NO126482B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO126482B
NO126482B NO168.111A NO16811167A NO126482B NO 126482 B NO126482 B NO 126482B NO 16811167 A NO16811167 A NO 16811167A NO 126482 B NO126482 B NO 126482B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
hydroxy
mol
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO168.111A
Other languages
English (en)
Inventor
Kjell Undheim
Vegard Nordal
Knut Tjonneland
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO126482B publication Critical patent/NO126482B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling
av terapeutisk aktive pyridinderivater.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye heterocykliske forbindelser med farmakodynamisk aktivitet.
Det er funnet at en ny klasse forholdsvis enkle pyridinderivater er i besittelse av antivirus- og antibakteriell aktivitet.
Disse forbindelser har en dksygenfunksjon i 3-stillingen og en svovelfunksjon i 2-stillingen, og den ting at de tre elektronegative grupper ligger så nær hverandre, antas å være årsaken til for-
bindelsenes fysiologiske aktivitet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel:
deres kvartære salter som har kationer med den generelle formel v. deres indre salter med den generelle formel
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, (hvor R betyr OH,0~ eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære
en karboksygruppe; R"<*>" betyr en merkaptogruppe, eller en alkyltio-gruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en hydroksy-, karboksy-eller alkoksykarbonylgruppe, idet alkoksykarbonylgruppen har 1-6 karbonatomer i alkoksydelen, eller R?~ betyr en benzimidazol-2-yltio-gruppe; R 2 betyr en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; R 5 betyr en metylgruppe eller en nitrogruppe og kan være i 4- og/eller 6*-
stilling, og n er 0, 1 eller 2, under forutsetning av at den ene R<5>er metyl og den annen er nitro, når n=2). Fremgangsmåten karakteriseres ved at
a) et pyridinderivat med den generelle formel
eller et kvartært salt som har et kation med formelen
(hvor R, R 2 , R 5og n er som ovenfor angitt og Z er en reaktiv ester-gruppei,eller et halogenatom) omsettes med et svovelderivat R^H eller et salt derav (hvor R er som ovenfor angitt) ; eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel I eller II, omsettes et kvartært derivat som har et kation medden generelle
formel
(hvorR^ og n er som angitt ovenfor, R"^ er en alkylgruppe og R er en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer), med hydrogensulfid eller en alkyltiol eller et salt derav; og om ønskes (I) for fremstilling av forbindelser med formel I (hvor R"*" er forskjellig fra en merkaptogruppe) omsettes en erholdt forbindelse med formel I, Ia eller Ib (hvor R"<*>" er en merkaptogruppe) 4 4 eller med formel II, Ila eller Ilb med et reagens R Z (hvor R er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en hydroksy-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe, idet alkoksykarbonylgruppen har 1-6 karbonatomer i alkoksy-delen, og Z er en reaktiv estergruppe eller et halogenatom, og om ønskes (II) for fremstilling av,kvartære salter og indre salter med formel Ia eller Ib (hvor R"<*>" er forskjellig fra en merkaptogruppe) omsettes en erholdt forbindelse med formel I (hvor R^ er forskjellig fra en merkaptogruppe) eller en forbindelse med formel II med et kvartæriseringsmiddel, eller om ønskes (III) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en alkoksygruppe, omsettes en erholdt forbindelse med
formel I eller II, (hvor R betyr en hydroksygruppe og R"^ i formel I er forskjellig fra en merkaptogruppe) som sitt alkalimetallsalt med et reagens R 4 Z (hvor R 4 er en alkylgruppe og Z er en reaktiv ester-
gruppe eller halogenatom).
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er særlig i besittelse av antifungal aktivitet og har dessuten antibakteriell aktivitet. Av særlig betydning for deres anvendelse er det at de ikke virker irriterende in vivo.
Fra CA. 49 s 16070i - 16071a (1955) og i bid. 50, s. 10930c (1956) og J.Med.Chem. 8, s. 753-56 (1965) er det kjent en rekke forbindelser som ligner på forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Den forbindelse som kommer forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen nærmest, er 5-nitro-pyridin-2-tiol som er angitt å være aktiv mot Lactobacillus casei, hvilket ikke er noe tegn på medisinsk anvendelse. Antifungal aktivitet er ikke nevnt i artiklene, og vi har funnet at slik aktivitet er meget lav for den nevnte kjente forbindelse. Fra U.S.<V>patent 2 686 786 er det også kjent lignende forbindelser, men disse er irriterende in vivo.
Eksemplene 1 - 3, 9 - 11, 14 og 17 illustrerer fremgangsmåte a), eksempel 16 illustrerer fremgangsmåte b), eksemplene 4-8 og 12 illustrerer bireaksjon I, eksempel 15 illustrerer bireaksjon II, og eksempel 13 illustrerer bireaksjon III.
EKSEMPEL 1
3-hydroksy-2-merkapto-6-metylpyridin
For fremstilling av utgangsmaterialet ble kaliumhydrogen-sulfid (15 g) satt til tørr propylenglykol (250 ml) og den omrørte blanding ble oppvarmet til kokning da det faste materiale ble opp-løst. Temperaturen av dette uitgangsmaterialet ble senket til 160°, og 6-brom-5-hydroksy-2-metylpyridin (12 g, 0,064 mol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter.
Den grønnaktige oppløsning ble omrørt under tilbakeløps-kjøling i 20 timer, og glykol ble fjernet ved redusert trykk ved 100°. Residuet ble oppløst i vann (150 ml), behandlet med trekull, og oppløsningen ble langsomt ansyret med 50% eddiksyre (30 ml). Etter henstand ved lav temperatur natten over ble det gule, faste materiale (7,3 g, 82%) sm.p. 170 - 175°, oppsamlet og omkrystallisert fra etanol, sm.p. 174 - 177°.
"^maks 3400'3200 _ 2940'1600, 1510, 14O0, 1260, 1220,
1100, 900 og 820 cm<-1>.
U.V. absorpsjon i 0,1 N NaOH: \maks. ved 270 og 370 mu.
I 0,1N HCl: ^maks. ved 260og 360 mu.
P.m.r.-spektret i TFA hadde topper ved 7,33 (3H, singlet, aryl-CH3) , 2,68 og 2,24\(2H, AB, J = 8,4 c/sek., -CH = CH -) . Tynnskiktkiromatograf i på "Ecteola"-ione-byttecellulose i 4% vandig NaCl: Rf = 0,9.
Funnet,;,: 51,07% C, 5,00% H, 9,93% N, 22,73% S.
Beregnet for C^OS: 51,09% C, 5,14% H, 9,91% N, 22,61% S)).
EKSEMPEL 2
3-hydroksypyrid-2-tion
For fremstilling av utgangsmaterialet ble kaliumhydrogen-sulfid (18 g, 0,25 mol) oppløst i propylenglykol (250 ml) ved oppvarmning til 160°. Temperaturen av den grønne oppløsning av utgangsmaterialet ble senket til 90°, og 2-brom-3-hydroksypyridin (17,4 g, 0,10 mol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter.Blandingen ble omrørt ved 120° i 24 timer, inndampet til tørrhet ved redusert trykk, residuet ble oppløst i vann (40
ml) pH^lO, og oppløsningen ble ansyret med 50% eddiksyre (pH~5)
og et gult, fast stoff (10,2 g, 80%) ble utfelt, og efter omkrystallisering fra etanol hadde det et sm.p. på 144 - 145°.
EKSEMPEL 3
1,6-dimety1-3-hydroksypyrid-2-tion
A) FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALET
a) 2-brom-3-hydroksy-6-metylpyridin
2-metylpyridin-5-sulfonsyre ble fremstilt ved sulfonering
av a-pikolin ved fremgangsmåten ifølge S.M. McElvain og M.A. Goose (J.Am.Chem.Soc. , 65_, 2233 (1943).
5-hydroksy-2-metylpyridin ble deretter fremstilt ved kondensering av 2-metylpyridin-5-sulfonsyre med kaliumhydroksyd ved fremgangsmåten ifølge L. Marion og W.F. Cockbrien (J.Am.Chem. Soc., 71, 3402 (1949)).
5-hydroksy-2-metylpyridin (4,4 g, 0,04 mol) ble oppløst
i tørr pyridin (80 ml), og en oppløsning av brom (7,05 g, 0,044 mol) i tørr pyridin (40 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur, inndampet i vakuum,
residuet ble utgnidd med vann (30 ml), det hvitgrå, faste materiale ble frafiltrert, vasket med vann og tørret. Utbytte: 5,5 g (74%). Hvite krystaller fra etanol, sm.p. 187 - 190°.
S^JSks 3000"2500'1550, 1490, 1290, 1210, 1130, 1080,
830, 780 og 670 cm"<1>.
U.V. absorpsjon i 0,1 N NaOH: ^maks. ved 242 og 312 mu.
I 0,1 N HCl: ^.rnaks. ved 305 mu.
(Funnet: 38,44% C, 3,10% H, 42,58% Br, 7,47% N. Beregnet for C6H6BrNO: 38,42% C, 3,22% H, 42,50% Br, 7,45% N).
Em.r.-spektret i trifluoreddiksyre (TFA) har topper ved 7,20 (3H, singlet, aryl-CH), 1,97 og 2,41\ (2H, AB, J=8,6 c/sek.,
-SH = CH-). Tynnskiktskromatografi på "Ecteola"-ionebyttercellulose i 4% vandig NaCl: Rf = o,4. b) 2-brom-l,6-dimetyl-3-hydroksypyridiniumjodid.
2-brom-3-hydroksy-6-metylpyridin (54,6 g, 0,3 mol) ble
oppløst i tørr dimetylformamid (250 ml), og metyljodid (57,0 g,0,4 mol) ble tilsatt. Oppløsningen i en tykkvegget, forseglet 500 ml kolbe, ble oppvarmet i et oljebad ved 70°i to dager. Det utfelte, faste materiale ble fjernet ved filtrering, vasket godt med metanol, og man fikk det ønskede produkt (73 g, 74%, sm.p.
231 - 233°), som ble anvendt direkte til påfølgende synteser uten ytterligere rensning. En analytisk prøve omkrystallisert fra vann hadde sm.p. 234 - 235°.
(Funnet: 4,34% N.
Beregnet for C^HgBrlNO: 4,24% N).
En tilsvarende syntese i metanol istedenfor dimetylformamid,-med 3 ekvivalenter metyljodid ga 64% av det ønskede produkt.
B) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
2-brom-l,6-dimetyl-3-hydroksypyridiniumjodid (25 g, 0,075 mol) ble satt i små porsjoner til en omrørt oppløsning av kalium-hydrogensulfid (13,5 g, 0,19 mol) i tørr dimetylformamid (500 ml) ved 80°. Etter 1 time ble dimetylformamidet avdestillert ved redusert trykk ved ca. 80°. Det gjenværende, brune, faste materiale ble utgnidd med vann (100 ml) og pH-verdien ble bragt til 6,5 med eddiksyre. Det blekgrå, faste materiale ble efter filtrering vasket, og veiet tørt 10,9 g (94%), sm.p. 140-150° (med sublimering
fra 110°). Denne forbindelse var kromatografisk homogen. En analytisk prøve, omkrystallisert to ganger fra metanol, smeltet ved 151-154° med sublimering fra 105°.
(Funnet: 53,70% C, 5,72% H, 9,01% N.
Beregnet for CjHgNOS: 54,17% C, 5,84% H, 9,02% N).
EKSEMPEL 4
3-hydroksy-6-metyl-2-metyltiopyridin
Metyljodid (25,5 g, 0,18 mol) ble satt dråpevis (15 -
20 minutter) ved romtemperatur til en kraftig omrørt oppløsning av 3-hydroksy -6-metylpyrid-2-tion fremstilt som i eksempel 1 (21,5 g, 0,15 mol) i vandig IN NaOH (180ml, 0,18 mol). Efter omrøring i 2 timer ble pH-verdien for den resulterende suspensjon (pH 10,2) regulert til 8,5 med fortynnet HCl, og det faste materiale ble frafiltrert. Utbytte 21,0 g (90%). For analyse ble produktet ytterligere renset ved vakuumsublimering eller ved omkrystallisering fra vann, sm.p. 12 7-129° (sublimering)
(Funnet: 53,80% C, 5,69% H, 8,96% N, 20,80% S.
Beregnet for C?HgN0S: 54,18% C, 5,84% H, 9,03% N, 20,65% S).
EKSEMPEL 5
2-etyltio-3-hydroksy-6-metylpyridin
a) Etyljodid (117 g, 0,75 mol) ble satt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av 3-hydroksy-6-metylpyrid-2- tion (70,6 g, 0,5 mol) i vandig IN NaOH (750 ml, 0,75 mol) ved 40°. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 40° i ytterligere 2 timer og fikk stå natten over ved romtemperatur. pH-verdien ble deretter regulert til 5,3 med fortynnet HCl, og den oljeaktige suspensjon ble ekstrahert med eter. Eterekstrakten (ialt 750 ml) ble vasket med vann, tørret, inndampet, og den gjenværende olje ble destillert for å gi en gulaktig olje, kp. 120-130°/0,05 mm Hg, 66,1 g (72%), som krystalliserte ved avkjøling. Omkrystallisering fra lettbensin (60°) ga hvite krystaller, sm.p. 47-49°. b) En oppløsning av etyljodid (3,44 g, 0,022 mol) og 3- hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (2,82 g, 0,02 mol) i tørr benzen
(75 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. En rødbrun olje ble gradvis utfelt fra oppløsningen. Efter avkjøling ble benzenlaget dekantert, det halvfaste materiale ble tørret i vakuum, oppløst i vann (50 ml) ved 70°, oppløsningen ble behandlet med litt trekull,
og til slutt konsentrert til ca. 10 ml, hvorved hydrojodidet utkrystalliserte (2,52 g, 43%), sm.p. 124-128°. Ytterligere omkrystallisering fra eddiksyre ga sm.p. 126-128°.
(Funnet: 32,35% C, 4,11% H, 4,83% N, 10,68% S. Beregnet for CgH^NOS.HI: 32,32% C, 4,07% H, 4,71% N, 10,79% S) .
Den frie base ble oppnådd ved oppløsning i vann og nøytralisering med natriumhydroksyd, og den ble funnet å være identisk med den som ble fremstilt i vandig NaOH.
EKSEMPEL 6
2-a-hydroksyetyltio-3-hydroksy-6-metylpyridin
a) Etylenbromhydrin (56,3 g, 0,45 mol) ble satt dråpevis
i løpet av 20 minutter ved 40° til en kraftig omrørt oppløsning
av 3-hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (42,3 g, 0,3 mol) i vandig IN NaOH. (450 ml, 0,45 mol). Oppløsningen ble holdt ved 40° i ytterligere 2 timer, og fikk derefter stå ved romtemperatur natten over. Litt halvfast bunnfall som ble dannet, ble fjernet ved filtrering og filtratets pH-verdi ble regulert til 7,6. Den gulaktige olje som ble dannet, ble ekstrahert i eter, og ekstraktene ble vasket, tørret og inndampet, og man fikk den ønskede forbindelse (44,8 g, 81%), sm.p. 92-100°. Omkrystallisering fra vann ga hvite krystaller, sm.p. 102-104°.
(Funnet: 51,87% C, 5,99% H, 7,56% N, 17,31% N. Beregnet for<C>gH-^NO^: 51,52% C, 6,07% H, 5,77% N, 17,19% S) .
Ved et lignende forsøk med etylenklorhydrin var utbyttet 94%.
b) En oppløsning av etylenklorhydrin (2,35 g, 0,03 mol) og 3-hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (2,82 g, 0,02 mol) i tørr toluen
(50 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Det faste bunnfall som ble dannet, ble filtrert fra den varme oppløsning. Utbytte 1,9 g (43%) , sm.p. 122-134°. Det således erholdte hydroklorid kunne omkrystalliseres fra vann eller etanol, sm.p. 135 - 141°.
Den frie base ble erholdt ved nøytralisering av en
vandig oppløsning med natriumhydroksyd.
EKSEMPEL 7
2-karboksymetyltio-3-hydroksy-6-metyl-pyridiniumbromid
Bromeddiksyre (16,6 g, 0,12 mol), oppløst i 50 ml tørr klorbenzen, ble satt dråpevis i løpet av 1 time ved 132° til en kraftig omrørt oppløsning av 3-hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (11,0 g, 0,088 mol) i 250 ml tørr klorbenzen. Et blekgult, fast stoff ble gradvis utfelt under tilsetningen. Oppløsningen ble tilbakeløps-behandlet i ytterligere 2 timer under tørre betingelser, og fikk derefter stå natten over ved romtemperatur.Bunnfallet ble fjernet ved filtrering: 21 g råprodukt (94% utbytte), sm.p. 148 - 165°C. Det således erholdte hydrobromid kunne omkrystalliseres fra varm iseddik.: En analytisk prøve hadde sm.p. 168-170°C.
(Funnet: 34,55% C, 3,67% H, 5,12% N.
Beregnet for C8HgN03S, HBr: 34,31% C, 3,60% H, 5,00% N).
EKSEMPEL 8
2-a-karboksyetyltio-3-hydroksy-6-metylpyridin
En oppløsning av a-brompropionsyre (9,18 g, 0,06 mol)
og 3-hydroksy-6-metylpyrid-2-tion (5,64 g, 0,04 mol) i tørr toluen (150 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Toluenet ble dekantert fra den kolde reaksjonsblanding, og den gjenværende olje krystalliserte fra eddiksyre (8,7 g ^100%), sm.p. 140-143°.
EKSEMPEL 9
2- karboksymetyltio-l,6-dimetylpyridinium-3-oksyd
a) FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALENE
Dinatriumsaltet av merkaptoeddiksyre ble fremstilt ved
å sette 2N metanolisk natriummetoksyd (50 ml, 0,1 mol) til en etanolisk (20 ml) oppløsning av merkaptoeddiksyre (4,6 g, 0,05 mol).
En annen oppløsning ble,fremstilt ved å sette 2-brom-l,6-dimetyl-3- hydroksy-pyridiniumjodid (16,5 g, 0,05 mol) til tørr etanol (670 ml) og derpå 2N metanolisk natriummetoksyd (22,5 ml, 0,045 mol).
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Den første oppløsning ble satt dråpevis under omrøring
til pyridiniumoppløsningen, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet, det gjenværende materiale ble oppløst i vann (70 ml), og pH-verdien ble regulert til 4,0 med 2N HCl, og den ønskede forbindelse ble utfelt hovedsakelig som hydrojodidet (7,5 g, 34%), hvor hydrojodidsyren åpenbart kommer fra natriumjodidet efter behandling med HCl.
Den frie base ble erholdt ved å oppløse hydrojodidsaltet (1,0 g) i vann (100 ml), regulere pH-verdien til 5,0 og ekstrahere med 90% fenol (3 x 20 ml). Fenolekstraktene ble vasket flere ganger med vann inntil vaskevannene ikke inneholdt halogenidioner. Fenolen ble derefter fortynnet med eter (120 ml), og et vandig lag
ble dannet. Vannfasen ble fraskilt, og fenollaget ble ekstrahert med vann (3 x 25 ml). De samlede vannlag og ekstrakter ble vasket med eter (3 x 20 ml) for å fjerne eventuell fenol, og derefter lyofilisert for å gi det ønskede faste materiale (0,69 g), som efter omkrystallisering fra etanol hadde sm.p. 179-180°.
(Funnet: 50,89% C, 5,32% H, 6,63% N, 15/40% S.
Beregnet forC9H1;LN03S: 50,69% C, 5,20%H, 6,57% N, 15,03% S) .
EKSEMPEL 10
2-karbetoksymetyltio-l,6-dimetyl-pyridinium-3-oksyd
a) FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALENE
Natriumsaltet av etylmerkaptoeddiksyre ble fremstilt ved
å oppløse etylmerkaptoeddiksyre (6,0 g, 0,05 mol) i tørr metanol (15 ml) og tilsette 2N metanolisk natriummetoksyd (25 ml, 0,05 mol). 2-brom-l,6-dimetyl-3-hydroksy-pyridiniumjodid (16,5 g, 0,05 mol)
ble suspendert i tørr metanol (500 ml) og 2N metanolisk natriummetoksyd (22,5 ml, 0,045 mol) ble tilsatt dråpevis, og man fikk en klar oppløsning.
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Merkaptoacetat-oppløsningen ble derefter tilsatt dråpevis
under omrøring i løpet av 20 minutter, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Det gule, faste materiale som var tilbake efter inndampning, ble oppløst i vann (70 ml), pH 7,2,
og pH-verdien ble bragt til 4,8 med fortynnet HCl, og det ønskede produkt ble utfelt. Konsentrering av filtratet ga en ytterligere porsjon produkt. Totalt utbytte: 11,9 g (63%), sm.p. 136-140°.
En prøve omkrystallisert fra etanol hadde sm.p. 142-143°. Denne
ester kunne lett hydrolyseres til den tilsvarende syre.
EKSEMPEL 11
l,6-dimetyl-2-(benzimidazol-2-yltio)-pyridinium-3-oksyd
a) FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALENE
2,2N metanolisk natriummetoksyd (17 ml, 0,039 mol) ble
satt til 2-brom-l,6-dimetyl-3-hydroksypyridiniumjodid (13,6 g,
0,043 mol) i tørr metanol (200 ml). På samme måte ble 2,2N metano-
lisk natriummetoksyd (19 ml, 0,043 mol) satt til 2-merkaptobenz-imidazol (6,19 g, 0,043 mol) i metanol (50 ml).
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Benzimidazoloppløsningen ble derefter under omrøring
(30minutter) satt dråpevis til den først fremstilte, kokende opp-løsning. Reaksjonsblandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 5 timer, og det gule, faste materiale som ble dannet (9,2 g, 82%) ble filtrert fra den avkjølte (35-40°) oppløsning sm.p. 239-240°
(spaltning). En analytisk prøve omkrystallisert fra etanol hadde sm.p. 252-253°.
(Funnet: 61,81% C, 5,12% H, 15,41% N, 11,82% S. Beregnet for C14H13N3OS: 61,97% C, 4,83% H, 15,49% N, 11,81% S).
EKSEMPEL 12
1,6-dimetyl-2-etyltio-3-hydroksypyridiniumjodid
a) 2,4N natriummetoksyd (28,7 ml,0,066 mol) ble satt
til en oppløsning av l,6-dimetyl-3-hydroksypyrid-2-tion fremstilt
som i eksempel 3 (8,55 g, 0,055 mol). Til den resulterende opp-løsning ble satt etyljodid (10,3 g, 0,066 mol), og oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, hvorefter mer etyljodid (1,0 g, 0,0064 mol) ble tilsatt, og oppvarmning ble fortsatt i ytterligere 1 time. Metanolen ble derefter avdampet, residuet oppløst i vann (25 ml) og pH-verdien regulert til 1 med saltsyre. Hydrojodidet (12,4 g, 73%) krystalliserte langsomt ut, sm.p. 180-181°. Omkrystallisering fra vann ga sm.p. 184 - 186°.
(Funnet: 34,79% C, 4,43% H, 4,71% N.
Beregnet for<C>gH13N0S.HI: 37,73% C, 4,53% H, 4,50%N).
b) En oppløsning av 2-etyltio-3-hydroksy-6-metylpyridin (22 g, 0,13 mol) i metyljodid (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet
i 44 timer. Det utfelte, faste materiale (22,1 g) ble funnet kromatografisk å bestå av to forbindelser i forholdet 3:2, hvor hovedproduktet var den ønskede forbindelse.Biproduktet som var 1,6-dimetyl-3-hydroksy-2-metyltiopyridiniumjodid, ble isolert efter tre omkrystalliseringer fra etanol, sm.p. 190-193°.
'(Funnet: 32,48% C, 4,20% H, 4,80% N.
Beregnet for CqH^NOS .HI: 32, 44% C, 4,08% H, 4,73% N) .
EKSEMPEL. 13
2-metyltio-3-karboksymetoksy-6-metylpyridin
Metanolisk natriummetoksyd (72 ml, 0,16 mol) ble satt
til en oppløsning av 3-hydroksy-2-metyltio-6-metylpyridin fremstilt som i eksempel 4 (22,4 g, 0,144 mol) og etyljodacetat (34,2 g,
0,16 mol) i tørr etanol (600 ml), og oppløsningen ble tilbakeløps-behandlet i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet til tørrhet, residuet ekstrahert med kokende etylacetat (5 x 40 ml) og etylacetatekstraktene inndampet for å efterlate etylesteren som et oljeaktig materiale. Dette ble hydrolysert til den ønskede syre ved oppvarmning i vandig IN HCl. (200 ml) i 1 time. pH-verdien for den kolde oppløsning ble regulert til 7 med 6N vandig NaOH,
og uomsatt tioeter ble fjernet ved eterekstraheringer. pH-verdien ble derefter regulert til 3,4, og oppløsningen ble langsomt konsentrert, og hydrokloridet av det ønskede produkt ble utfelt, ialt 2,6 g (75%). Spor av forurensninger ble fjernet ved krystalli-sering av natriumsaltet<*>. Hydrokloridet (10 g) ble således opp-løst i vann (60 ml) , og pH-verdien ble' regulert til 7 ved tilsetning av 6 N vandig NaOH. Oppløsningen ble derpå langsomt konsentrert i vakuum inntil de første krystaller ble dannet. Det hvite, krystallinske natriumsalt ble utfelt ved henstand, sm.p. 246-247°. Den analytiske prøve hadde efter omkrystallisering fra vann sm.p. 252 - 253°.
(Funnet: 45,89% C, 4,13% H-, 6,38% N, 13,37% S. Beregnet for CgHl0N03SNa: 45,94% C, 4,28% H, 5, 96% N, 13,63% S).
Det indre salt ble dannet ved ionebytting. En vandig oppløsning av hydrokloridet (2 g) ble således ført gjennom en søyle av ionebytterharpiks "IR-120" (50 ml) i kationeform, og søylen ble vasket inntil eluatet var fritt for halogenidioner. Forbindelsen ble derefter eluert med IN vandig NH^OH (400 ml). Frysetørking av eluatet ga ammoniumsaltet som ble oppløst i vann (100 ml) og ført til en annen søyle av "DEAE-Sephadex A-25" (40 ml) som på forhånd var behandlet med vandig maursyre.Eluering med IN maursyre i vann (200 ml) og frysetørking gir det indre salt (1,3 g) sm.p. 96°. En analytisk prøve omkrystallisert fra vann hadde sm.p. 96-97°.
(Funnet: 50,67% C, 5,21% H, 6,93% N, 15,91% S. Beregnet forCgHi;LN03S: 50,69% C, 5,20% H, 6,57% N, 15,03% S) .
Kvartæriseringen kan også utføres ved at jodacetatet
og pyridinet oppvarmes sammen i slike oppløsningsmidler som dimetylformamid ved 80° eller i klorbenzen som koker under tilbakeløpskjøling, men reaksjonen er langsom. Når bromacetat anvendes, skjer reaksjonen meget langsommere, men selv da får man noe utbytte av det ønskede produkt.
EKSEMPEL 14
a) Syntese av utgangsmaterialet 2-brom-3-hydroksy-6-metyl-4-nitro-pyridin
2-brom-3-hydroksy-6-metylpyridin (9,4 g, 0,05 mol) ble oppløst i en blanding av 250 ml iseddik og 20 ml maursyre. En blanding av 3,12 g konsentrert HN03(0,05 mol) og 4,9 g konsen-
trert H2S04 (0,05 mol) i 20 ml iseddik ble satt dråpevis til den ovennevnte oppløsning under kraftig omrøring, (15 min.). Reaksjonskaret ble holdt i et vannbad, 18°, i 18 timer. 2,8 g av uomsatt, fast materiale, sannsynligvis utfelt som hydrosulfatet,
ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum inntil en gul olje var tilbake. Den ble blandet med 100 ml vann, oppvarmet inntil oljen var oppløst, avkjølt og holdt ved +5° i 16 timer. 1,1 g av en gul, krystallinsk substans ble fjernet ved filtrering, kromatografisk ren (9,5% utbytte), sm.p. 62 - 63°. En analytisk prøve ble renset ved vakuum-sublimering, 70°C/0,2 mm Hg og hadde sm.p. 67 - 68°. Papirkromatografi: (syresystem:BuOH : AcOH : H20/100 : 22 : 50, basesystem: BuOH : EtOH : NH3: H20/4 : 1 : 2 : 1).
Rf syre = 0,91, Rf base = 0,62, gule flekker i dagslys.Tynnskiktskromatografi på normale cellulosebelagte plater:
Rf syre: 0,95, gul flekk.
UV-spektroskopi:
I 0,1N HCl Amaks. ved 213 mu og 360 mu
£ = 15 200 og 3 400
I 0,1N NaOH ^jnaks. ved 230 mu
& = 14800
Infrarødt spektrum: Sterke bånd ved 1520 og 1570 cm"''" og
ved 1320 cm<-1>(N02 området).
Bemerkning: Da forsøket ble gjentatt med 2 mol-ekvivalenter HN03, kunne intet uomsatt, fast materiale påvises, men reaksjonsblandingen syntes å være mindre klar. Utbyttet kan økes som vist ved de inn-
ledende forsøk.
b) Syntese av 3-hydroksy-6-metyl-4-nitropyrid-2-tion 2-brom-3-hydroksy-6-metyl-4-nitropyridin (0,2 g, 0,85 mmol)
ble oppløst i 25 ml tørr dimetylformamid. KHS ble tilsatt (1 g, 1,4 mmol), og blandingen ble oppvarmet i 6 timer ved 100°, fikk derefter stå i 16 timer ved romtemperatur, og 0,8 g uomsatt KHS og noe polymerisasjonsprodukt ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble blandet med 130 ml vann. 2N HCl ble tilsatt (30 ml), derefter ble den i tittelen angitte forbindelse ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstrakten ble konsentrert i vakuum (2 ml), og noen utfelte uorganiske salter ble fjernet ved filtrering. 20 ml vann ble satt til filtratet, og det utfelte, gulaktige, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvorved man fikk 45 mg av den i tittelen angitte forbindelse (28% utbytte). Sm.p. 190 - 198°
(spaltning).
Papirkromatografi: BuOH : AcOH : H20/100 : 22 : 50 (syre)
BuOH : EtOH : NH^ : H20/4 : 1 : 2 : 1 (base)
R_ syre: 0,95: R^ base: 0,95, absorberende flekker i ultrafiolett lys.
Tynnskiktskromatografi på silikagel G - belagte plater.
Rf syre: 0,75, grønn flekk.
Normal cellulosebelagt plate.
Rf syre: 0,95.
UV-spektroskopi:
I 0,1 N HCl J\maks. ved 2 53 og 238 mu
i £= 9000 og 6700 mu.
I 0,1 N NaOH ^maks. ved 238, 325 og 380 mu
£= 11 1O0, 4 700 og 4 500 mu.
IR-spektrum: 1580 og 1355 cm<-1>: sterke bindinger (N02-området).
EKSEMPEL 15
1,6-dimetyl-3-hydroksy-2-metio-pyridiniumjodid
N-ALKYLERING
En oppløsning av 2-etio-3-hydroksy-6-metylpyridin fremstilt som i eksempel 5 (22 g 0,13 mol) i metyljodid (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 44 timer. Et utfelt, fast stoff (22,1 g) ble funnet kromatografisk å bestå av 2 forbindelser i forholdet 3:2, hvor det minste produkt var 1,6-dimetyl-3-hydroksy-2-metio- pyridiniumjodid som ble erholdt i ren form efter 3 omkrystallisering fra etanol; sm.p. 190 - 193°.
(Funnet: C 32,48; H 4,20; N 4>80.
Beregnet for<C>qH^NOS.HI: C 32,44; H 4,08; N 4,73%).
Bemerk: I nærvær av metyljodid finner transforetring
sted i 2-stillingen.
EKSEMPEL 16
2- butyltio-3-hydroksy-pyridin
a) FREMSTILLING AV ET 1-ALKOKSY KVARTÆRT DERIVAT (UTGANGSMATERIALE)
3-hydroksypyridin-l-oksyd (11,1 g, 0,1 mol) ble satt
porsjonsvis til dimetylsulfat (15,1 g, 0,12 mol) med omrøring,
og reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt til 140°. Efter oppvarming i 2 timer ved denne temperatur fikk reaksjonsblandingen avkjøles langsomt, den brune olje ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml) for å fjerne overskudd av dimetylsulfat, og den gjenværende olje ble tørret godt i vakuum; utbytte 18 g. Kromatogra-fering viste tilstedeværelse av ca. 10% uomsatt N-oksyd, men ellers et homogent produkt.
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Det således fremstilte 3-hydroksy-l-metoksypyridinium-metylsulfat (12,0 g, 0,05 mol) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml) og satt dråpevis til et natriumsalt av butylmerkaptan (1,13 g,
0,1 mol) som ble omrørt i dimetylformamid (100 ml) ved 70°. Temperaturen under tilsetningen steg til 105°. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90° i 2 timer, de oppløselige salter ble fjernet ved filtrering, filtratet ble inndampet ved redusert trykk, og en gjenværende olje ble utgnidd med vann (30 ml). Det gråaktig hvite, faste stoff som ble dannet (5,9 g, 64%), sm.p. 86 - 92°, ga et hvitt, krystallinsk, fast stoff efter omkrystallisering fra ligroin,
sm.p. 92 - 95°.
(Funnet: C 59,31; H 6,92; N 7,32.
Beregnet for CgH13N0S: C 58,98; H 7,15; N 7,64%).
EKSEMPEL 17
3- etoksy-6-metylpyrid-2-tion
a) FORBINDELSE MED FORMEL II HVOR R ER ETOKSY(UTGANGSMATERIALE)
Etylbromid (2,3 g, 0,021 mol) ble satt langsomt til
en omrørt oppløsning av 2-brom-3-hydroksy-6-metylpyridin (4,0 g,
0,021 mol) i etanolisk (50 ml) natriumetoksyd (0,21 mol). Reak-
sjonsblandingen ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, fikk avkjøles, og den i tittelen angitte, utfelte for-
bindelse ble frafiltrert, utbytte 3,0 g (66%). Omkrystallisering fra vann ga hvite nåler, sm.p. 59°.
(Funnet: C 44,63; H 4,63; N 6,58; Br 37,39.
Beregnet for CoH._BrN0: C 44,44; H 4,63; N 6,48; Br 37,06%).
o X(J
b) FREMSTILLING AV DEN I TITTELEN ANGITTE FORBINDELSE
Forbindelsen 2-brom-3-etoksy-6-metylpyridin fremstilt
som beskrevet ovenfor (4,3 g 0,02 mol) ble satt til en oppløsning av kalium hydrogensulfid (3,6 g, 0,05 mol) i propylenglykol (50 ml)
ved 100°. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 120° i 24
timer, oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk,
residuet ble oppløst i litt vann, og den vandige oppløsning ble nøytralisert med 50% eddiksyre. Et gulaktig, fast stoff ble langsomt utfelt, 2,6 g (77%). Omkrystallisering fra etylacetat ga gule nåler, sm.p. 182°.
(Funnet: C 56,79; H 6,48; N 8,38; S 19,07.
Beregnet for CgH^NOS: C 36,80; H 6,51; N 8,28; S 18,92%).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
    deres kvartære salter som har kationer med den generelle formel deres indre salter med den generelle formel
    og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, (hvor R betyr OH, 0~ eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en karboksygruppe; R1 betyr en merkaptogruppe, eller en alkyltio-gruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en hydroksy-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe, idet alkoksykarbonylgruppen har 1-6 karbonatomer i alkoksydelen, eller R<1>betyr en benzimida-zol-2-yltiogruppe; R 2 betyr en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; R cbetyr en metylgruppe eller en nitrogruppe og kan være i 4- og/ eller 6-stilling, og n er 0, 1 eller 2, under forutsetning av at den ene R^ er metyl og den annen er nitro når n=2),karakterisert vedat a) et pyridinderivat med den generelle formel eller et kvartært salt som har et kation med formelen
    (hvor R, R 2 , R 5og n er som ovenfor angitt og Z er en reaktiv estergruppe eller et halogenatom) omsettes med et svovelderivat R^H e<l>ller et salt derav (hvor R<1>er som ovenfor angitt) ; eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I eller II, omsettes et kvartært derivat som har et kation med den generelle formel 5 3 (hvor R og n er som angitt ovenfor, R er en alkylgruppe og R er en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer), med hydrogensulfid eller en alkyltiol eller et salt derav; og om ønskes (I) for fremstilling av forbindelser med formel I (hvor R<1>er forskjellig fra en merkaptogruppe) omsettes en erholdt forbindelse med formel I, Ia eller Ib ( hvor R<1>er en merkaptogruppe) 44. eller med formel II, Ila eller Ilb med et reagens R Z (hvor R er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som kan bære en hydroksy-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe, idet alkoksykarbonylgruppen har 1-6 karbonatomer i alkoksydelen), og Z er en reaktiv estergruppe eller et halogenatom, og om ønskes (II) for fremstilling av kvartære salter og indre salter med formel Ia eller Ib (hvor R<1>er forskjellig fra en merkaptogruppe) omsettes en erholdt forbindelse med formel I (hvor R<1>er forskjellig fra en merkaptogruppe) eller en forbindelse med formel II med et kvartæriseringsmiddel, eller om ønskes (III) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en alkoksygruppe, omsettes en erholdt forbindelse med formel I eller II, (hvor R betyr en hydroksygruppe og R<1>i formel I er forskjellig fra en merkaptogruppe) som sitt alkalimetallsalt 4 4 med et reagens R Z (hvor R er en alkylgruppe og Z er en reaktiv estergruppe eller halogenatom).
NO168.111A 1966-05-12 1967-05-11 NO126482B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB21078/66A GB1190268A (en) 1966-05-12 1966-05-12 Pyridine Derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO126482B true NO126482B (no) 1973-02-12

Family

ID=10156834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO168.111A NO126482B (no) 1966-05-12 1967-05-11

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3530138A (no)
BE (1) BE698421A (no)
CH (1) CH500981A (no)
DE (1) DE1695560C3 (no)
DK (1) DK126379B (no)
GB (1) GB1190268A (no)
NL (1) NL152854B (no)
NO (1) NO126482B (no)
SE (1) SE354068B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36587A (en) * 1970-05-05 1977-10-31 Grassetti D Compositions containing pyridine derivatives and their use in a method of modifying cellular surface reactions
US3931201A (en) * 1974-01-22 1976-01-06 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4003733A (en) * 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4053606A (en) * 1975-05-19 1977-10-11 Merck & Co., Inc. Mercaptoalkylpyridine disulfides
GB1554720A (en) * 1975-07-10 1979-10-24 Nyegaard & Co As Pyridthione derivatives
JP3205899B2 (ja) * 1997-07-18 2001-09-04 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 糖尿病又は腎不全に伴う合併症の診断試薬

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1753658A (en) * 1926-12-03 1930-04-08 Degussa Process for the preparation of sulphur compounds of pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
SE354068B (no) 1973-02-26
NL6706717A (no) 1967-11-13
DE1695560A1 (de) 1971-05-06
DK126379B (da) 1973-07-09
US3530138A (en) 1970-09-22
CH500981A (de) 1970-12-31
NL152854B (nl) 1977-04-15
BE698421A (no) 1967-11-13
DE1695560B2 (de) 1980-12-04
GB1190268A (en) 1970-04-29
DE1695560C3 (de) 1981-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BALSIGER et al. Synthesis of Potential Anticancer Agents. XXV. Preparation of 6-Alkoxy-2-aminopurines2
Case The preparation of hydrazidines and as-triazines related to substituted 2-cyanopyridines1
SU795476A3 (ru) Способ получени производныхбЕНзиМидАзОлА или иХ СОлЕй
NO126482B (no)
US11357852B2 (en) Diglycosylated benzophenoxazine photosensitizer and preparation method and use thereof
NO147879B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler
FI70023C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sockersjuka eller galaktosemi laempliga 1&#39;-substituerad-spiro/imidazolin-4,3&#39;-indolin/-2,2&#39;,5-trioner
DK142989B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af furokumariner
Brown et al. 433. Some heterocyclic analogues of stilbenes
Curd et al. 68. Synthetic antimalarials. Part I. Some derivatives of arylamino and aryl substituted pyrimidines
Taylor et al. Use of o-and p-hydroxybenzyl functions as blocking groups which are removable with base
Pfleiderer et al. Pyrimidines, Part XXII Synthesis and Properties of 5, 6‐Dihalogenouracils
Temple Jr et al. Preparation and properties of some isomeric v-triazolopyridines-1-and 3-deaza-8-azapurines
NO115944B (no)
US3558643A (en) Certain 4,4&#39;-dioxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methanes
Mohrbacher et al. Reaction of Aryl Ketones with Cyclopentadienyl Sodium. Syntheses of Fulvenylmethanols
NO139439B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolon-(5)-forbindelser
Oakes et al. 43. Polyazanaphthalenes. Part V. Some 2: 4-disubstituted 1: 5-naphthyridines
Adams et al. The structure of leucenol. I
US3996222A (en) Piperazine derivatives
US3974169A (en) α-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]phenylacetic acid dihydrochloride Hemihydrate
DK156725B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxantoner
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
Yoneda et al. Synthesis and properties of 1‐Benzothiopyrano [2, 3‐d]‐pyrimidine‐2, 4‐(3H) diones (10‐thia‐5‐deazaflavins)
Amosova et al. Unexpected Regioselective Reactions of 2-(Bromomethyl)-1, 3-thiaselenole with 1-Methyl-1 H-imidazol-2-thiol, Accompanied by Rearrangements