NO126482B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126482B NO126482B NO168.111A NO16811167A NO126482B NO 126482 B NO126482 B NO 126482B NO 16811167 A NO16811167 A NO 16811167A NO 126482 B NO126482 B NO 126482B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydroxy
- mol
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 benzimidazol-2-ylthio group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 9
- KWMLIEDLOLUHHQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=C(O)C(=S)N1 KWMLIEDLOLUHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- UHMANLXCLQNQJD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Br)=N1 UHMANLXCLQNQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QZEHQRBPFUWFCG-UHFFFAOYSA-N [I-].BrC1=[N+](C(=CC=C1O)C)C Chemical compound [I-].BrC1=[N+](C(=CC=C1O)C)C QZEHQRBPFUWFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M potassium hydrosulfide Chemical compound [SH-].[K+] ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJIKFWJCVWFZIN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylacetic acid Chemical compound CCSCC(O)=O VJIKFWJCVWFZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBAJGDPLBBASNJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,6-dimethylpyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=C(O)C(=S)N1C KBAJGDPLBBASNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWWGZBKCVIXGMG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-methylsulfanylpyridin-3-ol Chemical compound CSC1=NC(C)=CC=C1O IWWGZBKCVIXGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFPGRDDFLCHSMR-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=N1 QFPGRDDFLCHSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002061 vacuum sublimation Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMEZKRMAPQIBQH-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-ol Chemical compound OC1=CC=C[N+]([O-])=C1 YMEZKRMAPQIBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOTYFSQFOHPMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-ethoxy-6-methylpyridine Chemical compound CCOC1=CC=C(C)N=C1Br PGOTYFSQFOHPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPEXYIZBUGGOJW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methyl-4-nitropyridin-3-ol Chemical compound BrC1=NC(=CC(=C1O)[N+](=O)[O-])C UPEXYIZBUGGOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1Br YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARYDOMJDFATPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1h-pyridine-2-thione Chemical compound OC1=CC=CN=C1S MARYDOMJDFATPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQUBONFIYNJDA-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyridine-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)N=C1 BHQUBONFIYNJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005690 transetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling
av terapeutisk aktive pyridinderivater.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye heterocykliske forbindelser med farmakodynamisk aktivitet.
Det er funnet at en ny klasse forholdsvis enkle pyridinderivater er i besittelse av antivirus- og antibakteriell aktivitet.
Disse forbindelser har en dksygenfunksjon i 3-stillingen og en svovelfunksjon i 2-stillingen, og den ting at de tre elektronegative grupper ligger så nær hverandre, antas å være årsaken til for-
bindelsenes fysiologiske aktivitet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel:
deres kvartære salter som har kationer med den generelle formel v. deres indre salter med den generelle formel
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, (hvor R betyr OH,0~ eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære
en karboksygruppe; R"<*>" betyr en merkaptogruppe, eller en alkyltio-gruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en hydroksy-, karboksy-eller alkoksykarbonylgruppe, idet alkoksykarbonylgruppen har 1-6 karbonatomer i alkoksydelen, eller R?~ betyr en benzimidazol-2-yltio-gruppe; R 2 betyr en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; R 5 betyr en metylgruppe eller en nitrogruppe og kan være i 4- og/eller 6*-
stilling, og n er 0, 1 eller 2, under forutsetning av at den ene R<5>er metyl og den annen er nitro, når n=2). Fremgangsmåten karakteriseres ved at
a) et pyridinderivat med den generelle formel
eller et kvartært salt som har et kation med formelen
(hvor R, R 2 , R 5og n er som ovenfor angitt og Z er en reaktiv ester-gruppei,eller et halogenatom) omsettes med et svovelderivat R^H eller et salt derav (hvor R er som ovenfor angitt) ; eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel I eller II, omsettes et kvartært derivat som har et kation medden generelle
formel
(hvorR^ og n er som angitt ovenfor, R"^ er en alkylgruppe og R er en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer), med hydrogensulfid eller en alkyltiol eller et salt derav; og om ønskes (I) for fremstilling av forbindelser med formel I (hvor R"*" er forskjellig fra en merkaptogruppe) omsettes en erholdt forbindelse med formel I, Ia eller Ib (hvor R"<*>" er en merkaptogruppe) 4 4 eller med formel II, Ila eller Ilb med et reagens R Z (hvor R er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en hydroksy-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe, idet alkoksykarbonylgruppen har 1-6 karbonatomer i alkoksy-delen, og Z er en reaktiv estergruppe eller et halogenatom, og om ønskes (II) for fremstilling av,kvartære salter og indre salter med formel Ia eller Ib (hvor R"<*>" er forskjellig fra en merkaptogruppe) omsettes en erholdt forbindelse med formel I (hvor R^ er forskjellig fra en merkaptogruppe) eller en forbindelse med formel II med et kvartæriseringsmiddel, eller om ønskes (III) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en alkoksygruppe, omsettes en erholdt forbindelse med
formel I eller II, (hvor R betyr en hydroksygruppe og R"^ i formel I er forskjellig fra en merkaptogruppe) som sitt alkalimetallsalt med et reagens R 4 Z (hvor R 4 er en alkylgruppe og Z er en reaktiv ester-
gruppe eller halogenatom).
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er særlig i besittelse av antifungal aktivitet og har dessuten antibakteriell aktivitet. Av særlig betydning for deres anvendelse er det at de ikke virker irriterende in vivo.
Fra CA. 49 s 16070i - 16071a (1955) og i bid. 50, s. 10930c (1956) og J.Med.Chem. 8, s. 753-56 (1965) er det kjent en rekke forbindelser som ligner på forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Den forbindelse som kommer forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen nærmest, er 5-nitro-pyridin-2-tiol som er angitt å være aktiv mot Lactobacillus casei, hvilket ikke er noe tegn på medisinsk anvendelse. Antifungal aktivitet er ikke nevnt i artiklene, og vi har funnet at slik aktivitet er meget lav for den nevnte kjente forbindelse. Fra U.S.<V>patent 2 686 786 er det også kjent lignende forbindelser, men disse er irriterende in vivo.
Eksemplene 1 - 3, 9 - 11, 14 og 17 illustrerer fremgangsmåte a), eksempel 16 illustrerer fremgangsmåte b), eksemplene 4-8 og 12 illustrerer bireaksjon I, eksempel 15 illustrerer bireaksjon II, og eksempel 13 illustrerer bireaksjon III.
EKSEMPEL 1
3-hydroksy-2-merkapto-6-metylpyridin
For fremstilling av utgangsmaterialet ble kaliumhydrogen-sulfid (15 g) satt til tørr propylenglykol (250 ml) og den omrørte blanding ble oppvarmet til kokning da det faste materiale ble opp-løst. Temperaturen av dette uitgangsmaterialet ble senket til 160°, og 6-brom-5-hydroksy-2-metylpyridin (12 g, 0,064 mol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter.
Den grønnaktige oppløsning ble omrørt under tilbakeløps-kjøling i 20 timer, og glykol ble fjernet ved redusert trykk ved 100°. Residuet ble oppløst i vann (150 ml), behandlet med trekull, og oppløsningen ble langsomt ansyret med 50% eddiksyre (30 ml). Etter henstand ved lav temperatur natten over ble det gule, faste materiale (7,3 g, 82%) sm.p. 170 - 175°, oppsamlet og omkrystallisert fra etanol, sm.p. 174 - 177°.
"^maks 3400'3200 _ 2940'1600, 1510, 14O0, 1260, 1220,
1100, 900 og 820 cm<-1>.
U.V. absorpsjon i 0,1 N NaOH: \maks. ved 270 og 370 mu.
I 0,1N HCl: ^maks. ved 260og 360 mu.
P.m.r.-spektret i TFA hadde topper ved 7,33 (3H, singlet, aryl-CH3) , 2,68 og 2,24\(2H, AB, J = 8,4 c/sek., -CH = CH -) . Tynnskiktkiromatograf i på "Ecteola"-ione-byttecellulose i 4% vandig NaCl: Rf = 0,9.
Funnet,;,: 51,07% C, 5,00% H, 9,93% N, 22,73% S.
Beregnet for C^OS: 51,09% C, 5,14% H, 9,91% N, 22,61% S)).
EKSEMPEL 2
3-hydroksypyrid-2-tion
For fremstilling av utgangsmaterialet ble kaliumhydrogen-sulfid (18 g, 0,25 mol) oppløst i propylenglykol (250 ml) ved oppvarmning til 160°. Temperaturen av den grønne oppløsning av utgangsmaterialet ble senket til 90°, og 2-brom-3-hydroksypyridin (17,4 g, 0,10 mol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter.Blandingen ble omrørt ved 120° i 24 timer, inndampet til tørrhet ved redusert trykk, residuet ble oppløst i vann (40
ml) pH^lO, og oppløsningen ble ansyret med 50% eddiksyre (pH~5)
og et gult, fast stoff (10,2 g, 80%) ble utfelt, og efter omkrystallisering fra etanol hadde det et sm.p. på 144 - 145°.
EKSEMPEL 3
1,6-dimety1-3-hydroksypyrid-2-tion
A) FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALET
a) 2-brom-3-hydroksy-6-metylpyridin
2-metylpyridin-5-sulfonsyre ble fremstilt ved sulfonering
av a-pikolin ved fremgangsmåten ifølge S.M. McElvain og M.A. Goose (J.Am.Chem.Soc. , 65_, 2233 (1943).
5-hydroksy-2-metylpyridin ble deretter fremstilt ved kondensering av 2-metylpyridin-5-sulfonsyre med kaliumhydroksyd ved fremgangsmåten ifølge L. Marion og W.F. Cockbrien (J.Am.Chem. Soc., 71, 3402 (1949)).
5-hydroksy-2-metylpyridin (4,4 g, 0,04 mol) ble oppløst
i tørr pyridin (80 ml), og en oppløsning av brom (7,05 g, 0,044 mol) i tørr pyridin (40 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur, inndampet i vakuum,
residuet ble utgnidd med vann (30 ml), det hvitgrå, faste materiale ble frafiltrert, vasket med vann og tørret. Utbytte: 5,5 g (74%). Hvite krystaller fra etanol, sm.p. 187 - 190°.
S^JSks 3000"2500'1550, 1490, 1290, 1210, 1130, 1080,
830, 780 og 670 cm"<1>.
U.V. absorpsjon i 0,1 N NaOH: ^maks. ved 242 og 312 mu.
I 0,1 N HCl: ^.rnaks. ved 305 mu.
(Funnet: 38,44% C, 3,10% H, 42,58% Br, 7,47% N. Beregnet for C6H6BrNO: 38,42% C, 3,22% H, 42,50% Br, 7,45% N).
Em.r.-spektret i trifluoreddiksyre (TFA) har topper ved 7,20 (3H, singlet, aryl-CH), 1,97 og 2,41\ (2H, AB, J=8,6 c/sek.,
-SH = CH-). Tynnskiktskromatografi på "Ecteola"-ionebyttercellulose i 4% vandig NaCl: Rf = o,4. b) 2-brom-l,6-dimetyl-3-hydroksypyridiniumjodid.
2-brom-3-hydroksy-6-metylpyridin (54,6 g, 0,3 mol) ble
oppløst i tørr dimetylformamid (250 ml), og metyljodid (57,0 g,0,4 mol) ble tilsatt. Oppløsningen i en tykkvegget, forseglet 500 ml kolbe, ble oppvarmet i et oljebad ved 70°i to dager. Det utfelte, faste materiale ble fjernet ved filtrering, vasket godt med metanol, og man fikk det ønskede produkt (73 g, 74%, sm.p.
231 - 233°), som ble anvendt direkte til påfølgende synteser uten ytterligere rensning. En analytisk prøve omkrystallisert fra vann hadde sm.p. 234 - 235°.
(Funnet: 4,34% N.
Beregnet for C^HgBrlNO: 4,24% N).
En tilsvarende syntese i metanol istedenfor dimetylformamid,-med 3 ekvivalenter metyljodid ga 64% av det ønskede produkt.
B) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
2-brom-l,6-dimetyl-3-hydroksypyridiniumjodid (25 g, 0,075 mol) ble satt i små porsjoner til en omrørt oppløsning av kalium-hydrogensulfid (13,5 g, 0,19 mol) i tørr dimetylformamid (500 ml) ved 80°. Etter 1 time ble dimetylformamidet avdestillert ved redusert trykk ved ca. 80°. Det gjenværende, brune, faste materiale ble utgnidd med vann (100 ml) og pH-verdien ble bragt til 6,5 med eddiksyre. Det blekgrå, faste materiale ble efter filtrering vasket, og veiet tørt 10,9 g (94%), sm.p. 140-150° (med sublimering
fra 110°). Denne forbindelse var kromatografisk homogen. En analytisk prøve, omkrystallisert to ganger fra metanol, smeltet ved 151-154° med sublimering fra 105°.
(Funnet: 53,70% C, 5,72% H, 9,01% N.
Beregnet for CjHgNOS: 54,17% C, 5,84% H, 9,02% N).
EKSEMPEL 4
3-hydroksy-6-metyl-2-metyltiopyridin
Metyljodid (25,5 g, 0,18 mol) ble satt dråpevis (15 -
20 minutter) ved romtemperatur til en kraftig omrørt oppløsning av 3-hydroksy -6-metylpyrid-2-tion fremstilt som i eksempel 1 (21,5 g, 0,15 mol) i vandig IN NaOH (180ml, 0,18 mol). Efter omrøring i 2 timer ble pH-verdien for den resulterende suspensjon (pH 10,2) regulert til 8,5 med fortynnet HCl, og det faste materiale ble frafiltrert. Utbytte 21,0 g (90%). For analyse ble produktet ytterligere renset ved vakuumsublimering eller ved omkrystallisering fra vann, sm.p. 12 7-129° (sublimering)
(Funnet: 53,80% C, 5,69% H, 8,96% N, 20,80% S.
Beregnet for C?HgN0S: 54,18% C, 5,84% H, 9,03% N, 20,65% S).
EKSEMPEL 5
2-etyltio-3-hydroksy-6-metylpyridin
a) Etyljodid (117 g, 0,75 mol) ble satt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av 3-hydroksy-6-metylpyrid-2- tion (70,6 g, 0,5 mol) i vandig IN NaOH (750 ml, 0,75 mol) ved 40°. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 40° i ytterligere 2 timer og fikk stå natten over ved romtemperatur. pH-verdien ble deretter regulert til 5,3 med fortynnet HCl, og den oljeaktige suspensjon ble ekstrahert med eter. Eterekstrakten (ialt 750 ml) ble vasket med vann, tørret, inndampet, og den gjenværende olje ble destillert for å gi en gulaktig olje, kp. 120-130°/0,05 mm Hg, 66,1 g (72%), som krystalliserte ved avkjøling. Omkrystallisering fra lettbensin (60°) ga hvite krystaller, sm.p. 47-49°. b) En oppløsning av etyljodid (3,44 g, 0,022 mol) og 3- hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (2,82 g, 0,02 mol) i tørr benzen
(75 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. En rødbrun olje ble gradvis utfelt fra oppløsningen. Efter avkjøling ble benzenlaget dekantert, det halvfaste materiale ble tørret i vakuum, oppløst i vann (50 ml) ved 70°, oppløsningen ble behandlet med litt trekull,
og til slutt konsentrert til ca. 10 ml, hvorved hydrojodidet utkrystalliserte (2,52 g, 43%), sm.p. 124-128°. Ytterligere omkrystallisering fra eddiksyre ga sm.p. 126-128°.
(Funnet: 32,35% C, 4,11% H, 4,83% N, 10,68% S. Beregnet for CgH^NOS.HI: 32,32% C, 4,07% H, 4,71% N, 10,79% S) .
Den frie base ble oppnådd ved oppløsning i vann og nøytralisering med natriumhydroksyd, og den ble funnet å være identisk med den som ble fremstilt i vandig NaOH.
EKSEMPEL 6
2-a-hydroksyetyltio-3-hydroksy-6-metylpyridin
a) Etylenbromhydrin (56,3 g, 0,45 mol) ble satt dråpevis
i løpet av 20 minutter ved 40° til en kraftig omrørt oppløsning
av 3-hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (42,3 g, 0,3 mol) i vandig IN NaOH. (450 ml, 0,45 mol). Oppløsningen ble holdt ved 40° i ytterligere 2 timer, og fikk derefter stå ved romtemperatur natten over. Litt halvfast bunnfall som ble dannet, ble fjernet ved filtrering og filtratets pH-verdi ble regulert til 7,6. Den gulaktige olje som ble dannet, ble ekstrahert i eter, og ekstraktene ble vasket, tørret og inndampet, og man fikk den ønskede forbindelse (44,8 g, 81%), sm.p. 92-100°. Omkrystallisering fra vann ga hvite krystaller, sm.p. 102-104°.
(Funnet: 51,87% C, 5,99% H, 7,56% N, 17,31% N. Beregnet for<C>gH-^NO^: 51,52% C, 6,07% H, 5,77% N, 17,19% S) .
Ved et lignende forsøk med etylenklorhydrin var utbyttet 94%.
b) En oppløsning av etylenklorhydrin (2,35 g, 0,03 mol) og 3-hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (2,82 g, 0,02 mol) i tørr toluen
(50 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Det faste bunnfall som ble dannet, ble filtrert fra den varme oppløsning. Utbytte 1,9 g (43%) , sm.p. 122-134°. Det således erholdte hydroklorid kunne omkrystalliseres fra vann eller etanol, sm.p. 135 - 141°.
Den frie base ble erholdt ved nøytralisering av en
vandig oppløsning med natriumhydroksyd.
EKSEMPEL 7
2-karboksymetyltio-3-hydroksy-6-metyl-pyridiniumbromid
Bromeddiksyre (16,6 g, 0,12 mol), oppløst i 50 ml tørr klorbenzen, ble satt dråpevis i løpet av 1 time ved 132° til en kraftig omrørt oppløsning av 3-hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (11,0 g, 0,088 mol) i 250 ml tørr klorbenzen. Et blekgult, fast stoff ble gradvis utfelt under tilsetningen. Oppløsningen ble tilbakeløps-behandlet i ytterligere 2 timer under tørre betingelser, og fikk derefter stå natten over ved romtemperatur.Bunnfallet ble fjernet ved filtrering: 21 g råprodukt (94% utbytte), sm.p. 148 - 165°C. Det således erholdte hydrobromid kunne omkrystalliseres fra varm iseddik.: En analytisk prøve hadde sm.p. 168-170°C.
(Funnet: 34,55% C, 3,67% H, 5,12% N.
Beregnet for C8HgN03S, HBr: 34,31% C, 3,60% H, 5,00% N).
EKSEMPEL 8
2-a-karboksyetyltio-3-hydroksy-6-metylpyridin
En oppløsning av a-brompropionsyre (9,18 g, 0,06 mol)
og 3-hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (5,64 g, 0,04 mol) i tørr toluen (150 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Toluenet ble dekantert fra den kolde reaksjonsblanding, og den gjenværende olje krystalliserte fra eddiksyre (8,7 g ^100%), sm.p. 140-143°.
EKSEMPEL 9
2- karboksymetyltio-l,6-dimetylpyridinium-3-oksyd
a) FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALENE
Dinatriumsaltet av merkaptoeddiksyre ble fremstilt ved
å sette 2N metanolisk natriummetoksyd (50 ml, 0,1 mol) til en etanolisk (20 ml) oppløsning av merkaptoeddiksyre (4,6 g, 0,05 mol).
En annen oppløsning ble,fremstilt ved å sette 2-brom-l,6-dimetyl-3- hydroksy-pyridiniumjodid (16,5 g, 0,05 mol) til tørr etanol (670 ml) og derpå 2N metanolisk natriummetoksyd (22,5 ml, 0,045 mol).
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Den første oppløsning ble satt dråpevis under omrøring
til pyridiniumoppløsningen, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet, det gjenværende materiale ble oppløst i vann (70 ml), og pH-verdien ble regulert til 4,0 med 2N HCl, og den ønskede forbindelse ble utfelt hovedsakelig som hydrojodidet (7,5 g, 34%), hvor hydrojodidsyren åpenbart kommer fra natriumjodidet efter behandling med HCl.
Den frie base ble erholdt ved å oppløse hydrojodidsaltet (1,0 g) i vann (100 ml), regulere pH-verdien til 5,0 og ekstrahere med 90% fenol (3 x 20 ml). Fenolekstraktene ble vasket flere ganger med vann inntil vaskevannene ikke inneholdt halogenidioner. Fenolen ble derefter fortynnet med eter (120 ml), og et vandig lag
ble dannet. Vannfasen ble fraskilt, og fenollaget ble ekstrahert med vann (3 x 25 ml). De samlede vannlag og ekstrakter ble vasket med eter (3 x 20 ml) for å fjerne eventuell fenol, og derefter lyofilisert for å gi det ønskede faste materiale (0,69 g), som efter omkrystallisering fra etanol hadde sm.p. 179-180°.
(Funnet: 50,89% C, 5,32% H, 6,63% N, 15/40% S.
Beregnet forC9H1;LN03S: 50,69% C, 5,20%H, 6,57% N, 15,03% S) .
EKSEMPEL 10
2-karbetoksymetyltio-l,6-dimetyl-pyridinium-3-oksyd
a) FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALENE
Natriumsaltet av etylmerkaptoeddiksyre ble fremstilt ved
å oppløse etylmerkaptoeddiksyre (6,0 g, 0,05 mol) i tørr metanol (15 ml) og tilsette 2N metanolisk natriummetoksyd (25 ml, 0,05 mol). 2-brom-l,6-dimetyl-3-hydroksy-pyridiniumjodid (16,5 g, 0,05 mol)
ble suspendert i tørr metanol (500 ml) og 2N metanolisk natriummetoksyd (22,5 ml, 0,045 mol) ble tilsatt dråpevis, og man fikk en klar oppløsning.
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Merkaptoacetat-oppløsningen ble derefter tilsatt dråpevis
under omrøring i løpet av 20 minutter, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Det gule, faste materiale som var tilbake efter inndampning, ble oppløst i vann (70 ml), pH 7,2,
og pH-verdien ble bragt til 4,8 med fortynnet HCl, og det ønskede produkt ble utfelt. Konsentrering av filtratet ga en ytterligere porsjon produkt. Totalt utbytte: 11,9 g (63%), sm.p. 136-140°.
En prøve omkrystallisert fra etanol hadde sm.p. 142-143°. Denne
ester kunne lett hydrolyseres til den tilsvarende syre.
EKSEMPEL 11
l,6-dimetyl-2-(benzimidazol-2-yltio)-pyridinium-3-oksyd
a) FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALENE
2,2N metanolisk natriummetoksyd (17 ml, 0,039 mol) ble
satt til 2-brom-l,6-dimetyl-3-hydroksypyridiniumjodid (13,6 g,
0,043 mol) i tørr metanol (200 ml). På samme måte ble 2,2N metano-
lisk natriummetoksyd (19 ml, 0,043 mol) satt til 2-merkaptobenz-imidazol (6,19 g, 0,043 mol) i metanol (50 ml).
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Benzimidazoloppløsningen ble derefter under omrøring
(30minutter) satt dråpevis til den først fremstilte, kokende opp-løsning. Reaksjonsblandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 5 timer, og det gule, faste materiale som ble dannet (9,2 g, 82%) ble filtrert fra den avkjølte (35-40°) oppløsning sm.p. 239-240°
(spaltning). En analytisk prøve omkrystallisert fra etanol hadde sm.p. 252-253°.
(Funnet: 61,81% C, 5,12% H, 15,41% N, 11,82% S. Beregnet for C14H13N3OS: 61,97% C, 4,83% H, 15,49% N, 11,81% S).
EKSEMPEL 12
1,6-dimetyl-2-etyltio-3-hydroksypyridiniumjodid
a) 2,4N natriummetoksyd (28,7 ml,0,066 mol) ble satt
til en oppløsning av l,6-dimetyl-3-hydroksypyrid-2-tion fremstilt
som i eksempel 3 (8,55 g, 0,055 mol). Til den resulterende opp-løsning ble satt etyljodid (10,3 g, 0,066 mol), og oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, hvorefter mer etyljodid (1,0 g, 0,0064 mol) ble tilsatt, og oppvarmning ble fortsatt i ytterligere 1 time. Metanolen ble derefter avdampet, residuet oppløst i vann (25 ml) og pH-verdien regulert til 1 med saltsyre. Hydrojodidet (12,4 g, 73%) krystalliserte langsomt ut, sm.p. 180-181°. Omkrystallisering fra vann ga sm.p. 184 - 186°.
(Funnet: 34,79% C, 4,43% H, 4,71% N.
Beregnet for<C>gH13N0S.HI: 37,73% C, 4,53% H, 4,50%N).
b) En oppløsning av 2-etyltio-3-hydroksy-6-metylpyridin (22 g, 0,13 mol) i metyljodid (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet
i 44 timer. Det utfelte, faste materiale (22,1 g) ble funnet kromatografisk å bestå av to forbindelser i forholdet 3:2, hvor hovedproduktet var den ønskede forbindelse.Biproduktet som var 1,6-dimetyl-3-hydroksy-2-metyltiopyridiniumjodid, ble isolert efter tre omkrystalliseringer fra etanol, sm.p. 190-193°.
'(Funnet: 32,48% C, 4,20% H, 4,80% N.
Beregnet for CqH^NOS .HI: 32, 44% C, 4,08% H, 4,73% N) .
EKSEMPEL. 13
2-metyltio-3-karboksymetoksy-6-metylpyridin
Metanolisk natriummetoksyd (72 ml, 0,16 mol) ble satt
til en oppløsning av 3-hydroksy-2-metyltio-6-metylpyridin fremstilt som i eksempel 4 (22,4 g, 0,144 mol) og etyljodacetat (34,2 g,
0,16 mol) i tørr etanol (600 ml), og oppløsningen ble tilbakeløps-behandlet i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet til tørrhet, residuet ekstrahert med kokende etylacetat (5 x 40 ml) og etylacetatekstraktene inndampet for å efterlate etylesteren som et oljeaktig materiale. Dette ble hydrolysert til den ønskede syre ved oppvarmning i vandig IN HCl. (200 ml) i 1 time. pH-verdien for den kolde oppløsning ble regulert til 7 med 6N vandig NaOH,
og uomsatt tioeter ble fjernet ved eterekstraheringer. pH-verdien ble derefter regulert til 3,4, og oppløsningen ble langsomt konsentrert, og hydrokloridet av det ønskede produkt ble utfelt, ialt 2,6 g (75%). Spor av forurensninger ble fjernet ved krystalli-sering av natriumsaltet<*>. Hydrokloridet (10 g) ble således opp-løst i vann (60 ml) , og pH-verdien ble' regulert til 7 ved tilsetning av 6 N vandig NaOH. Oppløsningen ble derpå langsomt konsentrert i vakuum inntil de første krystaller ble dannet. Det hvite, krystallinske natriumsalt ble utfelt ved henstand, sm.p. 246-247°. Den analytiske prøve hadde efter omkrystallisering fra vann sm.p. 252 - 253°.
(Funnet: 45,89% C, 4,13% H-, 6,38% N, 13,37% S. Beregnet for CgHl0N03SNa: 45,94% C, 4,28% H, 5, 96% N, 13,63% S).
Det indre salt ble dannet ved ionebytting. En vandig oppløsning av hydrokloridet (2 g) ble således ført gjennom en søyle av ionebytterharpiks "IR-120" (50 ml) i kationeform, og søylen ble vasket inntil eluatet var fritt for halogenidioner. Forbindelsen ble derefter eluert med IN vandig NH^OH (400 ml). Frysetørking av eluatet ga ammoniumsaltet som ble oppløst i vann (100 ml) og ført til en annen søyle av "DEAE-Sephadex A-25" (40 ml) som på forhånd var behandlet med vandig maursyre.Eluering med IN maursyre i vann (200 ml) og frysetørking gir det indre salt (1,3 g) sm.p. 96°. En analytisk prøve omkrystallisert fra vann hadde sm.p. 96-97°.
(Funnet: 50,67% C, 5,21% H, 6,93% N, 15,91% S. Beregnet forCgHi;LN03S: 50,69% C, 5,20% H, 6,57% N, 15,03% S) .
Kvartæriseringen kan også utføres ved at jodacetatet
og pyridinet oppvarmes sammen i slike oppløsningsmidler som dimetylformamid ved 80° eller i klorbenzen som koker under tilbakeløpskjøling, men reaksjonen er langsom. Når bromacetat anvendes, skjer reaksjonen meget langsommere, men selv da får man noe utbytte av det ønskede produkt.
EKSEMPEL 14
a) Syntese av utgangsmaterialet 2-brom-3-hydroksy-6-metyl-4-nitro-pyridin
2-brom-3-hydroksy-6-metylpyridin (9,4 g, 0,05 mol) ble oppløst i en blanding av 250 ml iseddik og 20 ml maursyre. En blanding av 3,12 g konsentrert HN03(0,05 mol) og 4,9 g konsen-
trert H2S04 (0,05 mol) i 20 ml iseddik ble satt dråpevis til den ovennevnte oppløsning under kraftig omrøring, (15 min.). Reaksjonskaret ble holdt i et vannbad, 18°, i 18 timer. 2,8 g av uomsatt, fast materiale, sannsynligvis utfelt som hydrosulfatet,
ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum inntil en gul olje var tilbake. Den ble blandet med 100 ml vann, oppvarmet inntil oljen var oppløst, avkjølt og holdt ved +5° i 16 timer. 1,1 g av en gul, krystallinsk substans ble fjernet ved filtrering, kromatografisk ren (9,5% utbytte), sm.p. 62 - 63°. En analytisk prøve ble renset ved vakuum-sublimering, 70°C/0,2 mm Hg og hadde sm.p. 67 - 68°. Papirkromatografi: (syresystem:BuOH : AcOH : H20/100 : 22 : 50, basesystem: BuOH : EtOH : NH3: H20/4 : 1 : 2 : 1).
Rf syre = 0,91, Rf base = 0,62, gule flekker i dagslys.Tynnskiktskromatografi på normale cellulosebelagte plater:
Rf syre: 0,95, gul flekk.
UV-spektroskopi:
I 0,1N HCl Amaks. ved 213 mu og 360 mu
£ = 15 200 og 3 400
I 0,1N NaOH ^jnaks. ved 230 mu
& = 14800
Infrarødt spektrum: Sterke bånd ved 1520 og 1570 cm"''" og
ved 1320 cm<-1>(N02 området).
Bemerkning: Da forsøket ble gjentatt med 2 mol-ekvivalenter HN03, kunne intet uomsatt, fast materiale påvises, men reaksjonsblandingen syntes å være mindre klar. Utbyttet kan økes som vist ved de inn-
ledende forsøk.
b) Syntese av 3-hydroksy-6-metyl-4-nitropyrid-2-tion 2-brom-3-hydroksy-6-metyl-4-nitropyridin (0,2 g, 0,85 mmol)
ble oppløst i 25 ml tørr dimetylformamid. KHS ble tilsatt (1 g, 1,4 mmol), og blandingen ble oppvarmet i 6 timer ved 100°, fikk derefter stå i 16 timer ved romtemperatur, og 0,8 g uomsatt KHS og noe polymerisasjonsprodukt ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble blandet med 130 ml vann. 2N HCl ble tilsatt (30 ml), derefter ble den i tittelen angitte forbindelse ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstrakten ble konsentrert i vakuum (2 ml), og noen utfelte uorganiske salter ble fjernet ved filtrering. 20 ml vann ble satt til filtratet, og det utfelte, gulaktige, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvorved man fikk 45 mg av den i tittelen angitte forbindelse (28% utbytte). Sm.p. 190 - 198°
(spaltning).
Papirkromatografi: BuOH : AcOH : H20/100 : 22 : 50 (syre)
BuOH : EtOH : NH^ : H20/4 : 1 : 2 : 1 (base)
R_ syre: 0,95: R^ base: 0,95, absorberende flekker i ultrafiolett lys.
Tynnskiktskromatografi på silikagel G - belagte plater.
Rf syre: 0,75, grønn flekk.
Normal cellulosebelagt plate.
Rf syre: 0,95.
UV-spektroskopi:
I 0,1 N HCl J\maks. ved 2 53 og 238 mu
i £= 9000 og 6700 mu.
I 0,1 N NaOH ^maks. ved 238, 325 og 380 mu
£= 11 1O0, 4 700 og 4 500 mu.
IR-spektrum: 1580 og 1355 cm<-1>: sterke bindinger (N02-området).
EKSEMPEL 15
1,6-dimetyl-3-hydroksy-2-metio-pyridiniumjodid
N-ALKYLERING
En oppløsning av 2-etio-3-hydroksy-6-metylpyridin fremstilt som i eksempel 5 (22 g 0,13 mol) i metyljodid (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 44 timer. Et utfelt, fast stoff (22,1 g) ble funnet kromatografisk å bestå av 2 forbindelser i forholdet 3:2, hvor det minste produkt var 1,6-dimetyl-3-hydroksy-2-metio- pyridiniumjodid som ble erholdt i ren form efter 3 omkrystallisering fra etanol; sm.p. 190 - 193°.
(Funnet: C 32,48; H 4,20; N 4>80.
Beregnet for<C>qH^NOS.HI: C 32,44; H 4,08; N 4,73%).
Bemerk: I nærvær av metyljodid finner transforetring
sted i 2-stillingen.
EKSEMPEL 16
2- butyltio-3-hydroksy-pyridin
a) FREMSTILLING AV ET 1-ALKOKSY KVARTÆRT DERIVAT (UTGANGSMATERIALE)
3-hydroksypyridin-l-oksyd (11,1 g, 0,1 mol) ble satt
porsjonsvis til dimetylsulfat (15,1 g, 0,12 mol) med omrøring,
og reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt til 140°. Efter oppvarming i 2 timer ved denne temperatur fikk reaksjonsblandingen avkjøles langsomt, den brune olje ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml) for å fjerne overskudd av dimetylsulfat, og den gjenværende olje ble tørret godt i vakuum; utbytte 18 g. Kromatogra-fering viste tilstedeværelse av ca. 10% uomsatt N-oksyd, men ellers et homogent produkt.
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Det således fremstilte 3-hydroksy-l-metoksypyridinium-metylsulfat (12,0 g, 0,05 mol) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml) og satt dråpevis til et natriumsalt av butylmerkaptan (1,13 g,
0,1 mol) som ble omrørt i dimetylformamid (100 ml) ved 70°. Temperaturen under tilsetningen steg til 105°. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90° i 2 timer, de oppløselige salter ble fjernet ved filtrering, filtratet ble inndampet ved redusert trykk, og en gjenværende olje ble utgnidd med vann (30 ml). Det gråaktig hvite, faste stoff som ble dannet (5,9 g, 64%), sm.p. 86 - 92°, ga et hvitt, krystallinsk, fast stoff efter omkrystallisering fra ligroin,
sm.p. 92 - 95°.
(Funnet: C 59,31; H 6,92; N 7,32.
Beregnet for CgH13N0S: C 58,98; H 7,15; N 7,64%).
EKSEMPEL 17
3- etoksy-6-metylpyrid-2-tion
a) FORBINDELSE MED FORMEL II HVOR R ER ETOKSY(UTGANGSMATERIALE)
Etylbromid (2,3 g, 0,021 mol) ble satt langsomt til
en omrørt oppløsning av 2-brom-3-hydroksy-6-metylpyridin (4,0 g,
0,021 mol) i etanolisk (50 ml) natriumetoksyd (0,21 mol). Reak-
sjonsblandingen ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, fikk avkjøles, og den i tittelen angitte, utfelte for-
bindelse ble frafiltrert, utbytte 3,0 g (66%). Omkrystallisering fra vann ga hvite nåler, sm.p. 59°.
(Funnet: C 44,63; H 4,63; N 6,58; Br 37,39.
Beregnet for CoH._BrN0: C 44,44; H 4,63; N 6,48; Br 37,06%).
o X(J
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Forbindelsen 2-brom-3-etoksy-6-metylpyridin fremstilt
som beskrevet ovenfor (4,3 g 0,02 mol) ble satt til en oppløsning av kalium hydrogensulfid (3,6 g, 0,05 mol) i propylenglykol (50 ml)
ved 100°. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 120° i 24
timer, oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk,
residuet ble oppløst i litt vann, og den vandige oppløsning ble nøytralisert med 50% eddiksyre. Et gulaktig, fast stoff ble langsomt utfelt, 2,6 g (77%). Omkrystallisering fra etylacetat ga gule nåler, sm.p. 182°.
(Funnet: C 56,79; H 6,48; N 8,38; S 19,07.
Beregnet for CgH^NOS: C 36,80; H 6,51; N 8,28; S 18,92%).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formelderes kvartære salter som har kationer med den generelle formel deres indre salter med den generelle formelog deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, (hvor R betyr OH, 0~ eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en karboksygruppe; R1 betyr en merkaptogruppe, eller en alkyltio-gruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en hydroksy-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe, idet alkoksykarbonylgruppen har 1-6 karbonatomer i alkoksydelen, eller R<1>betyr en benzimida-zol-2-yltiogruppe; R 2 betyr en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; R cbetyr en metylgruppe eller en nitrogruppe og kan være i 4- og/ eller 6-stilling, og n er 0, 1 eller 2, under forutsetning av at den ene R^ er metyl og den annen er nitro når n=2),karakterisert vedat a) et pyridinderivat med den generelle formel eller et kvartært salt som har et kation med formelen(hvor R, R 2 , R 5og n er som ovenfor angitt og Z er en reaktiv estergruppe eller et halogenatom) omsettes med et svovelderivat R^H e<l>ller et salt derav (hvor R<1>er som ovenfor angitt) ; eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I eller II, omsettes et kvartært derivat som har et kation med den generelle formel 5 3 (hvor R og n er som angitt ovenfor, R er en alkylgruppe og R er en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer), med hydrogensulfid eller en alkyltiol eller et salt derav; og om ønskes (I) for fremstilling av forbindelser med formel I (hvor R<1>er forskjellig fra en merkaptogruppe) omsettes en erholdt forbindelse med formel I, Ia eller Ib ( hvor R<1>er en merkaptogruppe) 44. eller med formel II, Ila eller Ilb med et reagens R Z (hvor R er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en hydroksy-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe, idet alkoksykarbonylgruppen har 1-6 karbonatomer i alkoksydelen), og Z er en reaktiv estergruppe eller et halogenatom, og om ønskes (II) for fremstilling av kvartære salter og indre salter med formel Ia eller Ib (hvor R<1>er forskjellig fra en merkaptogruppe) omsettes en erholdt forbindelse med formel I (hvor R<1>er forskjellig fra en merkaptogruppe) eller en forbindelse med formel II med et kvartæriseringsmiddel, eller om ønskes (III) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en alkoksygruppe, omsettes en erholdt forbindelse med formel I eller II, (hvor R betyr en hydroksygruppe og R<1>i formel I er forskjellig fra en merkaptogruppe) som sitt alkalimetallsalt 4 4 med et reagens R Z (hvor R er en alkylgruppe og Z er en reaktiv estergruppe eller halogenatom).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB21078/66A GB1190268A (en) | 1966-05-12 | 1966-05-12 | Pyridine Derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO126482B true NO126482B (no) | 1973-02-12 |
Family
ID=10156834
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO168.111A NO126482B (no) | 1966-05-12 | 1967-05-11 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3530138A (no) |
BE (1) | BE698421A (no) |
CH (1) | CH500981A (no) |
DE (1) | DE1695560C3 (no) |
DK (1) | DK126379B (no) |
GB (1) | GB1190268A (no) |
NL (1) | NL152854B (no) |
NO (1) | NO126482B (no) |
SE (1) | SE354068B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL36587A (en) * | 1970-05-05 | 1977-10-31 | Grassetti D | Compositions containing pyridine derivatives and their use in a method of modifying cellular surface reactions |
US4003733A (en) * | 1974-01-22 | 1977-01-18 | The Dow Chemical Company | Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives |
US3931201A (en) * | 1974-01-22 | 1976-01-06 | The Dow Chemical Company | Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives |
US4053606A (en) * | 1975-05-19 | 1977-10-11 | Merck & Co., Inc. | Mercaptoalkylpyridine disulfides |
GB1554720A (en) * | 1975-07-10 | 1979-10-24 | Nyegaard & Co As | Pyridthione derivatives |
JP3205899B2 (ja) * | 1997-07-18 | 2001-09-04 | 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 | 糖尿病又は腎不全に伴う合併症の診断試薬 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1753658A (en) * | 1926-12-03 | 1930-04-08 | Degussa | Process for the preparation of sulphur compounds of pyridine |
-
1966
- 1966-05-12 GB GB21078/66A patent/GB1190268A/en not_active Expired
-
1967
- 1967-05-11 NO NO168.111A patent/NO126482B/no unknown
- 1967-05-12 NL NL676706717A patent/NL152854B/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-05-12 US US637889A patent/US3530138A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-05-12 DE DE1695560A patent/DE1695560C3/de not_active Expired
- 1967-05-12 SE SE06702/67A patent/SE354068B/xx unknown
- 1967-05-12 BE BE698421D patent/BE698421A/xx unknown
- 1967-05-12 CH CH673567A patent/CH500981A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-05-12 DK DK251267AA patent/DK126379B/da unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE698421A (no) | 1967-11-13 |
CH500981A (de) | 1970-12-31 |
DE1695560A1 (de) | 1971-05-06 |
DK126379B (da) | 1973-07-09 |
US3530138A (en) | 1970-09-22 |
SE354068B (no) | 1973-02-26 |
DE1695560B2 (de) | 1980-12-04 |
DE1695560C3 (de) | 1981-10-29 |
NL152854B (nl) | 1977-04-15 |
NL6706717A (no) | 1967-11-13 |
GB1190268A (en) | 1970-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BALSIGER et al. | Synthesis of Potential Anticancer Agents. XXV. Preparation of 6-Alkoxy-2-aminopurines2 | |
Case | The preparation of hydrazidines and as-triazines related to substituted 2-cyanopyridines1 | |
NO151137B (no) | Rengjoeringsredskap for stoevsuging | |
NO147879B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler | |
NO126482B (no) | ||
US11357852B2 (en) | Diglycosylated benzophenoxazine photosensitizer and preparation method and use thereof | |
FI70023C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sockersjuka eller galaktosemi laempliga 1'-substituerad-spiro/imidazolin-4,3'-indolin/-2,2',5-trioner | |
DK142989B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af furokumariner | |
Brown et al. | 433. Some heterocyclic analogues of stilbenes | |
Curd et al. | 68. Synthetic antimalarials. Part I. Some derivatives of arylamino and aryl substituted pyrimidines | |
Pfleiderer et al. | Pyrimidines, Part XXII Synthesis and Properties of 5, 6‐Dihalogenouracils | |
Temple Jr et al. | Preparation and properties of some isomeric v-triazolopyridines-1-and 3-deaza-8-azapurines | |
NO115944B (no) | ||
US3558643A (en) | Certain 4,4'-dioxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methanes | |
Mohrbacher et al. | Reaction of Aryl Ketones with Cyclopentadienyl Sodium. Syntheses of Fulvenylmethanols | |
NO139439B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolon-(5)-forbindelser | |
NO321357B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-1(2H)-ftalazinoner | |
US3996222A (en) | Piperazine derivatives | |
US3974169A (en) | α-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]phenylacetic acid dihydrochloride Hemihydrate | |
Bissell | Fluorine-Containing Nitrogen Compounds. V. Difluoronitroacetamidines and Difluoronitromethyl-1, 2, 4-triazoles1, 2 | |
Yoneda et al. | Synthesis and properties of 1‐Benzothiopyrano [2, 3‐d]‐pyrimidine‐2, 4‐(3H) diones (10‐thia‐5‐deazaflavins) | |
Amosova et al. | Unexpected Regioselective Reactions of 2-(Bromomethyl)-1, 3-thiaselenole with 1-Methyl-1 H-imidazol-2-thiol, Accompanied by Rearrangements | |
Mohr et al. | Pteridines. Part XCVII. Synthesis and properties of 6‐thioxanthopterin and 7‐thioisoxanthopterin | |
EP0744399B1 (en) | Conversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines | |
Singerman et al. | Synthesis of alkylaminoethanethiolsulfuric acids substituted with heterocyclic moieties |