FI70023C - Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sockersjuka eller galaktosemi laempliga 1'-substituerad-spiro/imidazolin-4,3'-indolin/-2,2',5-trioner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sockersjuka eller galaktosemi laempliga 1'-substituerad-spiro/imidazolin-4,3'-indolin/-2,2',5-trioner Download PDFInfo
- Publication number
- FI70023C FI70023C FI803539A FI803539A FI70023C FI 70023 C FI70023 C FI 70023C FI 803539 A FI803539 A FI 803539A FI 803539 A FI803539 A FI 803539A FI 70023 C FI70023 C FI 70023C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- indoline
- compound
- spiro
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- -1 1'-substituted spiro[imidazolidine-4,3'-indoline]-2,2',5-triones Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 9
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 claims 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 abstract description 16
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical class O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N (5r,6s,7s,8r,9r)-6,7,8-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)C[C@]11C(=O)NC(=O)N1 QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N 0.000 description 2
- DWUJECFIYDEVPY-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-oxo-3H-indole-3-carbonitrile Chemical compound ClC=1C=C(CN2C(C(C3=CC=CC=C23)C#N)=O)C=CC=1Cl DWUJECFIYDEVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGRJPLRFGLMQMV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O KGRJPLRFGLMQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKYWGHNKXUXBEK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O HKYWGHNKXUXBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIISFRLGYDVIRG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole-2,3-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 SIISFRLGYDVIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NDNUANOUGZGEPO-UHFFFAOYSA-N (s)-2-propylpiperidine Chemical compound CCCC1CCCCN1 NDNUANOUGZGEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJSPCMMRRKUON-UHFFFAOYSA-N 1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O BRJSPCMMRRKUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNXINXOIMPXZAQ-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O QNXINXOIMPXZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLYFNVWKDJGMF-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[2H-indole-3,4'-imidazolidine] Chemical compound ClC=1C=C(CN2CC3(NCNC3)C3=CC=CC=C23)C=CC1Cl GPLYFNVWKDJGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRSFSQAGXZJHY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromo-3,5-dichlorophenyl)methyl]-2-oxo-3-trimethylsilyloxyindole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)C(=O)N1CC1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 WJRSFSQAGXZJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUYUFUAYFSTKE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylazanium iodide Chemical compound [I-].C1(=CC=CC=C1)C(C)[NH3+] CCUYUFUAYFSTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLVZMBDMNUAPOI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 YLVZMBDMNUAPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDJBJMMFYRNBPO-UHFFFAOYSA-N 5',6'-dichloro-1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O VDJBJMMFYRNBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHRZURMWVKLLL-UHFFFAOYSA-N 5'-chloro-1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound O=C1C2(C(NC(=O)N2)=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UFHRZURMWVKLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000006150 Bucherer-Bergs reaction Methods 0.000 description 1
- AGYVKORRGZVBPC-UHFFFAOYSA-N CC1C2(CNCN2)C3=CC=CC=C3N1C Chemical compound CC1C2(CNCN2)C3=CC=CC=C3N1C AGYVKORRGZVBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- UMEIKJMUFICJCT-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1=CC=CC=C1N1C(C(C=C2)=CC=C2I)F)(C1=O)N1)NC1=O Chemical compound O=C(C(C1=CC=CC=C1N1C(C(C=C2)=CC=C2I)F)(C1=O)N1)NC1=O UMEIKJMUFICJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- KMZQTCBCOJXKFZ-UHFFFAOYSA-N [3-cyano-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-oxoindol-3-yl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1(C(N(C2=CC=CC=C12)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O)C#N KMZQTCBCOJXKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CBr)C=C1 MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNDIQUOWJQSCG-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,3-dioxoindol-1-yl)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O DJNDIQUOWJQSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUUXEVKQDVDTAO-UHFFFAOYSA-N benzyl [3-cyano-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-oxoindol-3-yl] carbonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)OC1(C(N(C2=CC=CC=C12)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O)C#N CUUXEVKQDVDTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWGIJJRGSGDBFJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethylsilane Chemical compound [SiH3]C(Cl)Cl UWGIJJRGSGDBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- GVVPGTZRZFNKDS-JXMROGBWSA-N geranyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O GVVPGTZRZFNKDS-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
70023
Menetelmä uusien, sokeritaudin tai galaktosemian hoitoon soveltuvien 1'-substituoitu-spiro^imidatsolidiini-4, 3 1 -indol.iin.i7-2,2 ' , 5-tr.ion.ien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien sokeritau din tai galaktosemian hoitoon soveltuvien 1'-substituoitu-spiroTimidatsolidiini-4,3 ' -indoli.in.i7-2,2 ' , 5-trionien valmistamiseksi , joiden kaava on 10 o hnAnh
-1-k I
A I
15 lO^N>0 R1 20 jossa R on (1-12C)alkyyli, fenyyli tai naftyylimetyyli, tai kinnamyyli, joka voi olla substituoitu 1 tai 2 halogeenillä, tai bentsyyli, joka voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 halogeenillä, (1-4C)alkyylillä, (1-4C)alkoksilla tai nitrolla, tai yhdellä trifluorimetyylillä, syanolla tai 25 hydroksilla, ja bentseenirenkaassa A on valinnaisesti 1 tai 2 halogeenia, (1-4C)alkyyliä tai nitroa, tai yksi hydr- oksi tai (1-4C)alkoksi; lukuunottamatta yhdisteitä, joissa 1 R on metyyli-, etyyli- tai n-propyyl.iryhmä tai substitu-oimaton bentsyyliryhmä, ja bentseenirengas A on substitu-30 oimaton, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, kuten alkalimetalli-, maa-alkalimetall.i- , aluminium- tai ammoniumsuolan, tai orgaanisen emäksen kanssa muodostetun suolan valmistamiseksi.
70023 2
Aldoosi-reduktaasi aiheuttaa aldoosien, esimerkiksi glukoosin ja galaktoosin, muuttumisen katalyyttisesti vastaaviksi alditoleiksi, esimerkiksi sorbitoliksi ja vastaavasti galaktitoliksi. Alditolit tunkeutuvat huonosti so-5 lukalvojen läpi, ja muodostuttuaan niillä ei ole taipumusta poistua muuten kuin aineenvaihdunnan kautta. Tästä johtuen alditolit pyrkivät kerääntymään soluihin, joissa ne ovat muodostuneet, aiheuttaen sisäisen osmoottisen paineen kohoamisen, mikä vuorostaan voi tuhota tai heikentää itse solu-10 jen toimintaa. Lisäksi kohonnut alditolipitoisuus voi aiheuttaa aineenvaihduntatuotteidensa määrän epänormaalin kohoamisen, jotka samoin voivat häiritä tai tuhota solun toimintaa. Aldoosi-reduktaasin affiniteetti substraattiin on kuitenkin suhteellisen vähäinen, toisin sanoen se tehoaa 15 ainoastaan suhteellisen suurten aldoosikonsentraatioiden läsnäollessa. Tällaisia suuria aldoosikonsentraatioita esiintyy sairaustilojen, kuten sokeritaudin (ylimäärin glukoosia) ja galaktosemian (ylimäärin galaktoosia) yhteydessä. Tästä syystä aldoosi-reduktaasin inhibiittorit ovat käyttökelpoi-20 siä vähennettäessä tai estettäessä pitkittyneestä sokeritaudista tai galaktosemiasta aiheutuvien komplikaatioiden kehittymistä, jotka voivat olla osasyyllisiä sorbitolin ja vastaavasti galaktitolin keräytymiseen. Sellaisia komplikaatioita ovat esimerkiksi, macular oedema, kaihi, verkkokalvo-25 sairaus tai heikentynyt hermojohtokyky.
Tiedetään, että tietyt spiro-sidoksiset hydanto-iinit (spiro-sidoksiset imidatsolidiini-2,5-dionit), jotka ovat erilaisten bisyklisten ketonien johdannaisia, ovat aldoosi-reduktaasin inhibiittoreita, kuten esimerkiksi yh-30 disteet, joiden kaava on 3 70023 N—-f J \ 06 jossa Z on happi, rikki, sulfinyyli, sulfonyyli, metyleeni tai suora sidos, ja Y merkitsee erilaisia valinnaisia subs-tituentteja, joita on selitetty suomalaisessa patenttijul-10 kaisussa n:o 62 307. Nyt on keksitty, että uusilla kaavan I mukaisilla spiro-sidoksisilla hydantoiineilla, jotka ovat 1-substituoitu-indoliini-2,3-dionien johdannaisia, on voimakkaita aldoosi-reduktaasia ehkäiseviä ominaisuuksia. Tämä havainto on yllättävä otettaessa huomioon erilaiset kemial-15 liset eroavuudet, esimerkiksi amidikarbonyyliryhmän sijainti Ct-asemassa spiro-hiiliatomiin nähden, jossa asemassa aikaisemmin tunnetuissa aldoosi-reduktaasia inhiboivissa spi-ro-hydantoiineissa on aina ollut metyleeniryhmä. Eräät näitä lähellä olevat spiro-hydantoiinit, jotka ovat 1-substi-20 tuoitu-indoliini-2,3-dionien johdannaisia, ovat tunnettuja. Erityisesti 1'-metyyli-, 1'-allyyli- ja 1'-bentsyyli-spiro-/imidatsolidiini-4,3'-indoliini7-2,21,5-trioneja on selittänyt Otomasu et ai., artikkeleissa Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 1431 - 1435 ja Jap. Kokai, julkaisu n:o 50-137976, mutta 25 ei ole mainittu niillä olevan farmakologisesti arvokkaita ominaisuuksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat spiro(imidatso-lidiini-4,31-indoliinin) johdannaisia, jossa numerointi on seuraava: 30 4' 3 1 4 5 5» ' f-- T> D 3' 1
35 7' H
4 70023
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin 1 asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin spiro-sidoksinen hiiliatomi. Ne ovat eristettävissä raseemisina ja optisesti aktiivisina muotoina. Optisesti aktiviisia muotoja voidaan valmistaa 5 tunnetulla tavalla hajottamalla raseeminen muoto, tai syntetisoimalla optisesti aktiivisista lähtöaineista. Aldoosi-reduktaasia inhiboivat ominaisuudet ovat määritettävissä tässä alla selostetuin standardikokein.
R merkitsee edullisesti metyyli-, etyyli-, n-prop-10 yyl.i, n-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli, n-nonyyli tai n-dekyyliryhmää.
Erityisen arvokkaita substituentteja, joita voi ol- la edellä määritellyssä bentseenirenkaassa A tai R :n aryy-liosassa ovat esimerkiksi: 15 halogeeni, kuten fluori, kloori, bromi tai jodi; (1-4C)alkyyli, kuten metyyli tai etyyli; ja (1-4C)alkoksi, kuten metoksi tai etoksi.
Renkaassa A voi olla 4'-kloori-, 5'-fluori-, 5'-kloori-, 5'-bromi-, 5'-metyyli-, 5'-metoksi-, 5'-hydroksi-, 20 5'-nitro-, 6'-kloori-, 7'-fluori-, 7'-kloori-, 7’-metyyli-, 7'-etyyli-, 5',6'-difluori-, 5',61-dikloori-, 5',6'-dimetyy- li-, 5'-bromi-7'-nitro- tai 51-kloori-7'-metyyli-substitu-entti.
R voi olla lisäksi fenyyli-, kinnamyyli-, 3,4-di-25 kloorisinnamyyli-, bentsyyli-, 3,4-diklooribentsyyli-, 2-fluori-4-bromibentsyyli-, 4-metyylibentsyyli-, 2-fluori-4-jodibentsyyli-, 3-kloor.i-4-brom.ibentsyyli-, 4-klooribents-yyli-, 4-bromibentsyyli-, 3,4-d.imetoksibentsyyli- , 3-(tri-fluorimetyyli)bentsyyli-, 2-syanobentsyyli-, 4-syanobents-30 yyli-, 2-fluori-4-bromi-5-nitrobentsyyli-, 4-nitrobentsyy- li-, 3,5-dikloori-4-brom.ibentsyyli-, 2,4-diklooribentsyy li-, 4-hydroks.ibentsyyli- tai 3,5-diklooribentsyyliryhmä.
5 70023
Erikoisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: a) R on (1-12C)alkyyli- tai substituoimaton bents-yyliryhmä; ja bentseenirenkaassa A on ainakin 1 halogeeni- 5 substituentti; b) R on fenyyli-, sinnamyyli- tai naftyyli-metyyliryhmä, jonka aromaattisissa renkaissa on valinnaisesti 1 tai 2 halogeeniryhmää; ja bentseenirengas A on substituoimaton tai siinä on ainakin 1 halogeenisubstituentti; ja 10 c) R on bentsyyliryhmä, jossa on 1, 2 tai 3 subs- tituenttia, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni, trifluorimetyyli, syano, hydroksi, nitro, metyyli ja metok- si; ja bentseenirengas A on substituoimaton tai siinä on 1 tai 2 edellä määriteltyä substituenttia; sekä kunkin ryhmän 15 farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erikoisen edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan I
mukaiset yhdisteet, joissa R on 3,4-diklooribentsyyli-, 2-fluori-4-bromibentsyyli-, 3-kloori-4-bromibentsyyli- tai 2-fluori-4-jodibentsyyliryhmä ja bentseenirengas A on subs-20 tituoimaton tai siinä on 5'-fluori-, 5'-kloori-, 5'-bromi-, 51,61-difluori- tai 5',6'-dikloorisubstituentteja; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Spesifisiä keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä on mainittu seuraavissa esimerkeissä. Erityisen 25 mielenkiintoisia näistä ovat seuraavat yhdisteet: 1'—(3,4-diklooribentsyyli)-spiro/imidatsolidiini-4,3'-indo-liini7~2,2',5-trioni, 1'-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-spiro/imidatsolidiini-4,3'-indoliini7~2,2',5-trioni, 30 1'—(3,4-diklooribentsyyli)-5'-fluorispiro/imidatsolidiini- 4,3'-indoliini7~2,2',5-trioni, 1'-(3-kloori-4-bromibentsyyli)-spiro^imidatsolidiini-4,3'-indoliini7-2,2',5-trioni, 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-5'-kloorispiro^imidatsolidiini-3b 4,3'-indoliini7~2,2',5-trioni, 6 70023 1'- (2—fluori-4-bromibentsyyli)-51-kloorispiro/imidatsoli-diini-4,3 1 -indoliiniJ7’-2,2 1 ,5-trioni, 1 ' - (3,4-diklooribentsyyli) -5' -bromispiro</imidatsolidiini-4,3’-indoliini7~2 ,2’,5-trioni, 5 1 '-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-51-fluorispiro£Lmidatsoli- diini-4,31-indoliini7~2,2',5-trioni, 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-5',6'-dikloorispiro/imidatsoli-diini-4,3'-indoliini7~2,2',5-trioni, 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-5',6'-difluorispiro/imidatsoli-10 diini-4,3 '-indoliinij7-2 ,25-trioni ja 1'-(2-fluori-4-jodibentsyyli)-spiro/imidatsolidiini-4,3'-indoliini7-2,2',5-trioni, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erityisen edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä 15 kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi al-kalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesiumsuolat, aluminium- tai ammo-niumsuolat, tai suolat orgaanisten emästen, kuten trietanoli-amiinin, kanssa, jotka muodostavat farmaseuttisesti hyväksyt-20 täviä kationeja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) indol.iini-2,3-dionin, jonka kaava on 25
O
-f ! A II m 30 [l annetaan reagoida alkalimetallisyanidin, ja ammoniumkarbo-naatin tai -karbamaatin kanssa; 7 70023 b) yhdisteen, jonka kaava on 0
5 VI
M] \
H
10 2 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on R —X, 2 1 jossa R :11a on sama merkitys kuin R :llä, paitsi fenyyli, ja X on halogeeni tai aryyli- tai alkyyli-sulfonyylioksi, sopivan emäksen läsnäollessa; 15 c) yhdisteen, jonka kaava on OR3
--CN
A VII
20 XN
R
jossa R on asyyli tai tri-/.( 1-4C) alkyyli_7silyyli / annetaan 25 reagoida ammoniumkarbonaatin tai -karbamaatin kanssa; d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka bentseenirenkaassa A on nitrosubstituentti ja/tai R on bentsyyliryhmä, jossa on nitrosubstituentti, nitrataan vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jonka 30 bentseenirengas A on substituoimaton tai jossa on vain
yksi substituentti ja/tai R on bentsyyli., jossa voi olla 1 tai 2 substituenttiaJ
e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka bentseenirenkaassa A on 1 kloori- tai bromisubstitu- 35 entti, kloorataan tai bromataan vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jonka bentseenirengas A on substituoimaton; tai 8 70023 f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka bentseenirenkaassa A ja/tai R^:ssä on hydroksisubsti-tuentti, dealkyloidaan vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jonka bentseenirenkaassa A ja/tai R :ssä on (1-4C)alkok-5 sisubstituentti; minkä jälkeen, haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivista muotoa, mainitun yhdisteen raseemi-sen muodon annetaan reagoida sopivan orgaanisen emäksen optisesti aktiivisen muodon kanssa, minkä jälkeen seuraa näin 10 saatujen suolojen diastereomeerisen seoksen tavanomainen erottaminen, ja mainitun yhdisteen optisesti aktiivisen muodon vapauttaminen käsittelemällä hapon kanssa tavalliseen tapaan; ja haluttaessa saada farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan reagoida 15 sopivan emäksen kanssa, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin, tavanomaista menetelmää käyttäen.
Menetelmässä a) sopiva alkalimetallisyanidi on esimerkiksi natrium- tai kaliumsyanidi; tämä menetelmä on esimerkki imidatsolidiini-2,4-dionien (hydantoiinien) 20 Bucherer-Bergs-syntees.istä, joka on alalla hyvin tunnettu (E. Ware, Chemical Reviews 46 (1950), ss. 422 - 425), ja sellainen reaktio voi tapahtua hydroksinitriilin, jonka kaava on
OH
25 o 30 1
R
avulla ja/tai aminonitriilin kautta, jonka kaava on 70023 nh2
f^N--CN
A II V
R1 Tämän keksinnön mukaisesti kaavan IV mukainen väliyhdiste 10 valmistetaan erikseen tai in situ (esimerkiksi antamalla kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida syanivedyn kanssa), minkä jälkeen seuraa väliyhdisteen reaktio ammoniumkarbonaa-tin tai -karbamaatin kanssa. Myös kaavan V mukainen väli-yhdiste valmistetaan erikseen tai in situ (esimerkiksi an-15 tamalla kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida ammoniakin tai syanivedyn kanssa), minkä jälkeen seuraa väliyhdisteen reaktio hiilidoksidin kanssa, jota saadaan edullisesti ammo-niumkarbonaatin tai -karbamaatin muodossa.
Menetelmä suoritetaan mieluiten liuottimessa tai 20 laimentimessa, esimerkiksi (1-4C)alkanolissa, kuten meta-nolissa tai etanolissa, tai etyleeniglykolissa tai diety-leeniglykolissa, lähinnä vesipitoisessa laimentimessa, ja lämpötilan ollessa esimerkiksi 20 - 100°C.
Tarvittaessa ammoniumkarbonaattia tai -karbamaattia 25 voidaan muodostaa tavalliseen tapaan in situ.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita saadaan tavallisin indolini-kemian menetelmin. Esimerkiksi kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R on muu kuin fenyyliryhmä, saadaan antamalla kaavan III mukaisen indoliini-2,3-dionin, jossa R^ 30 on korvattu vedyllä, reagoida sopivan alkyyli- tai aryyli-halogenidin, esimerkiksi kloridin, bromidin tai jodidin kanssa, emäksen kuten natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa dimetyylisulfoksidissa lämpötilassa 20 - 40°C.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa R on fenyy-35 liryhmä, valmistetaan esimerkiksi kondensoimalla sopivaa difenyyliamiinia oksalyylikloridin ja aluminiumkloridin kanssa, kuten on selitetty US-patentissa 3 509 149.
,0 70023
Menetelmässä b) on suotavaa, että reaktiossa käytetään noin 3 mooliekvivalenttia emästä ja 1 ekvivalentti 2 kaavan R -X mukaista yhdistettä.
Erityisen sopiva emäs on esimerkiksi vahva emäs, 5 kuten alkalimetallihydroksidi, -karbonaatti tai -hydridi, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi tai -karbonaatti ja natrium- tai kaliumhydridi. Käsittely suoritetaan lähinnä liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi (1-4C)alkanolis-sa, kuten metanolissa tai etanolissa tai N,N-dimetyyliform-10 amidissa, joko alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin vesiseoksena, tai vedettömässä liuottimessa, kuten dimetyy-lisulfoksidissa tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa käytettäessä alkalimetallihydridiä.
Käsittely suoritetaan lähinnä sopivassa lämpötilas-15 sa, esimerkiksi 20 - 40°C:ssa, ja yleensä suhteellisen lyhyen reaktioajan kuluessa jotta imidatsolidiinin typpiato-mien alkyloituminen jäisi mahdollisimman vähäiseksi.
Kaavan VI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa orgaanisen kemian standardimenetelmillä, jotka ovat hyvin 20 tunnettuja analogisten yhdisteiden syntetisointiin käytettyinä, ja joita menetelmiä ovat selostaneet esim. Otomasu et ai., (Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 1431 - 1435). Niitä voidaan saada edellä esitetyn menetelmän a) mukaisella menetelmällä, mutta lähtemällä sopivasti 1-(substituoimaton)-25 indoliini-2,3-dionista. Jälkimmäisiä yhdisteitä saadaan myös helposti orgaanisen kemian tunnetuilla menetelmillä.
3
Menetelmässä c) R on edullisesti t1-6C)alkanoyyli-ryhmä, kuten asetyyli- tai propionyyliryhmä, fenyylisul-fonyyli-, tolueeni-p-sulfonyyli- tai bentsoyyliryhmä, tai 30 trimetyylisilyyliryhmä.
Voidaan todeta, että menetelmä c) on edellä esitetyn menetelmän a) muunnelma ja niin ollen siinä voidaan käyttää samanlaisia reaktio-olosuhteita. Samoin ammoniumkarbo-naattia tai -karbamaattia voidaan haluttaessa muodostaa in 35 situ.
11 70023
Kaavan VII mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. Niitä voidaan saada antamalla kaavan IV mukaisen hydroksinitriilin (jota saadaan kuten menetelmässä a) on selostettu antamalla indoliini-2,3-dionin 5 reagoida syanivedyn kanssa) reagoida sopivan asyyli- tai tri-Z.(1-4C)alkyyli7silyylihalogenidin, esimerkiksi asetyyli-, propionyyli-, fenyylisulfonyyli-/ tolueeni-p-sulfonyyli-, bentsoyyli- tai trimetyylisilyylikloridin kanssa tavanomaiseen tapaan.
10 Vaihtoehtoisesti kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa R on tri-^(1-4C)alkyyli/silyyliryhmä, voidaan saada antamalla sopivan indoliini-2,3-dionin reagoida tri-^l1-4C)-alkyyli/silyylisyanidin, esimerkiksi trimetyylisilyylisya-nidin kanssa, esimerkiksi lämpötilassa 15 - 40°C ja vedet-15 tömässä liuottimessa, kuten 1,2-dimetoksietaanissa.
Menetelmässä d) nitraus voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi rikkihapon läsnäollessa, käyttämällä typpihappoa lämpötilan ollessa 0 - 30°C, tai käyttämällä savuavaa typpihappoa lämpötilan ollessa -20 - +10°C.
20 Menetelmässä e) klooraus voidaan suorittaa tavanomai sia menetelmiä käyttäen, esimerkiksi käyttämällä kloori- tai bromialkuainetta valinnaisesti Friedel-Crafts-katalyytin, kuten ferrikloridin, ferribromidin tai rautajauheen läsnäollessa, lämpötilan ollessa esimerkiksi 10 - 100°C ja sopivassa 25 liuottimessa tai laimentimessa, kuten kloroformissa, nitro-bentseenissä tai etikkahapossa.
Vaihtoehtoisesti klooraus tai bromaus voidaan suorittaa käyttämällä sulfuryylikloridia tai -bromidia valinnaisesti jodin ollessa läsnä katalyyttinä, lämpötilan olles-30 sa esimerkiksi 10 - 100°C, sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten etikkahapossa tai kloroformissa.
12 70023
Menetelmässä f) alkyylin poistaminen voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi käyttämällä seosta, jossa on orgaanista tertiääristä emästä, kuten pyri-diiniä^ kinoliinia tai niiden (1-4C)alkyyli-johdannaisia, 5 yhdessä epäorgaanisen hapon, kuten suolahapon tai bromivety-hapon,kanssa lämpötilan ollessa esimerkiksi 80 - 150°C. Orgaanista tertiääristä emästä voidaan käyttää edullisesti ylimäärin ja se voi toimia liuottimena tai laimentimena.
Tämän jälkeen, haluttaessa farmaseuttisesti hyväk-10 syttävää suolaa, kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sopivan emäksen kanssa, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin, tavanomaista menetelmää käyttäen .
Edelleen, haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen 15 optisesti aktiivista muotoa, mainitun yhdisteen raseemisen muodon voidaan antaa reagoida sopivan orgaanisen emäksen, kuten brusiinin, koniinin tai 2-pipekoliinin optisesti aktiivisen muodon kanssa, minkä jälkeen seuraa näin saadun diastereoisomeeri-suolojen seoksen tavanomainen erottaminen, 20 esimerkiksi suorittamalla fraktiokiteytys sopivasta liuot-timesta, kuten (1-4C)alkanolista, minkä jälkeen mainitun yhdisteen optisesti aktiivinen muoto voidaan vapauttaa käsittelemällä hapon kanssa tavanomaista menetelmää käyttäen, esimerkiksi käyttämällä vesipitoista epäorgaanista happoa, 25 kuten laimeata suolahappoa.
Aldoosi-reduktaasia inhiboiva ominaisuus voidaan osoittaa seuraavan standardinmukaisen laboratoriokokeen avulla. Tällöin rotat tehdään sokeritautisiksi (mikä todetaan vakavana sokerivirtsaisuutena) antamalla streptotsoto-30 siinia. Eläimille annetaan päivittäin tutkittavaa yhdistettä 5 vuorokauden ajan, jonka jälkeen eläimet tapetaan ja silmä- 13 7 00 2 3 linssit ja lonkkahermot poistetaan. Standardin mukaisen jatkokäsittelyn jälkeen määritetään kummankin kudoksen jäljellä oleva sorbitolipitoisuus kaasuneste-kromatografiaa käyttäen poly-trimetyylisilyyli-johdannaisiksi muuntamisen jäl-5 keen. Sitten arvioidaan aldoosi-reduktaasin inhiboituminen in vivo vertaamalla lääkettä saaneen sokeritautisen rotta-ryhmän kudoksissa jäljellä olevia sorbitolipitoisuuksia lääkettä saamattoman sokeritautisen rottaryhmän ja lääkettä saamattoman terveen rottaryhmän kudosten sorbitolipitoi-10 suuksiin. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää modifioitua koetta, jossa streptotsotosiinilla sokeritautisiksi tehdyille rotille annetaan päivittäin koeyhdistettä 2 vuorokauden ajan. 2 - 4 tunnin kuluttua viimeisen annoksen antamisesta eläimet tapetaan ja poistetaan lonkkahermot ja jäljellä 15 olevat sorbitolipitoisuudet määritetään edellä selitetyllä tavalla.
Kummassakin näissä kokeissa uudet kaavan I mukaiset yhdisteet alentavat jäljellä olevia sorbitolipitoisuuksia pitoisuuksiin, jotka ovat samat kuin terveillä, lää-20 kettä saamattomilla rotilla. Kaavan I mukaiset yhdisteet aiheuttavat kuitenkin yleisesti merkittävää aldoosi-reduktaasin inhiboitumista suun kautta annetun annoksen ollessa 100 mg/kg tai paljon pienempi. Mainittakoon, että 1 * — (3,4 — diklooribentsyyli)-spiro/imidatsolidiini-4,3'-indoliini7~ 25 2,2',5-trioni ja 1'-(2-fluori-4-bromibentsyyli)-spiro^lmid- atsolidiini-4,3'-indoliini7-2,2',5-trioni tuottavat molemmat lonkkahermon jäljelle jääväksi sorbitolipitoisuudeksi pitoisuuden, joka on noin 20 % siitä, mikä on saatu kontrol-likokeessa lääkettä saamattomilla sokeritautisilla rotilla, 30 suun kautta annetun annoksen ollessa 10 mg/kg 5 vuorokauden ajan. Mitään ilmeisiä myrkyllisiä tai ei-toivottavia vaikutuksia ei todettu edellä esitetyissä kokeissa kaavan I mukaisten yhdisteiden annostuksen ollessa 100 mg/kg.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet alentavat jäljel-35 lä olevan sorbitolipitoisuuden samaksi kuin terveillä rotilla > kun niitä annetaan suun kautta annoksen ollessa 5 -20 mg/kg.
14 70023
Aldoosi-reduktaasia inhiboiva ominaisuus voidaan osoittaa myös in vitro. Tällöin puhdistettua aldoosi-reduktaasia eristetään tunnetulla tavalla naudan silmälinsseistä. Tämän entsyymin, jolla on kyky pelkistää in vitro aldooseja 5 polyhydrisiksi alkoholeiksi, ja erityisesti pelkistää glukoosi sorbitoliksi, inhiboituminen prosentteina koeyhdis-teen vaikutuksesta määritetään sitten käyttämällä standardinmukaisia spektrofotometrisiä menetelmiä. Tässä kokeessa kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat yleisesti merkittävää 10 aldoosi-reduktaasin inhiboimiskykyä konsentraation ollessa noin 10 tai paljon pienempi.
Kun keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä käytetään aldoosi-reduktaasiin kohdistuvan vaikutuksen aikaansaamiseen, sitä voidaan antaa pääasiallisesti suun 15 kautta, päivittäisen annostuksen ollessa 10 - 750 mg ihmistä kohden, annettuna tarvittaessa jaettuina annoksina.
Keksintöä valaistaan sivuilla 18-39 kuvatuilla esi-20 merkeillä, joissa, ellei toisin ole mainittu: i) haihdutukset on suoritettu pyörivässä haihduttimessa vakuumissa, ii) työvaiheet on suoritettu huoneen lämpötilassa, so. välillä 18 - 26°C, ellei muuta lämpötilaa ole mainittu, 25 iii) petrolieetteristä (kp. 60 - 80°C) käytetään nimi tystä "bensiini 60 - 80", ja muista petrolieetterifraktiois-ta vastaavia nimityksiä, iv) valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet on karakterisoitu mikroanalyysin ja NMR- ja IR-spektroskooppisten 30 menetelmien perusteella, ja v) saannot (milloin ne on ilmoitettu) on esitetty selvennyksiksi, eivätkä ne ole välttämättä suurimpia saatavissa olevia saantoja.
is 70023
Farmakologisten kokeiden tulokset Määritettiin kaavan I mukaisten yhdisteiden aldoosi-reduktaasia inhiboiva vaikutus edellä selitetyillä standardimenetelmillä.
5 a) 5-vrk-menetelmä Käytettiin urosrottia (110 - 130 g, Alderly-Park-kanta, patogeenivapaa). Koeryhmät käsittivät 6 koe-eläintä. Streptotsotosiinikäsittelyn jälkeen odotettiin 2 viikkoa, todettiin sitten vakava sokerivirtsaisuus, ja ryhdyttiin an-10 tamaan tutkittavaa yhdistettä suun kautta päivittäin 5 vuorokauden ajan. Koe-eläimet tapettiin, ja lonkkahermot poistettiin ja punnittiin. Hiilihydraattiaines uutettiin vedellä, johon oli lisätty ci-metyyli-D-mannosidia (sisäinen standardi) . Proteiiniaines poistettiin Somogyi'n kehittämällä mene-15 telmällä (J. Biol. Chem. 1945, 41, 367) ja jäljellä oleva liuos lyofiloitiin. Hiilihydraattiaines muutettiin vastaavaksi polytrimetyylisilyylijohdannaiseksi (Bentley et ai., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1963, 11, 14) ja määritettiin sorbitolipitoisuus (GLC, 2,5-% SE-52/80 - 100 mesh "Diato-20 mite-C", jota oli esikäsitelty hapolla ja silanoitu dikloori-metyylisilaanilla; 185°C). Aldoosi-reduktaasin inhiboitu-minen todettiin vertailemalla jäljellä oleva sorbitolipitoisuus lääkettä saaneiden sokeritautisten koe-eläinten ja lääkettä saamattomien sokeritautisten koe-eläinten kudoksissa.
25 b) 2-vrk-menetelmä Käytettiin urosrottia (110 - 130 g, Alderly-Park-kanta, patogeenivapaa). Koeryhmät käsittivät 6 koe-eläintä. Streptotsotosiinikäsittelyn jälkeen koe-eläimille annettiin tutkittavaa yhdistettä kahdesti, 17 tunnin välein. Tämän 30 jälkeen koe-eläimet tapettiin, ja lonkkahermot poistettiin ja määritettiin jäljellä oleva sorbitolipitoisuus, kuten kohdassa a) on selitetty.
Seuraavassa taulukossa on esitetty kokeiden tulokset. Kokeiden n:o 3 - 5 tulokset on saatu 2-vrk-menetelmällä, 35 muut 5-vrk-menetelmällä. Tuloksista ilmenee, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas aldoosi-reduk-taasia inhiboiva vaikutus.
7 C O 2 3 16
Bentseeni- ~ Annos Sorbito-
Koe renkaan A R (mg/kg) litason n:o substi- suun alenemi- tuentti kautta nen, % 1 - 3/4-Cl2-PhCH2 10 87 2 - 2F-4Br-PhCH2 10 84 f * 3 - naft-1-yylimetyyli 100 50 4 6-C1 propyyli 100 73 ^ (* 5 20 30 ' 6 5-F 3,4-Cl2-PhCH2 10 67 7 - 2/4-Cl2-PhCH2 50 90 8 - nonyyli 50 42 9 - 4-Me-PhCH2 50 52 10 - kinnamyyli 50 52 11 - pentyyli 50 55 12 - heksyyli 50 64 13 - dekyyli 50 60 14 5-MeO 3,4-Cl2-PhCH2 10 27 15 5-Me 3,4-Cl2-PhCH2 5 50 16 - 2F-4l-PhCH2 10 49 17 - 3Cl-4Br-PhCH2 10 71 18 5-Cl 3,4-Cl2-PhCH2 10 91 19 7-Cl 3,4-Cl2-PhCH2 10 96 20 5-Cl 2F-4Br-PhCH2 10 91 21 5-Br 3,4-Cl2-PhCH2 10 88 22 7-F 3,4-Cl2~PhCH2 10 94 23 - 4Br-PhCH2 10 47 (* 2-vrk-menetelma (jatkuu) 17 ,. , 70023 (jatkuu)
Bentseeni- Annos Sorbito-
Koe renkaan A R (mg/kg) litason n:o substi- suun alenemi- tuentti kautta nen, % 24 5-F 2F-4Br-PhCH2 10 91 25 7-Me 3,4-Cl2-PhCH2 10 81 26 - 3CF3-PhCH2 10 25 27 4-C1 3,4-Cl2-PhCH2 10 66 28 - 2-CN-PhCH2 35 30 29 - naft-2-yylimetyyli 50 43 30 5-Br PhCH2 20 52 31 - 4CN-PhCH2 10 31 32 - 3,4-Cl2-kinnamyyli 10 56 33 - Ph 60 43 34 6-C1 3,4-Cl2-PhCH2 10 49 35 5,6-Me2 3,4-Cl2-PhCH2 10 43 36 7-Et 3;4-Cl2-PhCH2 10 69 37 5-N°2 3,4-Cl2-PhCH2 10 45 38 5-C1 Me 50 54 39 5-C1 heksyyli 50 63 40 4,5-Cl2 3,4-Cl2-PhCH2 10 29 41 5-C1 - 7-Me 3,4-Cl2-PhCH2 16 77 42 - 3,5-Cl2-PhCH2 10 36 43 - 4-HO-PhCH2 10 29 44 5'6“f2 3,4-Cl2-PhCH2 10 67 45 5-HO 3,4-Cl2-PhCH2 10 27 18 70023
Esimerkki 1 (suoritusmuoto a)) 1 1 - ( 3,4-diklooribentsyyli) -spiro/_imidatsolidiini- 4,3' -indoiiinj,7-2, 2' ,5-t rioni
Seosta, jossa oli 1-(3,4-diklooribentsyyli)-indolii-5 ni-2,3-dionia (12,0 g), aramoniumkarbonaattia (36,0 g) ja kaliumsyanidia (5,2 g) metanolin (300 ml) ja veden (300 ml) seoksessa, keitettiin 3 tuntia 95 - 100°C:ssa. Saatua tummaksi värjäytynyttä liuosta jäähdytettiin jonkin verran ja lisättiin aktiivihiiltä (3,0 g). Sitten seosta lämmitettiin 10 95 - 100°C:ssa ja kaiken metanolin annettiin tislautua pois.
Kuuma seos erotettiin suodattamalla ja jäännös pestiin kuumalla vedellä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, jäähdytettiin ja tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 2. Erottunut paksu kiinteä aine koottiin talteen, 15 pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin uudelleen 2 kertaa etyyliasetaatti/bensiini 60 - 80°C-seoksesta (tilavuussuhde 4:1). Näin saatiin 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-spiro/imidatsolidiini-4,3'-indoliini7~2,2',5-trionia (yhdiste n:o 1), saanto 3,3 g; sp. 269 - 271°C.
20 Lähtöaineen valmistus:
Kaliumhydroksidin etanoliliuosta (100 ml, 1-m liuos) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli indoliini-2,3-dionia (isatiini) (14,7 g) dimetyylisulfoksidissa (200 ml).
10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 3,4-dikloo-25 ribentsyylikloridia (21,5 g) dimetyylisulfoksidissa (10 ml). Seosta sekoitettiin 72 tuntia ja kaadettiin sitten veteen (600 ml). Muodostunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/bensiini 60 - 80°C-seoksesta (tilavuussuhde 30 3:2). Saatiin 1-( 3,4-diklooribentsyyli)-indoliini-2,3-dionia (13,8 g); sp. 183 - 184°C.
Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti, mutta käyttämällä lähtöaineena vastaavaa kaavan III mukaista indoliini-2,3-dionia, saatiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 70023 1 9 κ
O
I) en un vo ro vo o o ro iij <*> CM ^ i- CM CM'S·^ (0 — co „ 3
G
Ai
-P -H ' ' -H -H
G C I ^ C C «3
I -P -P G " -H -H
φ -P -H φ T- -H -H
tfl to to _Q '—' tn -H to •m te G G \ G en e -H φ φ —. .p U φ dl Φ $ tn Ή J3 m Λ CO o · Λ > X) S n >i \ ·· \ ·· -po \ ^
S; m >1 -H »- -H T- Π3 OD -H -H -H
i^^tn -P i—l^—rH'— to H <—i i I
tie dl O O 4-> I O o o
P t> -H "" e o e u d) cue C U
-H nj O nJ O tn O nJ O ns -H nj O
iin H ftOftonJcoftoftHfto !j t, 3 O-HO0OO0O-H O oo O O O oo
,,-j -.ta .p G -P P P Ή -H p p C P
y ; h nS 4-> ft I ft I >. G ft I CP fts CP I
Ä ^ -P nj O O >1-P0 O-PO
CU 03 too too -P-H too tO Φ too
β -Ρ ·Ρ CD ·Ρ Ο φ to -H O -P e -H CD
OOOOCMl'-'COCMCM
ΓΤ or-cD-^r^cocDuo
Q CO CM CM CM CM t— CM CM
W I I I I I I I I
A co oo f- o to -^r o o
(XiCDCO^r-COCDLri CM CM CM CM CM t CM CM
H
e
Φ G I -H
dl (C -H -P Tl r
CO (0 -P -P I I V ^ I III
-P Ai co C l I I 1 1 III
C G XI d) " φ φ C 3 co tn
tn p en -P
•H
i-H
>1 •H >1 ^ I rP to -p ^ •P >, 4-1 ΓΡ >1 e >1 e >i >i 0 4-1 dJ >1 “
p Φ Xl en U
λ ε -h -p £ r- I -p PC ¾ ry* ^ f—I ·Η 0 Φ Ή
1 ·Η >1 rH o XI -P-Hr-I
•HrPip >1 rH I -H T1 >1 P >i I >1 Ai CM >i >1 >1
ΟϊΡ’- ft Ή 1—1 Po S
etoi O Tl u c-^”3
rH *P 4-1 P I I 0 <!> G
mcH-i ft t "cr ccc
l ΰ) ns i - - I I -H
CM ,Χ C C CO CM C ^ Ai d)
-P
tn
•H
rri Π ^ Γ. (N ro LO vo r- oo en
>H C
20 7 0 0 2 3
I I
I -H
*, i _U
o -H
-U 3 c __ O O O 'S' Oi CM O r- 0) (flo¥3 in O r- O) r- ΓΟ Γ0 04 01 m — 3 cn 3 4-1 •H 3 -P 3 I I I I 14-1^ d c c d d 3 -t-i 0) 0) Φ φ φ (0 to Λ Λ Λ Λ Λ 4J ·Γ-ι :φ \\\\ \φ — 0) ·Η Ο Ή tj -H CJ Ή Ο Ή O 03 m τη 4-10 4-10 4-10 4~*0. 44 O (tl m ft 4-10*404-104-10 4-10 *4 w φΟΟΦΟΟφΟφΟΟ (Ο 00 *4 ν* η, rn (ΰ (ΰ (ΰ (ΰ (ti in >. Jj C 4-1 I 4-1 I 4J I -p| 4-1 I >i 4J4J.H Φ Φ Φ Φ Φ 4-1 n- m 4j 030 030 030 030 -Η ·Η 03 Ο φ gijjQ φΟΦΟίΟΟφΟ >—I ·—t Γ0 to 4_j η -Η Ή ·Η Ή Ο Ο Ή (Ο •H STJ ·Η I—I ·Η I—( -H Η -γ4 ι—I τ4 d d Η ·Η ft
V ,η indindindind 3 3 in d -H
in ή in Ή in ή in ή ^ 4-1 44 in *h 44 44 Ή 44 Ή 4-1 -H 44 -r4 φ φ 44 -H 4-1 Φ03Φ03Φ03Φ03 £ £ φ 03 d Φ ti Φ q ojtoo-r-oicnrocM -n O co <0 in h1 1— cx> i— t— d _ t— r— «— cn 01 03 m 03 d
O
. I I I I I I I I *—I
Qj o ϋ) t— ^omooocMo -4;
co o in ^ oo h r~ -H
t— r— «— CM ΓΜ 03 03 OI H
I Φ Φ
CP
j -H Ή 3 H <ζ 0) rH Λί
c λ; in -H
Φ d I -H o in rH
Φ (tl -H 44 44 44 -H
oi ia 44 41 Φ d) h m i) il to c 1 1 1 E g I I u ' d d 43 φ 11 1 di φ 3 3 ~ P3 ρ U3 44 m in in44 03 •H φ
rH CO
•H -H in Ή -H
rH H Ή in H 144 in in H en in iti
in in in 44 in M
03 03 in d tn Cp
44 4J 03 φ 44 1 O
•H -H d d 44 .Q d 1 -M
H H -H Φ φ d I Φ 3 in in h X3 X2 φ P -Q e ro oi ininin! i -Q CQ 1 O·· 44 03 in (N 03 I | 03 P r- d 42 42 rH HH^TH 42 φ φ Φ U o H* 1 o 3
Or Xi TS I I I H I 3 01 I I I Ή* fci u H1 44 03 d d d ' “il ~ 44 φ rn o in o o φ φ — 44 44 3 U3 Xi 3 -H 3 42 φ TS 01 -P 4J Xt 03 3 03 3 3 •i-! -H 04 3 w fl o > x;.. O T- nj ro "^rintor“ X 3
iHd <- r- r-r-*-T- ^-H
~0 * 21 70023 c ~ 9 o! dp (N oo r~- cm oold oo 3 03 — x^x x— x x x ΙΠ —
U3 +J
03 r-i P •h ω ω 03 0) I I I I >1 I > d d d d d ?,>
0) (D a) <13 -HD 03 P
:«3 ΛΛΛΛ'ϋΧΙΛ'ϋ m \ -n. ^ P p 03 03 -HO -HO -HU Ή U £ -HO -HCJ g 03 O 33 o JJ O P O P O ctf P O P O 03 ω 03 -pOPOPOPOgPOPOg .Y >1 0) 0300 0300 0300 0300 M 0300 03 00 3-1
in P d 03 03 03 03 003 03 O
P P P PI Pt PI PI mpl PI p
>i 03 P 03 03 03 0) P 03 03 P
03PO 030 030 0301/30 H 0)0 030 P
P >1 3 03 ID 03 <D 03 ΙΟ 03 ID >1 03 0 03 ID >-i •Η :o3 -Η ·γΗ ·Η P -h >1 -Η P >i
ΥΪ .Y Ρ P P p p P P I—I -H P Ή ·Η Ρ Ρ P
ϊη d in d in d >1 C 0) in d >iC 03
>i P >1 -Γ-t in P in P g in P in P G
4J P 4J P p P P P P P P P -H P
Q) 03 03 03 0)//3 03 03 03 0)03 Q3E/303 U o P O P i— P 00 x— 0 tjx Or- P C- ID m Γ~~
-- CMCNCNCNCNCNCMCN
I l I I I I I I
CU
U3 O CN 00 00 O CM Γ*·- O
CO <£> O p C- ID CO r-
CM CN CN CN CN CN CN CN
I P
p ril p C >1 03 C I P >i
03 03 P P p p S-ι P
03 03 Ρ Ρ n n PQ ft, h 03
P * t/3 C I I I I I G
d d Λ <13 - - - - I- I I
0)0)33(-- in m r-~ m m u to p t"·
rH
P ·Η >i P p P P P P >i p >i p p ίη p 03 >1 in >1 >1 >1 >1 +> >1 0) in in P 03 in d 01 P 03 03 P P 03 03 P CPP in d P Λ
d Φ d d in a) d I
r- Q3 X) 0) 03 03 Λ 0) CN
0Ä Λ I Λ -Q P I Λ —.
I Ml I d 5m I O
cm 03 <N CN 03 03 cn 03 P I P P Λ I P 51 O P U 03 IP CJ ~
I I I I SM I I I
rj raiptiriNxpQCiiPP
n * I « - I I > - ^ cocNcoropcNcooo
P
•p ® O p 03
P
32 O oo 03 o x— cn co p m
p" v- r- CM CM CN CN CN CM
in d * 22 7002 3 o -μ S'"' τ— co o en lot- o 2 m ·η* οι CN *— ·η· τ α! ·— C0 _ 3 3 Λί •μ -μ ι e ι ιι <ϋ e -H e CC -n Ο) -μ 0) Q)(U -" XI en X) Λ Λ •rt £ \ \ \
“ -rl -H O 0) -HU -H o ·μ O
S -μ-μΟΛ -HO μ O μ O
" "j μ μ o -μο -μο-μο ~ ifl (β co μ ίβ co e co C oo 0 e e -μ e m to O.7 2 &, μ μ I O -μι μμ I μμ ι i?Tj5 a o> o) cuo) cp o ΪΓ, λ, 7! C cn en Ο Γΰ Ο en Ο -μ en o coo x1 " -Jr xi Π3 CO QjO corn Co Co
Sfy e -μ -e o e» -h o ·μ ·μ Σ, X? Z Λ5 -μ -H -H M rH -H C rH ·μ Ή ·μ
*3 *2 Zj m >1 >1 C CU I in C e >1 C >1 C
* ^ ^ -μ >i >1 -H O >1 ·μ -μ >1 -μ >1 -μ μ μ -μ -μ en ο μ ·μ 0) μ ·μ μ -μ 0) α) <y en -μ ο 0 to g aicn οι en 01 o oi 04 en m co ΓΓ o ui un tr> 00 m o x-1 03 04 03 03 OI 04 04 'L, o
I— I I I I II I
. fM
n ^000003010- .0 o-^unenoonen
J OI 03 04 03 OI O) OI
-μ <
C
0) C I -μ 0) (X5 ·μ μ . s.
^^cc'V' 1 7 11 1 e e xi ai J 1 φ Φ 3 3 “ ' CQ M en μ ^ .H 1/1 rH -Ή
•μ >1 iH
Ή >1 !>i •μ >1 μ >ι ι—) >i -μ (U -μ g
t>i tn μ S Ή <XJ
>1 μ >1 I >. C
en C >1 -μ >i C
μ oi en ι—ι en ·μ c χι μ >ι ·μ μ -y ^ 0IIC >4 rP ci a> X) 03 (1) I >,α)οι-μ ^ I ιΗ Λ OI >4X)rH μ moi 1 en 1 u >1 tn 1 2 μ μ z ι >1 u^u μ e o ^ e 1 V I C a) I 0) m m 04 C X! ^ m μ 3 3 Q) £ μ Ό tn -μ
ir( O
r> 7. o 00 o o t— oi en ►*£ oi 03 cn cn m mm m 23 70023 *
O
4j fsj m vo o p av m
G T- CN CN T- (N CN
G diP
(0 —
CO U
O
O -H · oo iH ro 0 -rn
I G O
I I I I (0 I -G
G o G G G -P G G
fl) VO Q) Φ ^ ^
Λ X, Xl Xl -P -Q G
:G \ p ^ \ ^ W ^ W
tn -H U G -H U -H U -H U -HU
M tn .ρ0-Ρ4->0-Ρ0-Ρσ0 -PO c φ o -PO-P-PO-PO-PO-P -PO Φ tn φ njootnGcoGooGcöCU G oo τί
,¾ >i tn G CG G G g G -H
>i -P G +J I <ϋ -Μ I -Ml -Ml I -Pl Φ
-P 44 -P <D ,QQ> CD 0) c\l CD -P
>i <D -p wo'v.tnotnoino'-^ tno -P
(D-PO Gco-pGcoGvoGco-P G vd O
-P >1 G -h G -p -H -H ή -P G
-P ;G *P r—t -P O 'P ‘P 'P *P 1—1 P O iH -P -P
>iC -P >iG >-i G >i G G >i G
>i -H (D Cp *P Cp -P Co ·Ρ G -P G
-p -P G +J ·Ρ -P -P -P -P -P -P -P Φ mtnGCDGCDtncDGtU tDtn -r-i >1
-P
-P
(D
-P
.—. σ> oo o vo .—. r~~ m av Co
U lo ovo tn G °o p CD
O CMOOr-t-CDOJCNOJ -P
'-r -P -P
I II 10 1 l I ^ • -r-i
Dj r-» lo co loGlo to o- G
co lo oio LO JG 00 t** p CD
rs) 00,— V- ^ Γ4 tN CN ^D
I-1 Φ
TG
I G
•PC tN I I G
G r—I “ *“
φ G I -P ,π i—| rp U rH f" -P Γ" -P -P
φ G -P -P M OU I CJ I rp | lp G
tn G -P 4-1 I II - I H Cp *P Co C*
^ AI w c - LO - u Co U >i O
G G -Q Φ LO LOLO ' LO I4JI4-*
φ Φ G G - - φ - φ -P
m p tn -p p tn H m S 0
G
•p s
*P -H G
Cp -p -p rp G
Cp rp lp >1 CO
tn ίρ >1 >i -p >1 i >1 tn * G tn -P m 4-i ^
Φ 4j tn -P G
Λ G λ: g φ I ·ρ Φ O Φ Λ
^ -H rP rD -P *P rD I
Pi rP >,1 φ rP | u
Co -P >1 CN S >i CN CQ
>1 rp tn rp -p >1 rp I
-p >, λ: υ ό en u p
φ >i φ I i -p I I
g 4_) ,C P P G P cp
I Φ I - * φ » I
p SG co CO Λ CO cn
G
4J +> * " ^r'GO rq. lo vo r~ oo av o f3" rocococococop
>i G
7 0 0 2 3 24
Tarvittavia kaavan III mukaisia lähtöaineita saatiin tavalla, jota on selostettu valmistettaessa esimerkin 1 lähtöainetta, käyttämällä sopivaa isatiinia ja kaavan 1 R .X mukaista halogenidia. Saadut ominaisuudet ja saannot 5 olivat seuraavat:
O
25 7 0 0 2 3 -μ —> c ^ ro -o· r^o cn vo m t-~ -«a· 3 it # r-- tn la »a* to m m tn cn cn 3 (θ'- λ:
10 -P
(0 •n
ro I ro I ro I
.· G ·· U G ·· G
T-<Dr-0 <l) T- C_> CU u U
I Xl ^ O Xl — O Xl 00 G \ o \ o \ oo
On -H U <- -H o -H 00 -HU oo CO
:rö X3 o -H O 4-> O -P -HO
W \ O 4-> O I -PO -U I -PO II
to tn -h oo (0 oo id oo td ' id oo -h 0) o pH nj o id id o iti rHoo tn 0) OI-PloO-HI-P^-PIOLOtn ä >t oi co a> a» ai e
>i -P G (¾ o ωο -pH tno tn -pH tn o id -h -pH
-P-P-h cxvoidvDCttivoitiGfdvoCitGG
QJ P φ -pH -pH -iH -pH -pH -pH O -—1 "pH
<D-P0 ^-4-pHfH-pH-pHpH-pHpH-pHiH-H P -H -pH
-p >i 3 QjG>iCtn>iC>iM>iGQtin(n
H :(0 -H O -H >1 -H G >i -H >1 C >1 -H O G G
« <H tn-H-P-H φ-Ρ-Η-Ρ (D -P -pH tn d> CU
-h tn m oi n a>tn cu xi d t» h n xi •— ro 'S' O CN O root U m r» cn en at tn -¾1 ro at cn O r- P- r- -3· i— r- -Ν' Ν'
I I II III III
Qj p- oi oo o at ro t— o-t^r- CO lo o~ t— at co ^ n* ro n· n •pH rfj
G
0) G I -pH rH
1) (d -pH -P O Ph
Wtf-U-P | | Il III III
-P M tn e vo tn G G xi ai CU (1) 3 3 m u tn -p ^
•H r-{ *r-| -H
rH ^>i -H r-i r-H
>1 >1 Ή >1 >1 >. -P >i >t >t tn ai in tn tn
4-) G tn -P -P
Cl -P G G
ai -h e cu ai
XI pH -h cu XI Xl -H -H -H
I iH pH X} I -H -pH γΗιΗρΗ P in in I CMt-HrH in>i>i
'"V, CQ I iHCN Ή in -H Uh Uh iH
« I r- Ot<H OiHiH gptn
-¾1 I OU IG-P (ti G -M
I 4-) P I rrocu G CU CU
tn uh ο*-* ·» e s GOtx;
I id i m I i -pH i I
cn G e CO G ^ -V G G
IxC p i—I pi—I iHpr-H ppp
m U CQ O U CQ U CQ CQ CQ
-Ό
-P CU
X2 G O (0 (d ad h ·· id (d id id td td id tdo*- j id G cn ro n< tn vot^oo at «— »- 26 7002¾
4J
to to
+J
CL> * to — (0 0 3 t __ >1 3 ootNT-ooco^oooooror^ >, 3 ΓΟίΝνώΓΜΓΟΓΜίΠ'ΦΟίΓ' -μ w <U _ •H 3 H V 3 p -P Ai gj c -p Φ 0 to 3 3 -n U -H rH ~ Ο Ο φ :tO o <
03 θυ -H
tn m H-. · T? U5 S C -Π 00 -3 -3 3 S S £ 1 O O °
Jj m i en G o c G O
>, m jj -H Ai 3 -Η ^33 A2 mjjn C 0 CM Ή -H ., a ft ' Ή jj ;>, 3 "3 .G O O rH c O O I Ή H :!o -H -H O U G O -H U U 0
Vt^lr-I tfl rH Ql| 3 C 31 Ή &, &, 0 ^ GAiO-PGrHjQOO on 0>itfi0-PC>StOtfi 3 Λ W -H S 0 U Jfs -H -H a;
*H
c—i
-H
to <TiOOC^CNkDLnv£> >—
Ä VDLOO^DOOr^r^OO
ζ\ LDr— CNt— t— r— T—*r— t— (D
O c
^ I I I I I I I I I -H
3 . ττοοσι<^οθτ-ι_η^τ·^<--^ Ο, ιηιησιιηοΟΓ'Γ'νο'ΧίΧ cn ω to Ό
.G
3 a I 3 H <c -H -A rH 1- P CO rH rH ·· 0 c I -h a; >1 o <- 03-H-P O >1 ^Hr—li-HM 0 (03M4J -P -P UUUtQfe -P 3 a>a;3C i 0 0 i ( I i i t t ww C C Λ Ο ε E ini-uoLnr- 3ω 0 0 3 3 It h 0 CQutnjJ mm 0 0
M Q, -P
Ή ,C
rH -H G 3
*τΗ Ή ·Η £>ι -Η Ή rH ·Η *H · · CO
rH I—I rH —I »—I ^>1 *—i rH O CO
>1 >t >1 ω >1 >1 >1 >1 >1 GJ 3 >ι >ι >i -P >i >i 01 >i >i fH 3 cninoiGtntn-Ptnoi > •P -P -P 0 -P -P GPP .-3
GCG.OGCOCG 0rH
0001 00.Q00 C-H
,- -ΗΧΙΛΛΙηΧΙΛΙΛΧ! -HP
QJ rHlIICQIISHtl 3
>, CM (N H I OJCNCQCNCN -H
I—I I—I I H* 1—I r—I I (—I,—I G C
a: υ υ ^ I u υ h* 0 u 00 0 I I I rH I I I 1 I G 0 _ -rt 3
H I -- I I --1 -- 3 rH
rj GmrncNtHmmcNnco SO
Z> 3 +1 p . Λ ^ 3 3 -r)
•n X S-|rHrHS-|GrHi—IrHrHrH £> P
-r CQUUCQCQUUUUU
”x to p 0 ,G C O 3333333333 r^ro^LnuDir^-oocriOT— v33C r— r-T— t— t— r- v- r- (NJ CN 1
O
* 27 .7 O O 2 3 e m m (N m to (Ί οι θ' γμ vo in £ <#> m <d m m m m r- m co^m 3 O'- .* en 4j (0 •n
-rH
I—I
O I C -h 5.3 I | H 3
m n -P & D +J
M φ <tf -H -H -H -H -H O E ® JS
Λί>ι(Λ (¾ i—1 irH rH H H 0) -H Φ ^
S C +>000 00-HT3 > -P
.p t> -5 o e e e e S ^ r! "7 $ s-gjjj cniöiöid idiö-H-HO-P ,!2 «Γ ® O röacua
-P>i3 -H o O O OOOOgOCH
•H ;«J -h Ή p M P
V v* pH !>i CU CU CU Οί&ιΠί'βε'Ο-ΡρΗ * * ^ £000 o O -P +> P -P <3 >i +i ui en οι ιηϋ]Φωοα)Μ-ί->
φ -H -H -H -H -H £ ε *P ε eö O
/__ l£> 00 ID Γ- CNtNr^eD r~ ro VO
CJ 00 Ό CO OI IDCNVOr' inCNCTi o r- T- r- r- r-CNr-r- r-OJr-
W l I I I I I I I III
Cu h< r- h< m o <- m ^ o n ^ en oo id oo m id m id r·· innjcn
•H < -H
C T* , u Φ C I -H >1 7J ä ΦΠ3-Η-Ρ Pm>i Vii ® , , ui nj +> +> il-Pl I I I I · 1 1 +J>iinc m φ ^ 1/1 e e λ φ ε
Φ Φ D 3 I
ffl P tn pi ι·" -H 'll rH -H -H r1 >~, rH ^ >1 ^ rl 01 >1 I Ή >1 -H -p ^ § rH-PW-H >1 01 rH φ >1 C +> 0] >i -P >i 8 >1 <1) fi Λί 01 Ö >ι ·Η ιηΛΦΟ -Ρ φ οι rH μ'γ! 4JIXI4J-HCXI-P>i 2 ti f r- β p | Φ rH φ I C >1 rHCi Dä 0>βΓΊΕ>ιΛ(ΜΦΙ >ιφΟΝ
XI I rH -H >, I rH .Q CM >li3rH
I Ό· U T3 oi on u I I ω · U
pi I ι-ρΓπΐέ-ρ z i cafe'S’^CU'^rU'w c u ^ II - -ΦΙ - I <0 Φ I ' -rj'tNonm.QromcN c xi-rj-rn 3
B X pprHrH Η Η P P PPH
cqcqoo υ u ® « cqcqu (0
r-> I
— :0
^ β O (0 <0 (0 (0 (d«JiO<3 lOfOiO
aö-H·· m on T m m r- co σο Ot— cn β|π3β <N cn nj γμ cncncnom rnrnm
rO
28 7 0 0 2 3
! G
* i φ (Ti I oi G ι-
Ο -H
4J ^ (0 CT
G — x O
Π) oY> CM O CT r- ro T— ro aj in
rcj>— lo vd i— o "3· o* G
CO :r0 n 0)
P G
I G -H
•H -H -P
i—I Ή -H -H G
i >1 h h λ; a)
G >i O O -P
01 -P G G G (0
Xl 01 (0 rO -H Dj
:r0 \ E -P -P -H I
Ui -H u -H Q1 CU -P CO
g en -P O Ό · -H -H G G>
Q1 O -P O \ G G G
Ui Q) -H -H -H -H G 00 -H Mi Mi G G
Mi >i G ιΗι—{rHrH<0 rH O O -H
>1 +J c OOOO-PIO -P -P —-o
P -P -H G G G G 0) G -H (l) 0) 01 G
>i 01 -P GGGGGOGtJE E CC
OJ-PO DjDjDjDjGcoQjt-II I -H G (0 -P >1 G O O O O -H OECN cm roro -n
H :rfl -h PPPPrH-HpG\ T :0 CO O
kmh aaaaixcaEz z +> +j oooo>i-hopu u χ: c c
gggg-P-hgooi l) :G G
Ή *H *H -H φ CO Ή 0-j Z S i—f o\° G
Ui
G CO
· LO G
ro <D
ro —. u . (0 Ή t_l <T oo cm r-~ "cr o· cm Ο-ΡΦ
O (O LT) Γ~- CO 00 CO. CT CO ·· G -P
J- T- T- OO J- T- T- G -H -P
iH O
• I 1 1 I 1 1 I 1 dl O G
a -p> i -p> CO OO CD O CO LO CM t— CT Ui Oi
ro m r~~ oo oo co (T r- -hi G
»— t— r- t— T— »— r- 'G G 0)
Xl G -n ΪΗ Dj >1 '-o -p
I P -P
H <C G Dj 01
G CM -H -P
aiGl-H -H I -H I -H G G >i CDG-H4-) rH rH rH O cH Γ** i—(l^-iH OO) 0)
G G -P -P UOUI U l >i l >i -H 01 -P
-P Mi G G ΙΙΙΙιΟ I γΗ^ιΗ^,ΌιΗ -H
G G X) ai en m lo * m U-PO-P l -h Mi 0) 0) G G xr I Q1 l ai ro ai mpcnjJ -H in £ in g ^ t? c H -H CM G Q1 tP rH I G 01
>i >1 -h rH
Ui >1 I G >c rH
-p G -H -H 4J 01 G -P G -H -P T3 oi c λ; rp qi · g
X! -H 01 o O -P :G G
•H i—I Xl MJ -H -H 1 -H TO >-c '—!
i—I rHl 01Ή|>—I P i—i C 01 1—l-P
-H >i -H >i CM E >i CM >i C3 >1 -H -p :c3 G
t— i—I £h i—I G ·—t -H £h 1—I i>j ! >i I -H E r>
« >, +J >1 Mi U Ό G C_1 G H1 G -H Mi Ή O
>1 01 >1 01 I I -P I -P I -P rH —’O)
GE-PXiH' o< G o* G P-ι C >i -P -P
aii oii - ^ ai - oi i oi >ι υ a> o
CPH* E Gro (Ο X3 o Λ cm X3 GO CG
01 CT Φ G
m co g co
I r- G
sd I P M P *-H rH i—I i—I r- G dl
G CQCQUUUO I rH
rj H *K
pj X CO 01 -r 4J | co Ui G ·*0 Ti ττ -P 0) 10 ^ XGGO GGGGG G G G · Mi
ao-p.. co ri« m co r~ oo cr o D<G
pqnJO! corocococo ro co H* G g 29 70023
Esimerkki 2 (suoritusmuoto e)) 1'-(3/4-diklooribentsyyli)-5'-kloorispiro/imidatso-3 1 -indoliinj7~2 r2 1 ,5-trioni Sulfuryylikloridia (16,0 ml) lisättiin 10 minuu-5 tin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli 1'-(3,4-dikloo-ribentsyyli)spiro^imidatsolidiini-4,3'-indoliini7~2,2' , 5-trionia (28,2 g) etikkahapossa (400 ml). Saatua seosta sekoitettiin sitten 40 minuuttia 60 - 65°C:ssa. Muodostunut kirkas liuos kaadettiin veteen (3 1). Saostunut kiinteä ai-10 ne koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kiteyttämällä näin saatu raaka kiinteä aine uudelleen vesipitoisesta propan-2-olista saatiin 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-5'-kloorispiro/imidatsolidiini-4,3'-indoliini7~2,2',5-trionia (yhdiste n:o 41), saanto 15 15,4 g; sp. 257 - 259°C.
Esimerkki 3 (suoritusmuoto d)) 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-51-nitrospiro/imidatso-lidiini-4,31-indoliini7-2,21,5-trioni Savuavaa typpihappoa (0,2 ml) lisättiin 10 minuu-20 tin kuluessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11 — (3,4 — diklooribentsyyli)spiro/imidatsolidiini-4,31-indoliini7-2,2',5-trionia (1,79 g) väkevässä rikkihapossa (1,5 ml), jota pidettiin 0 - 5°C:n lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin sitten tunnin ajan 0 - 5°C:ssa ja lopuksi vielä 25 tunnin ajan 5 - 20°C:ssa. Sitten liuos kaadettiin murskattuihin jäihin (300 g) ja muodostunut seos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 x 150 ml), sitten suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Uutteet haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jää-30 nyt öljy liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (20 ml). Liuos haihdutettiin kromatografialaatua olevan silikagee-lin läsnäollessa ja jäännös siirrettiin kolonnin yläpäähän, jossa oli samaa silikageeliä tolueenilla käsiteltynä. Ko-lonni eluoitiin lisääntyvin pitoisuuksin etyyliasetaattia 35 sisältävällä tolueenilla (tilavuussuhteeseen 1:1 saakka).
30 70023 Pääkomponenttia sisältävät fraktiot yhdistettiin (TLC: Λ/ 0,6 SiC^Ha: eluenttina etyyliasetaatti/tolueeni tilavuussuhteessa 1:1) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen tolueeni/etyyliasetaatti/bensiini 60-5 80°C-seoksesta, jolloin saatiin 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-51-nitrospiro/imidatsolidiini-4,3'-indoliini7~2,2', 5-tri-onia (yhdiste n:o 42), saanto 0,46 g; sp. 249 - 251°C.
Käyttämällä samanlaista menetelmää, mutta lähtemällä 1 ’ -{2—fluori-4-bromibentsyyli)spiro/imidatsolidiini-10 4,3'-indoliini/-2,2',5-trionista ja vastaavasti 1'-bentsyy- li~5 ' -brom.ispiro/Tmidatsolidiini-4,3 ' -indoliin.i7“2,2' , 5-trionista, saatiin 1'-(2 — fluori-4-bromi-5-nitro-bentsyyli)-5'-nitrospiroT^datsolidiini-4,3 Vindoliini7“2,2',5-trionia (yhdiste n:o 43), sp. 180 - 181^C (kiteytetty uudelleen isopropa-15 noli/bensiini 60 - 80°C-seoksesta ) 36 %:n saannoin; ja 1!~ (4-nitrobentsyyli)-5'-bromi-7'-nitrospiro^/imidatsolidiini-4,31-indoliini7~2,2',5-trionia (yhdiste n:o 44), sp. 245 -246°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetatti/bensiini 60 - 80°C-seoksesta) 7 %:n saannoin.
20 Esimerkki 4 (suoritusmuoto c)) 1 1 - (4-bromi- 3,5-diklooribentsyyli) spiro/.imidatsoli-diini-4,3'-indoliini7-2,21,5-trioni Trimetyylisilyylisyanidia (0,6 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-(4-bromi-3,5-diklooribentsyy-25 li)indoliini-2,3-dionia (1,2 g) kuivassa 1,2-dimetoksietaa-nissa (40 ml). Seosta sekoitettiin 5 tuntia, jolloin saatiin 1-(4-bromi-3,5-diklooribentsyyli)-3-syano-3-(trimetyy-lisilyylioksi)-indoliini-2-onia in situ. Sitten lisättiin liuos, jossa oli ammoniumkarbonaattia (6,0 g) vedessä (40 30 ml). Muodostunutta seosta lämmitettiin kiehuttaen 6 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin veden (100 ml) kanssa ja seos erotettiin suodattamalla. Jäännös pestiin lämpimällä vedellä (2 x 50 ml). Vesipitoinen suodos ja pesunesteet jäähdytettiin 0 - 5°C:seen ja seos 35 tehtiin happameksi (pH 4) 2-m suolahapolla. Erottunut kiin- 31 70023 teä aine koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin uudelleen vesi/N,N-di-metyyliformamidi-seoksesta (tilavuussuhde 1:1), jolloin saatiin 1'-(4-bromi-3,5-diklooribentsyyli)spiro^Imidatsolidii-5 ni-4,3'-indoliini7~2,2',5-trionia (yhdiste 45), saanto 0,63 g; sp. 290 - 292°C.
Käyttämällä samanlaista menetelmää, mutta lähtemällä sopivasta 1-bentsyyli-indoliini-2,3-dionista, saatiin seuraavat yhdisteet: 10 Yhdiste n:o 46: 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-6'-kloo- rispiro/imidatsolidiini-4,3'-indoliini7”2,2',5-trioni, sp. 286 - 287°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti/bensiini 60 - 80°C-seoksesta) 57 %:n saannoin.
Yhdiste n:o 47: 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-5',6-15 dimetyylispiro/imidatsolidiini-4,3'-indoliini7-2,21,5-tri-oni, sp. 262 - 263°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti/ bensiinin 60 - 80°C-seoksesta 10 %:n saannoin; ja
Yhdiste n:o 48: 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-7'-etyyli-spiro/lmidatsolidiini-4,31-indoliini7-2,21,5-trioni, sp.
20 232 - 233°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti/bensiini 60 - 80°C-seoksesta 7 %:n saannoin.
Käyttämällä samanlaista menetelmää, joka on selostettu esimerkissä 4, mutta lähtemällä sopivasta kaavan III mukaisesta 1-bentsyyli-indoliini-2,3-dionista ja muodosta-25 maila välillä vastaava kaavan VII mukainen 1-bentsyyli-3- 3 trimetyylisilyylioksi-3-syano-indoliini-2-oni (R = tri-metyylisilyyli), saadaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 70023 32 * o p VO CN *— 00 N*
C t— LT) t- ID
3 cx> ifl — tn •H <0 in -r-ι
<D O
>11 -P
^ G G G
-h φ φ to Ό Λ Λ <0 :3 -h \ U ^ m
in e -H O -H U
in cn 3 -P o -P O G
mo ε +JO-PO cu ιηαι u «j T- nj oo t! AC >i tn O to ns -h
>1 -M G VW 4-> I 4-> I CU
P -P -H -W CU CU -P
>t(U-P rP-HinOCOO-H -P
(U-PO >i <H 3 oo 3 vo G o -P >t 3 >ι O Ή ·Η Φ 3
-H :ifl -H -P G Ή -H ιΗ -H Φ -P
ft AC .H φ 3 >i G >i G G
E -P >Ί -H >i -H rH G
H φ -P -H -P -W O Φ τ>εΦωΦΦ·Ρ -n >1
-P
-P
Φ
-P
— P~ VO LT) VO 00 >1 cj av oo n* m oo cu
O CN CN CN CN CN -P
-r-|
111 I I AC
• G
ft m vn n· ld Γ"- Φ CO av oo Ν’ m ro Φ
(N (N IN CN IN rH
r—t Φ
Tl 3 I 3
•H < IN
G CN Ή -P
Φ G I -H rH ft U 3 Φ 3 -H -P U I I >
UI 3 -P -P | | - I O
-P X in G - vo vo
G G Λ Φ in - -P
Φ Φ 3 3 - O
cQ w tn -p m m G
G
3 nH 3 W i—i co f~t >i Ή Ή Ή >ι >ι Ή rH <-Η >ι in >ι >1 >1 * ε -Ρ >1 >ι >1 ν 3 G in in in
G Φ -P -P -P
C Λ G G G
*- -Η -W φ φ Φ ft AC in Xi Λ Λ
I X I I I
CN o CN CN CN
rH Pi I-1 rH rH
U Ί3 O U U
I >1 I I I
x; in ' I ' - m η to τί Φ
P
in w av o «— <N ro fl O r* m in m m Λ ··
>H G
33 70023
Tarvittavia kaavan III mukaisia lähtöaineita saatiin antamalla sopivan indoliini-2,3-dionin reagoida kaavan 1 R .X mukaisen halogenidin kanssa, kuten esimerkissä 1 on selitetty, ja niiden ominaisuudet olivat seuraavat: * 34 70023
O
4-J
G —- h· in r- cn m in o oo (0 <#> ro «noo t— uo Γ" -<a< (0 —· en i e α eu <t3 O Λ -ro
m O ^ O
m -H 00 -H -H U +J
U) UI jj +) +J O C
0) O -P | -P -P O (0 ^ „ CU -H «J «J«Jao (¾ en rHajotC <0 en
>1-Ρ£ OP 10 P P I
-p -p -H e <D <U eu e >> <u P -h to w -Htn-Htno qj CU-PO rH Cp (ö e <ö C rt eo ·η Ti P >1 P O O -rl -rt -rl φ -H i—t -i-Η •J ™ -P G M Ή -rl rH QJ rH -rl O 0)
X X <~\ flj 04 >1 B) >1 3 >1 C β -P
-P O OrOr-i>-t-r-tf^ 4J
eu tn-p oj-po-p-h-p o £ -h eu xjeu-ptDeneu rt
-P
e eu -ΓΊ
CT
e_> ro (NO o O <— o ro +j o τρ 00 (N (N (T Γ" O o P .
' ' (N t— (N r— T— «— (N «— O)
-P
• I II I I I I I >.
Λ <u
m T- O 00 N· O r- CN -P
'S* 00 1— (N CT n- CT (Ti -H
(N T— (N *— r- r- 1- T— χ
C
I «
L ^ -H CU
P ^ I -rt r-t (N rH
P -rt i—I >1 (NM rH
mSLTl rHO>.>irHfeO Q) X S Τί U I >1 P U I I Ti ^2-P-P I I CD P (U 1 CO 10 I p
Pp^wc o-euim»^ P
S S ·§ ^ ^ in m p tn -p n] >
•rt O
•H Ή -H rH «H »H *H
rHrH r—Η^ίγΗγ-Η «~H 4J
ΪΗ >1 >1 >i >1 Uh ΪΗ O
>1 >-i >1 S >1 >1 G
t tntn cn rt en tn tn e CN P P 4-> β 4-> -P -P rt r4 CC CCCC e (0 u a; ai tu -h φ eu eu en I -H Λ Λ Λ Λ Λ Λ
'“L, in rH I I lilt I
04 - >1 (N <N CN CN CN CN <N * ΓΟ ΪΗ rH ·—I rH I—I r—I rH i—I *—'
lenuu UOUU U
P P I I till I
CQ C ^ rr rO O’ Ν' in I QJ * -. -.
•Ν' .X3 ro co rotNroro ro
jxj rH f—t I—I I—I I—f rH rH rH
U UO UUUCJ u 1 :θ -P <u ,Cco (0 rt rt rt rt rt rt to
MtJ-rt·· m eon- oocti—(n ro C rt C h· rp ίτ in m m 35 _ _ 70023 Lähtöaine n:o 50a, 1-(4-hydroksibentsyyli)-indoliini-2, 3-dioni, saatiin seuraavasti:
Kaliumhydroksidin etanoliliuosta (16,6 g 400 ml:ssa) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli indoliini-2,3-5 dionia (isatiini) (43,6 g) dimetyylisulfoksidissa (400 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 4-asetoksi-bentsyylibromidia (76,3 g) dimetyylisulfoksidissa (40 ml). Seosta sekoitettiin 72 tuntia ja sen jälkeen se kaadettiin jää/vesi-seokseen (ru 1 000 ml). Aluksi muodostunut hartsi 10 kiteytyi hitaasti. Muodostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanolista (500 ml), jolloin saatiin 1-(4-aset-oksibentsyyli)indoliini-2,3-dionia kiinteänä aineena, sp.
159 - 161°C.
Tämä kiinteä aine ja emäliuoksista lisäksi saatu 15 aine yhdistettiin ja kromatografoitiin silikageelillä (500 g) käyttäen eluenttina tölueenia, jossa oli lisääntyvin määrin etyyliasetaattia (25 tilavuus~%:iin asti). Eluaattifraktiot, jotka oli koottu käyttäen eluenttia, jossa oli 20 - 25 tilavuus-% etyyliasetaattia, yhdistettiin 20 ja haihdutettiin kuiviinf jolloin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saatiin 1-(4-hydroksibentsyyli)-indoliini-2,3-dionia (lähtöaine n:o 50 a) alhaalla sulavana kiinteänä aineena (sp. 28 -35°C).
25 Huom! On ilmeistä, että asetoksi-ryhmä hydrolysoi tuu halutuksi hydroksiryhmäksi edellä suoritetun piidioksil-la tapahtuneen kromatografoinnin aikana.
Esimerkki 5 (suoritusmuoto f)) 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-5f-hydroksi-spiro/imid-30 atsolidiini-4,31 -indollin:i7-2,2 1 ,5-trioni
Seosta, jossa oli pyridiiniä (20 ml) ja väkevää suolahappoa (20 ml), lämmitettiin noin 180°C:ssa 20 minuuttia. Sitten lisättiin 11-(3,4-diklooribentsyyli)-5'metoksi-spiro^imidatsolidiini-4,3'-indoliini7-2,2',5-trionia (2,0 g) 35 ja muodostunutta seosta lämmitettiin edelleen tunnin ajan 36 70023 noin 180°C:ssa. Saatu liuos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen (200 ml). Vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml), yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 x 100 ml), sitten suolaliuoksella (kyllästettyä natriumkloridiliuosta) 5 (100 ml) , kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja haihdutettiin kromatografista laatua olevan silikageelin (10 g) läsnäollessa. Jäännös siirrettiin sitten kolonnin yläpäähän, jossa oli samaa silikageeliä (100 g) tolueenilla 10 käsiteltynä. Kolonni eluoitiin tolueenilla, jossa oli lisääntyvin pitoisuuksin etyyliasetaattia (50 tilavuus-%:iin asti). Eluaattifraktiot, jotka oli koottu käyttäen eluent-tia, jossa oli 50 tilavuus-% etyyliasetaattia, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1'-{3,4-dikloori-15 bentsyyli)-51-hydroksi-spiro/imidatsolidiini-4,3'-indoliiniy-2,2',5-trionia (yhdiste n:o 54), saanto 0,7 g; sp. 296 -298°C (etyyliasetaatti/bensiini 60 - 80°C-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 6 (suolan muodostus) 20 Suodatettu liuos, jossa oli 1'-(3,4-dikloori-bents- yyli) spiro/imidatsolidiini-4,3 ' -indoliini7-2,2 ' , 5-trionia (3,76 g) vedessä (20 ml), joka sisälsi natriumhydroksidia (0,40 g), haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi jälkiä vedestä, joka poistettiin tislaamalla aseotrooppina toluee-25 nin kanssa. Näin saatiin vastaavaa mono-natrium-suolaa (yhdiste n:o 55) kvantitatiivisin saannoin amorfisena, hygroskooppisena kiinteänä aineena, jonka mikroanalyysi oli tyydyttävä.
Esimerkki 7 (suoritusmuoto b)) 30 11 -(3,4-diklooribentsyyli)-spiro/imidatsolidiini- 4,3'-indoliini7-2,21,5-trioni
Natriumhydridiä (1,5 g, 50 paino-%:n mineraaliöljy-dispersiota) lisättiin jatkuvasti liuokseen, jossa oli spi-ro/Imidatsolidiini-4,3'-indoliini7~2,2',5-trionia (2,17 g) 35 N,N-dimetyyliformamidin (40 ml) ja veden (20 ml) seoksessa.
37 70023
Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin tiputtamalla 10 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 3,4-di-klooribentsyylikloridia (1,95 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml). Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 5 tuntia ja sen jälkeen se kaadettiin veteen (150 ml). Seos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin sitten eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 x 100 ml), sen jälkeen kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 10 haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine liuotettiin kloroformiin ja puhdistettiin kromatografisesti piidioksidilla (25 g) käyttäen eluenttina lisääntyvin pit-toisuuksin etyyliasetaattia sykloheksaanissa. Haihduttamalla kuiviin etyyliasetaatti-rikkaat fraktiot saatiin 1'-15 (3,4-diklooribentsyyli)-spiro^imidatsolidiini-4,3'-indo- liini_7~2,2 ', 5-trionia, joka oli identtistä esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 8 (optisten isomeerien erotus) (d) -1 1 - (3,4-diklooribentsyyli) -spiro/j-midatsoli-20 diini-4,31-indoliini7~2,2 *,5-trioni (dl)-11-(3,4-diklooribentsyyli)-spiro^imidatsoli-diini-4 ,3'-indoliini7-2,2',5-trionia (4,4 g) lisättiin 61,5 mitään 0,19-m (1)-Ν,Ν,Ν-trimetyyli(1-fenyylietyyli)-ammoniumhydroksidin liuosta. Seosta lämmitettiin liukene-25 misen helpottamiseksi ja sitten haihdutettiin kuiviin.
Jäännös liuotettiin lämpimään propan-2-oliin (11 ml). Saatua liuosta jäähdytettiin 0°C:ssa 48 tuntia. Muodostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä propan-2-olilla (5 ml), sitten bensiinillä (kp. 40 30 - 60°C) (20 ml) ja kiteytettiin uudelleen kahdesti propan- 2-olista, jolloin saatiin (1)-Ν,Ν,Ν-trimetyyli-(1-fenyylietyyli) ammoniumhydroksidin ja (d)-1'-(3,4-diklooribentsyyli) -spiro^Imidatsolidiini-4,3 *-indoliini^-2,2',5-trionin (d)diastereoisomeerisuolaa (1,6 g), sp. 148 - 150°C, 35 /0*7^ +32,8° (c, 1,4; metanoli) .
38 7 00 23
Suola (1,6 g) liuotettiin veteen (10 ml) ja metano-liin (3 ml) ja liuos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla (1 ml). Saostunut kiinteä aine koottiin talteen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jol-5 loin saatiin (d)-1'-(3,4-diklooribentsyyli)-spiro/imid- atsolidiini-4,31-indoliini7~2,2',5-trionia, sp. 199 - 200°C, +41° (c, 1,6; metanoli) Lähtöaineena käytettyä kvaternääristä ammoniumhydr-oksidi-liuosta saatiin laskemalla (1)-Ν,Ν,Ν-trimetyyli-10 (1-fenyylietyyli)ammoniumjodidin (27,8 g) vesiliuosta (I. Angers ja H. E. Zieger, J. Org. Chem. 1975, 40, 1457 -1460) hiukan aikasemmin hydroksidi-muotoon muunnetun anio-ninvaihtajahartsi-pylvään ("Amberlite" IRA 401, 200 g) läpi. ("Amberlite" on tavaramerkki).
15 On ilmeistä, että muitakin optisesti aktiivisten kvaternääristen ammoniumhydroksidien, esimerkiksi Ν,Ν,Ν-trimetyyli-(1-metyyli-2-hydroksi-2-fenyylietyyli)ammonium-hydroksidin yksittäisiä enantiomeerejä voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemisten muotojen erotta-20 miseen.
Esimerkki 9 (suoritusmuoto c)) 1 1 - ( 3,4-diklooribentsyyli) -spiro/j-midatsolidiini- 4,3 1 -ίηάο1ϋηΐ7~2,2 ' , 5-tr ioni
Seosta, jossa oli 3-bentsyylioksikarbonyylioksi-1-25 (3,4-diklooribentsyyli)-3-syanoindoliini-2-onia (1,0 g) ja ammoniumkarbamaattia (5,0 g) sekä etanolin (20 ml) ja veden (20 ml) liuosta, lämmitettiin palautustislauslämpötilassa 3 tunnin ajan. Seokseen lisättiin hienojakoista aktiivi-hiiltä (0,5 g), haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja suoda-30 tettiin. Suodos jäähdytettiin, tehtiin happameksi ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Uute pestiin ensin vedellä, ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatin ja ben-35 siinin (kp. 60 - 80°C) seoksesta, jolloin saatiin puhdasta 11 -(3,4-diklooribentsyyli)-spiro/imidatsolidiini-4, 3' -indoliini/-2,2',5-trionia (0,15 g), sp. 267 - 269°C.
39 70023 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Seokseen, jossa oli 1-(3,4-diklooribentsyyli)-indo-liini-2 ,3-dionia (24,5 g), kaliumsyanidia (5,2 g) ja bentsyylitrimetyyliammoniumkloridia (0,6 g), lisättiin 5 vettä (40 ml) ja metyleenikloridia (400 ml), ja ravistettiin voimakkaasti. Tämän jälkeen sekoituksen alaiseen reak-tioseokseen tiputettiin 2 tunnin aikana erikseen liuosta, jossa oli bentsyylioksikarbonyylikloridia (23,0 ml) mety-leenikloridissa (120 ml), sekä liuosta, jossa oli 2-m nat-10 riumhydroksidia (50 ml) ja vettä (90 ml). Sekoitettiin vielä 15 tunnin ajan, suodatettiin piimään läpi, ja erotettiin faasit. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla (500 ml), ja orgaaniset faasit yhdistettiin. Pestiin vedellä (2 x 300 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella 15 (300 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3-bentsyylioksikarbonyyiioksi-1-(3,4-diklooribentsyyli)-3-syano-indoliini-2-onia (16,0 g), sp. 110 - 112°C (kiteytetty kahdesti etanolista).
Analogisella tavalla lähtemällä 3-bentsoyylioksi-20 1- (3,4-diklooribentsyyli)-3-syano-indoliini-2-onista saa tiin 1'-(3,4-diklooribentsyyli)-spiro/imidatsolidiini- 4,3 ’ -indoliini7*-2,2 ' ,5-trionia, sp. 266 - 268°C (saanto 40 %) .
Lähtöaine valmistettiin käyttämällä asylointiai-25 neena bentsoyylikloridia, jolloin saatiin 3-bentsoyylioksi-1-(3,4-diklooribentsyyli)-3-syano-indoliini-2-onia, sp.
145 - 146°C (saanto 48 %).
Claims (5)
1. Menetelmä uusien, sokeritaudin tai galaktosemian hoitoon soveltuvien 1'-substituoitu-spiro^imidatsolidiini-5 4,3'-indoliini/-2,2',5-trionien valmistamiseksi, joiden kaa va on h Ah % nh 10 A I ° I R1 15 jossa R on (1-12C)alkyyli, fenyyli tai naftyylimetyyli, tai kinnamyyli, joka voi olla substituoitu 1 tai 2 halogeenillä, tai bentsyyli, joka voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 halogeenillä, (1-4C)alkyylillä, (1-4C)alkoksilla tai nitrolla, tai 20 yhdellä trifluorimetyylillä, syanolla tai hydroksilla, ja bentseenirenkaassa A on valinnaisesti 1 tai 2 halogeenia, (1-4C)alkyyliä tai nitroa, tai yksi hydroksi tai (1-4C)alk- oksi; lukuunottamatta yhdisteitä, joissa R on metyyli-, etyyli- tai n-propyyliryhmä tai substituoimaton bentsyyli-25 ryhmä, ja bentseenirengas A on substituoimaton, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, kuten alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, aluminium- tai ammonium-suolan, tai orgaanisen emäksen kanssa muodostetun suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 a) indoliini-2,3-dionin, jonka kaava on 41 70023 A III R1 5 annetaan reagoida alkalimetallisyanidin, ja ammoniumkarbo-naatin tai -karbamaatin kanssa; b) yhdisteen, jonka kaava on O
10 IL H ^ Nn _La A I \
15 H 2 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on R -X, 2. jossa R :11a on sama merkitys kuin R :llä, paitsi fenyyli, ja X on halogeeni tai aryyli- tai alkyyli-sulfonyylioksi, 20 sopivan emäksen läsnäollessa; c) yhdisteen, jonka kaava on OR3 „ ^--CN
25 A | VII I1 30 jossa R3 on asyyli tai tri-^O-^C)alkyyli/silyyli, annetaan reagoida ammoniumkarbonaatin tai -karbamaatin kanssa; 42 7 0 0 2 3 d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka bentseenirenkaassa A on nitrosubstituentti ja/tai R on bentsyyliryhmä, jossa on nitrosubstituentti, nitrataan vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jonka 5 bentseenirengas A on substituoimaton tai jossa on vain yksi substituentti ja/tai R1 on bentsyyli, jossa voi olla 1 tai 2 substituentt.ia* e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka bentseenirenkaassa A on 1 kloori- tai bromisubstitu- 10 entti, kloorataan tai bromataan vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jonka bentseenirengas A on substituoimaton; tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka bentseenirenkaassa A ja/tai R :ssä on hydroksisubsti- 15 tuentti, dealkyloidaan vastaavaa kaavan I mukaista yhdistet- ·] tä, jonka bentseenirenkaassa A ja/tai R :ssä on {1-4C)alkok-sisubstituentti; minkä jälkeen, haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivista muotoa, mainitun yhdisteen raseemi- 20 sen muodon annetaan reagoida sopivan orgaanisen emäksen optisesti aktiivisen muodon kanssa, minkä jälkeen seuraa näin saatujen suolojen diastereomeerisen seoksen tavanomainen erottaminen, ja mainitun yhdisteen optisesti aktiivisen muodon vapauttaminen käsittelemällä hapon kanssa tavalliseen 25 tapaan; ja haluttaessa saada farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sopivan emäksen kanssa, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin, tavanomaista menetelmää käyttäen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa bentseenirengas A on substituoimaton tai siinä on halogeenisubstituentti asemassa 5', 6' tai 7'.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen 35 yhdiste, jossa R1 on 4-halogeeni-, 2,4-dihalogeeni-, 3,4-di-halogeeni-tai 3,5-dihalogeeni-bentsyyli, jossa halogeeni-substituentit voivat olla samoja tai erilaisia. 43 70023
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7939235 | 1979-11-13 | ||
GB7939235 | 1979-11-13 | ||
GB8026459 | 1980-08-13 | ||
GB8026459 | 1980-08-13 | ||
GB8029760 | 1980-09-15 | ||
GB8029760 | 1980-09-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI803539L FI803539L (fi) | 1981-05-14 |
FI70023B FI70023B (fi) | 1986-01-31 |
FI70023C true FI70023C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=27260798
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI803539A FI70023C (fi) | 1979-11-13 | 1980-11-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sockersjuka eller galaktosemi laempliga 1'-substituerad-spiro/imidazolin-4,3'-indolin/-2,2',5-trioner |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4490381A (fi) |
EP (1) | EP0028906B1 (fi) |
KR (2) | KR840002213B1 (fi) |
AT (1) | ATE9697T1 (fi) |
AU (1) | AU532110B2 (fi) |
CA (1) | CA1161848A (fi) |
DD (1) | DD158401A5 (fi) |
DE (1) | DE3069372D1 (fi) |
DK (1) | DK484880A (fi) |
ES (3) | ES496811A0 (fi) |
FI (1) | FI70023C (fi) |
GR (1) | GR71855B (fi) |
IE (1) | IE50332B1 (fi) |
IL (1) | IL61426A (fi) |
NO (1) | NO154842C (fi) |
NZ (1) | NZ195446A (fi) |
PH (1) | PH16511A (fi) |
PL (1) | PL129212B1 (fi) |
PT (1) | PT72056B (fi) |
YU (1) | YU289080A (fi) |
ZW (1) | ZW27380A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
ZA832679B (en) * | 1982-05-07 | 1983-12-28 | Ici Plc | Indoline derivatives |
AU566869B2 (en) * | 1982-05-11 | 1987-11-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Spiro (imidazolidine-4,3'-indoline) 2,2',5-triones |
GB2119797B (en) * | 1982-05-11 | 1985-09-04 | Ici Plc | Fluoroalkyl derivatives |
GB8331194D0 (en) * | 1982-12-20 | 1983-12-29 | Ici Plc | Chemical process |
GB8312379D0 (en) * | 1983-05-05 | 1983-06-08 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US4464380A (en) * | 1983-05-25 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
US4533667A (en) * | 1983-05-25 | 1985-08-06 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
US4567278A (en) * | 1984-03-26 | 1986-01-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Process for racemizing certain spiro compounds |
US4762839A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications |
JPS63132889A (ja) * | 1986-11-21 | 1988-06-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
WO1992007830A2 (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-14 | Pfizer Inc. | Oxindole peptide antagonists |
FR2708606B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
JP2009526044A (ja) * | 2006-02-07 | 2009-07-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な化合物i |
TW200801011A (en) | 2006-02-07 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | New compounds II |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2683718A (en) * | 1952-01-11 | 1954-07-13 | Searle & Co | Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione |
JPS50137976A (fi) * | 1974-04-23 | 1975-11-01 | ||
SE422371B (sv) * | 1975-12-12 | 1982-03-01 | Aminkemi Ab | Sett att generera en ph-funktion for anvendning vid elektrofores |
US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
US4147795A (en) * | 1977-02-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
US4147797A (en) * | 1978-08-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Spiro-furanohydantoin derivatives |
US4181728A (en) * | 1978-11-16 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
US4176185A (en) * | 1979-01-22 | 1979-11-27 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolylhydantoins |
US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
US4193996A (en) * | 1979-04-04 | 1980-03-18 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolone hydantoins |
US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
-
1980
- 1980-10-29 AU AU63813/80A patent/AU532110B2/en not_active Ceased
- 1980-10-29 IE IE2239/80A patent/IE50332B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-29 US US06/201,973 patent/US4490381A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-31 DE DE8080303890T patent/DE3069372D1/de not_active Expired
- 1980-10-31 AT AT80303890T patent/ATE9697T1/de active
- 1980-10-31 EP EP80303890A patent/EP0028906B1/en not_active Expired
- 1980-11-03 GR GR63268A patent/GR71855B/el unknown
- 1980-11-03 NZ NZ195446A patent/NZ195446A/xx unknown
- 1980-11-04 CA CA000363966A patent/CA1161848A/en not_active Expired
- 1980-11-06 IL IL61426A patent/IL61426A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-10 ZW ZW273/80A patent/ZW27380A1/xx unknown
- 1980-11-11 PH PH24843A patent/PH16511A/en unknown
- 1980-11-12 DD DD80225136A patent/DD158401A5/de unknown
- 1980-11-12 PL PL1980227789A patent/PL129212B1/pl unknown
- 1980-11-12 FI FI803539A patent/FI70023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-12 YU YU02890/80A patent/YU289080A/xx unknown
- 1980-11-12 KR KR1019800004336A patent/KR840002213B1/ko active IP Right Grant
- 1980-11-12 NO NO803411A patent/NO154842C/no unknown
- 1980-11-13 PT PT72056A patent/PT72056B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-11-13 ES ES496811A patent/ES496811A0/es active Granted
- 1980-11-13 DK DK484880A patent/DK484880A/da not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-12-01 ES ES507617A patent/ES507617A0/es active Granted
- 1981-12-01 ES ES507616A patent/ES8301992A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-24 KR KR1019840004392A patent/KR850001228B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI70023C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sockersjuka eller galaktosemi laempliga 1'-substituerad-spiro/imidazolin-4,3'-indolin/-2,2',5-trioner | |
US4393062A (en) | Pharmaceutical compositions and method for the production of an anti-inflammatory effect | |
CZ703288A3 (en) | Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament | |
IE47726B1 (en) | Thienohydantoin derivatives | |
LU85635A1 (fr) | Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions pharmaceutiques a base de ces composes | |
DK141063B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser. | |
IE50524B1 (en) | Isoquinoline acetic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
EP0065407B1 (en) | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives | |
EP0066378B1 (en) | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives | |
EP0014079B1 (en) | Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
Stillings et al. | Substituted 5H-dibenz [b, g]-1, 4-oxazocines and related amino acids with antiinflammatory activity | |
PL143290B1 (en) | Process for preparing imidazolydinodionic derivatives | |
EP0168181B1 (en) | Cyclic amides | |
GB2098212A (en) | Process for preparing 1'-substituted- spiro imidazolidine-4,3'- indoline-2,2',5-triones | |
NZ204159A (en) | 1'-substituted spiro-(oxazolidine-5,3'-indoline)-2,2',4-trione derivatives and pharmaceutical compositions | |
US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
PL128961B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of substituted indolin-2-one | |
NO162820B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolpyridin- eller benzimidazolderivater. | |
KR820001929B1 (ko) | 프탈라진-4-일아세트산의 제조방법 | |
AU750964B2 (en) | A process for the preparation of aminocarbonyl derivatives of geneseroline having selective brain anticholinesterase activity | |
NO831654L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive spiro-imidazolidin-indolin-derivater | |
PL115960B1 (en) | Method of manufacture of novel derivatives of phthalazine-4-ylacetic acid | |
HU230808B1 (hu) | Dihidro-2,3-benzodiazepin optikai izomerjei és ezek sztereoszelektív szintézise |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED |