vsrl)ia&imgfc!;& geaiäiS inspructo I₉ v/orin das

ein Kohlanatoff-, Sauerßtoff-_?. Stickstoff - oder Schwefel-«·"
nucleopM! ist.

3. Yerbindungen gesiäß laspnicli 1 oder 2 ₉ worin X eine
Hydroxylgruppe oder den Rest einee ilfeoholß oder eines Phe
nole* _f des liamüniafcs oder eines Änmoniakdeirivats ? eines
oder Thiophenols, ©inen Cjaniös oder einer reaktionsfähigen Methinverbiiidiiag darstellt.

4. Verbindungen gemäß AuBpruch 5» worin das Ammoniakäerivat ein primäres oder sekundäres, geradkettiges, versweigtes oder cyclisches Amin oder ein Hydrasin ist.

5« Verbindungen gemäß Anspsrucli 3, worin X den Best elnee

~ 44 -

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gesättigten oder ungeüättigtan, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols oder Thiols darstellt,

β. Verbindungen gemäß Anspruch 4·» die in 4-Stellung eine Amiaogruppe besitzen, die entweder einen oder swei gesättigte oder ungesättigte» geradkettig©, versweigte oder cyclische aliphatisch^ Substituenten, araliphatisch^ Substituents» oder Arylsubstituenten trägt.

7* Verbindungen gemäß Anspruch S, worin die aliphatischen Substituents I bis 10 Kohl ens toff atome besitzen.

Θ. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin die Substitueaten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Ben&yl-, Phenäthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppea sind,

9» Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin die Aminogruppe dia e-Hydroa^hexylaminogruppe ist.

10. Verbindungen gemäß Aaspruch 6 bis 9» wosin d£© Ä-Substituenten Substituenten tragen»

11. Verbiaduagea geaaäS Anspxuoh 10, worin die getragenen Substituenten Hydroxyl»} Amino- oder substituierte Aminogruppen, Äther-, Shioäther- oder Acyloxygruppen sind·..

12. Verbindungen gemäß Anspruch 6„ worin die Aminogruppen N«verknüpft@ heterocyclisch© Gruppen sind, die weitere Heteroatome tragen können.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 12, worin die heterocyclischen Gruppen Piperidino«·_s Piperaaino-^ Morpholine-, Pyrrolidino- oder 2~Methylpy£rolidinogruppen sind.

14* Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,

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worin E Wasserstoff, eine ilteylgruppe, eine MaTs ■ alkylgzuppe mit 1 "bin 6 Xolile&stoffatomen In jeder Alkylgruppienmg ο el er eins irealkylgruppe bedeutet.

15« Verbindungen, gemäß -Anspruch 14 ₅ worein R eine -Hethyl-,

Ithyl«, Butyl-, He3£yl-, fi.1 ir.sthylaminoprop^C-.-- oäer pe bedeutat.

16. ITatriua·- itnd Xaliir,z?,sals3 von YevVlnnim^&SL gemäii- An

sprueh 14» worin R Wasserstoff bodeutst.

19. 4-IHäthylainlno-o-.carl)olin.

20. 4-(2 ^r-Methylijyrrol.tdino)«ß~o

21. 4-{3*-Hydros:ypropylaHLlno )·->«-> 22.

23- 4~(5 ^l-Hy

2β. 4-(3'-Metnosypropylamino)~a-oarboli3i«

27« ■ 4- C 3' ~Mstho^ypropy3.amiB.o }-9-sie thyl-a-carbolin

« 46 -IO'9'84O/1?6'Q

29. 4€i^"bXI

31* 4- ( 6^r -AniiiohexjlemiHQ, )»«* *- ©arbo3. isa..

32. ^ ^

33. 4- [2-(2 · - [2*· 24·

35. 4

36. 4~ ( 5 * -Hydrosypr opylamiiiQ ) «g-beriayl^a^c asboiin. 37« 4~I)im&tn5'laja5.jao^9™Bietiiyl~o;^oarbcilim,

38. 2-Chior-4« ( 5' -hydroacypeatylßiaiiJLQ) -»α- e &?ΐΊ> öl in *

39» 2-Caaor*4--/i-butylaiaiao--9-»metljyl--a?-carliolia»

40. 2~Me1äsyl-4» ( 6' «bydKOxyto.az jlaroiiio 5 «α-roarbol iai,

41. 2~Ketliyl-4'=*3i-butyiamino-««ca??¹bDlia,"

42. 2,9-3>iiEsbliyl«4-'n-butylaiairiO-a-»carl3Olin,

43. S

45« 4*»i

46. ^-(6 *-%droxy]b.exyl®iaino)«6«·

48 * 4~n»Butylaiaino-6»nitro-a-carbol3ji

49. 4

50. 4 51» 4

52 · 4-0blor~9~ (3^f -dimethylaraiaopropyl )-a~oarbolin.

53. 4

54. 4

55. 4s6-Diehlor-»ü;--Garbolin.

57. 4"Chlor-6-jod-tt-carbolin·

58. 4~öhlor-6-nitro»a»-carboll3a.

59« Verbindungen gemäß lnspruch. 17 bis 58 is Foim ihrer physiologisch verträglichen Salze.

60. Verbindungen gemäß ilnspruch 59 in Form von Sulfat«, Hydrobromid-, Hydrachlorid-, Phosphat-, JTitrat-, MSgrlsulfonat-j ArylsiLLfonat«, I&rtrat-, Citrat»_s Maleat~ oder Fumaratsaleen.

61. Pharmazeutische oder tierärztliche 2tasasmensetismigeii, dadurch, gekennzeichnet, daß sie mindeetisns eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen oder tierärztlichen Trägern oder Bindemitteln und/oder

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anderen medizinischen Mitteln enthalten.

62. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet-, daß sie aatiinflaamatorisehe Mittel oder Antibiotika enthalten.

63. ausaiomensetsungen gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antiinflammatorisehös Mittel ein Steroid enthalten.

64«. Zusammensetzungen gemäß Anspruch. 62, dadurch gekennzeichnet» daß sie als Antibiotikum Setraoyolin enthalten.

65« Zusammensetzungen gemäß Anspruch 61 bis 64_s formuliert für orale, topisohe, rektale» intravaginale oder pare&terale Verabreichung.

66. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 61 bis 65 in Perm von Tabletten, Kapseln, Pastillen» Kaiagmamij mit Medikamenten versetzten Bonbons, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixieren, ©aulsionen, G-ramila. sur Aufbereitung vox dsm ßetea-aoh, flüssigen Sprays j, Pulverinsuiflationen, Hasentropfen odor -salben, Hachenpinseluagsmitteln, Mundwässern, Augenpräparaten und Augenwäsaeifn, Bauttinlcturen, Lotions» 0reiaes₉ Salben, Stäubepulvsrii, mit Medikamenten versehenen Verbänden, Augentropfen und «lotions, Aersolen, Supposltorien, Peßßariea, oder Injisierbaren Präparaten.

67. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 61 bis 66, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen aktiven Bestandteil susasraen mit einem festen träger oder Bindemittel ©der einer sterilen, ?j37ogön-freien Flüssigkeit oder eines? wäas@rigen oder öligen Elüssigkeit aufweisen₉ die ein oder aehrere auspesdierend©, dispergisrendej stabilisierendes k0aser¥i@rende₉ seslubilisie-

68. 2usani!nens©t2ung®n gemäß Anspruch. 61 bis 67* dadurch ge-

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εο

kennseiehnet, daß sie Zuckerstoff©» Stärken, 2!tiek®ralkohole, Gelatine, Qhiclegummi oder Kakaobutter_t Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisierungsmittel, übersüge, QeeohmaGksstoff® oder 2?ärfeastoffe, suspendierende, ©isulgierenä© und vierende Mittel, Treibmittel_$ Polyglykole oder ne oder grenzflächenaktive dispergierende, eol%fcili@ier$nde oder puffernde Mittal enthalten.

69· Zusananexisetzungen gemäß Anspruch 61 Ms 63 in Porm von Dosierungeeinheiten.

70. Zusammensetzungen g®mä£ Anspruch 69» dadurch g©k©sn«> seichnet_t daß ale Oj05 Ms 4 g aktives» gegen firea mee Material pro Bosiermige«inbeit ©mthaltea.

71· Suaassaeneetsrungeii ges^S Jtaspmeh 69» dadurch

net, daS sie 0,01 bis 4,0 g aktives, gegen Viren wirksames

Material pro Susierungeeinhelt tnthalten.

72. Verfahren üut Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin X den Best eines Nuoleophlle bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Halogen*^i-carbolin mit einem nuoleophilen Heagens umsetst van das Halogenatom durch den Beet des Nucleophils zu er« setzen.

73· Verfahren nach Anspruch 72, dadurch daß daa Halogen Chlor ist.

74. Verfahren nach Anspruch 72 oder 73, aatareh gekeimaeichnet, SaS das nuoleophile Heagens Wasser ₉

ein Phenol, Schwefelwasserstoff, ein £hiol, ©In Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Ma ist.

75. Verfahren nach Anspruch 72 bie 74» dadurch gekenn zeichnet, dai3 man die IMaetsung unter "basischen durchführt.

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76. Verfahren nach. Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß eine Base zugegeben wird» wenn das nueleophile Reagens neutral Ist.

77c Verfahren nach Anspruch 76s dadurch gekennzeichnet, daß ein llkalimetallliyärid oder -hydroxid, ein tertiäres Amin oder ein Alkalimetall als Base zugegeben wird*

78 ο Verfahren nach .Anspruch 72 bis 74, dadurch gekeimzeichnet, daß ©in polares Lösungemittelmedium verwendet wird.

79· Verfahren nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Reaktlon&temperatur flüssige Lösungsmittelmediuia Wasser, ein Alkohol_f ein substituiertes Amidlosungsmittel, ein cycliisohes Ätherlösungsmittel oder ein Überschuß des WucleophilB ist.

80. Verfahren nach Anspruch 72 bis-79, dadurch gekennzeichnet r äs.& man die Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur durchführt.

81. Vei^ahren imcli Anspruch 8O₅ dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei der Eückflttßtemperatur deß iSiiaktionsiiiediums oder bei höherer Se&peratur durchfüiirt«

82. Verbindungen gemäß Anspruch 1_? hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspiraeh 72 bis 81.

83 ο Verfahren shxt: Herstellung von 4-Halogen-a-carbolinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 4-Stellung unsubstituiertes a-CarbolIn~l°-oxyd mit einem Phosphorosyhalogenid umsetzt.

84. Verfahren nach Anspruch 83_s dadurch gekennzeichnet, daß das Phosphoro2cyhalogenid das Oxybromicl oder Oxychlorid ist.

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85. Verfahren gemäß Anspruch 83 oder 84, dadurch gekennzeichnet, daß man die Urosetaung entweder in einem substi tuierten Jüaid-, Imid« oder Hydantoin-Löaungeadttel oder in einem Überschuß des Oxyhalogenide a?3ter Zueata von Wasser durchführt, wobei in jedem Fall ein Älkalimetallhalogenid. zugegeben wird.

86. Verfahren gemäß Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet, daß das Älkalimetallhalogenid ein Lithiumhalogenide! ist.

87» Verfahren gemäß Anspruch 82 Ms 86 _? dadurch gekennzeichnet, daß man das a-Garbolin mit einem hai ogeni'er end en W oder nitrierenden Mittel umsetzt, wodurch ein Halogenatom oder eine Hitrogruppe in der 6-Stellung vor oder nach der Einführung des 4-Hs.logena-ioaß eingeführt wird«

88. Verfahren nach Anspruch 87? dadurch gekennaeichnet,, daß das halogenierende Mittel molekulares Halogen ist*

89« Verfahren gemäß Anspruch 87? dadurch gekennzeichnet, daß das Bitrierende Mittel eine Mischung von Salpetersäure und 'Schwefelsäure-ist« ; . . .

90. Verfahren gemäß Anspruch 87 oder Q9₉ dadurch jseichiietj« daß man ein auf diese Weise hergestelltes 4-»öhlor~ 6-nitro-sr-ca.rbolin zu der entsprechenden 6-Axttinoverbindting reduziert.

91. Verfahren gemäß -Anspruch 90, dadurch■ gekennzeichnet₉-daß man die Reduktion mit Zinn~II~chlorid oder mit T±tan-II-chlorid durchführt.

92. Verfahren gemäß Anspruch 90 oder 91, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6-Aminoverbindung anschließend mit einem alkylierenden oder aoylierenden Mittel umsetst.

cm* *m* «n ··

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