NO831654L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive spiro-imidazolidin-indolin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive spiro-imidazolidin-indolin-derivater

Info

Publication number
NO831654L
NO831654L NO831654A NO831654A NO831654L NO 831654 L NO831654 L NO 831654L NO 831654 A NO831654 A NO 831654A NO 831654 A NO831654 A NO 831654A NO 831654 L NO831654 L NO 831654L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
bromo
trifluoromethyl
imidazolidine
indoline
Prior art date
Application number
NO831654A
Other languages
English (en)
Inventor
David Robert Brittain
David Brown
Robin Wood
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO831654L publication Critical patent/NO831654L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye fluoralkyl-derivater og særlig nye trifluormetyl-derivater av spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2<1>,5-trioner som er aktive inhibitorer for enzymet aldose-reduktase.
Enzymet aldose-reduktase er hos mennekser og andre varmblodige dyr ansvarlig for den katalytiske omdannelse av aldoser, for eksempel glukose og galaktose, til de tilsvarende alditoler, for eksempel henholdsvis sorbitol og galaktitol. Alditoler trenger bare dårlig gjennom celle-membranene, og efter at.de er dannet har de en tendens til å bli fjernet bare ved videre stoff-skifte. Som en følge av dette har alditoler en tendens til å opphopes i cellene hvor de dannes, for ekempel i linser,
perifert nervevev og nyrer, og forårsaker en stigning i det indre osmotiske trykk som i sin tur kan være tilstrekkelig til å ødelegge eller skade selve cellenes funksjon. Dessuten kan økede alditol-mengder resultere i unormale mengder av deres metabolitter, som selv kan skade ellerødelegge cellefunksjonen. Enzymet aldose-reduktase har imidlertid en forholdsvis lav substrat-affinitet, dvs. den er bare effektiv i nærvær av forholdsvis store konsentrasjoner av aldose. Slike store konsentrasjoner av aldose forekommer ved kliniske tilstander av diabetes (overskudd av glukose) og galaktosemi (overskudd av galaktose). Som en følge av dette er inhibitorer for enzymet aldose-reduktase nyttige for reduksjon eller forhindring av utviklingen a,v de komplika^-sjoner ved langvarig diabetes eller galaktosemi som delvis kan skyldes opphopning.av henholdsvis sorbitol eller galaktitol.
Slike komplikasjoner er for eksempel makularødem, grå stær, retinopati, nefropati eller nedsatt nerveledning.
Det er kjent fra vårt tidligere arbeid at visse 1'-substituerte spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trioner som bærer forskjellige substituenter i benzenringen i indolin-delen, er i besittelse av nyttige aldose-reduktase-hemmende egenskaper (europeisk patentansøkning, publikasjon nr. 28906A1). Vi har nu funnet at en nærmere definert, ny gruppe av slike forbindelser som inneholder en 5'-, 6'- eller 7'-trifluormetyl-substituent, er i besittelse av uventet kraftige aldose-reduktase-hemmende egenskaper, og dette er grunnlaget for foreliggende , oppfinnelse.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av trifluormetyl-sprio[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2<1>,5-trion-derivater med formel I (som er illustrert sammen med andre struktur-formler betegnet med romertall ved slutten av beskrivelsen) hvor trifluormety1-substituenten i benzenringen A befinner seg i 5'-, 6'- eller 7'-stilling; og benzenringen B er dihalogen-fenyl, hvor Ra er fluor eller klor, Rb er hydrogen,
og Rc er klor, brom'eller jod; eller Ra er hydrogen, og Rb og Rc er uavhengig av hverandre klor eller brom; eller et salt med
en base som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation;, eller en ugiftig, biologisk nedbrytbar forløper derav. Forbindelsene med formel I er derivater av spiro[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2',5-trion som er nummerert som vist i formel II.
Symbolene Ra, Rb osv. skal her bare betegne generiske radikaler og har ingen annen betydning.
Forbindelsene med formel I har alle et asymmetrisk karbon-atom, nemlig spiro-karbonatomet i 4-stilling i imidazolidin-ringen. Forbindelsene med formel I eksisterer derfor, og kan isoleres, i racemiske og optisk aktive former. Denne oppfinnelse omfatter fremstilling av forbindelser med formel I i racemisk form eller i enhver optisk aktiv form som har aldose-reduktase-hemmende egenskaper, idet det er velkjent hvordan man skal fremstille optisk aktive former ved oppspaltning av den racemiske form, eller ved syntese av optisk aktive utgangs-materialer, og hvordan man skal bestemme de aldose-reduktase-hemmende egenskaper ved de nedenfor beskrevne standard prøver.
En foretrukket betydning for benzenringen B er 3,4-diklor-, 3,4-dibrom-, 3-brom-4-klor-, 4-brom-3-klor-, 4-klor-2-fluor-, 4-brom-2-fluor- eller 2-fluor-4-jod-fenyl.
En foretrukket gruppe forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter de derivater med formel III hvor benzenringen B er 4-brom-2-klor-, 4-brom-2-fluor- eller 2-fluor-4-jod-fenyl;
og en av Rd og Re er trifluormety1 og den annen er hydrogen; sammen med de farmasøytisk godtagbare salter, og de ugiftige, biologisk nedbrytbare forløpere derav.
Betegnelsen ugiftig, biologisk nedbrytbar forløper omfatter derivater av forbindelsene med formel I som har definert hvor ett av eller begge imino-hydrogenatomene i imidazolidin-ringen er erstattet med en biologisk nedbrytbar beskyttelsesgruppe som er kjent innen teknikken, idet denne gruppe ikke i seg selv er giftig og kan fjernes in vivo (for eksempel ved enzymatisk hydrolyse) for å frigjøre forbindelsen med formel I i tilstrekkelig mengde til å hemme enzymet aldose-reduktase og uten å forår-sake farmakologisk uakseptable biprodukter. Eksempler på egnede grupper for innføring i biologisk nedbrytbare forløpere av forbindelser med formel I omfatter alkoksykarbony1-, aralkoksykarbonyl-, alkoksyoksalyl- og 1-(alkoksykarbonyloksy)alkyl-grupper, så som etoksykarbonyl-, t-butyloksykarbony1-, benzyloksykarbonyl-, etoksyoksaly1-, metoksyoksalyl- og pivaloyloksymetyl-grupper. De biologisk nedbrytbare forløpere er vanligvis ikke i seg selv inhibitorer for enzymet aldose-reduktase, men er aktive in vivo fordi det biologisk nedbrytbare beskyttelses-radikal fjernes. Det vil derfor være klart at ved passende valg av biologisk nedbrytbare beskyttelsesgrupper (for eksempel basert på deres generelt kjente grad av enzymatisk nedbrytning) er det mulig å fremstille biologisk nedbrytbare forløpere av forbindelser med formel I hvis bioabsorpsjon og fordelingsegenskaper ad-skiller seg fra egenskapene hos forbindelsene med formel I.
En foretrukket, ugiftig, biologisk nedbrytbar beskyttelsesgruppe er f.eks. pivaloyloksymetyl.
Spesielle salter av forbindelser med formel I med baser som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation, er f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter (så som natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter), aluminium- eller ammoniumsalter, eller salter med organiske baser så som trietanol-amin.
Særlig foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter (dl)-11 - (4-brom-2-fluorbenzyl)-5'-trifluormetyl-spiro-[imidazolin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion og (dl)- eller (d)-l'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7'-trifluormety1-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion, eller de farmasøytisk godtagbare salter eller ugiftige, biologisk nedbrytbare forløpere derav.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved i og
for seg kjente fremgangsmåter. Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved de følgende fremgangsmåter hvor Ra-Re har de ovenfor angitte betydninger:
(a) Omsetning av et indolin-2,3-dion med formel IV med
et alkalimetallcyanid, og ammoniumkarbonat eller -karbamat
Et egnet alkalimetallcyanid er f.eks. natrium- eller kaliumcyanid.
Denne fremgangsmåte er et eksempel på Bucherer-Bergs
syntese av imidazolidin-2,4-dioner (hydantoiner) som er velkjent innen teknikken (se-E. Ware i Chemical Reviews, 1950, 4^6 , 422-425). Fremgangsmåten kan derfor skje gjennom et hydroksynitril med formel V og/eller et amino-nitril med formel VI.
Disse mellomprodukter er vanligvis ikke tilstrekkelig stabile til å"bli isolert. De kan imidlertid dannes ved fremgangsmåte (a), f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel IV med hydrogencyanid for å danne V, fulgt av omsetning med ammoniumkarbonat eller -karbamat. Tilsvarende kan en forbindelse med formel IV omsettes med ammoniakk og hydrogencyanid for å danne VI, fulgt av omsetning med karbondioksyd, som hensiktsmessig tilveiebringes av ammoniumkarbonat eller -karbamat.
Fremgangsmåten utføres vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. i en (1-4C)alkanol så som metanol eller etanol, eller i etylenglykol eller dietylenglykol, fortrinnsvis inneholdende vann, og ved en temperatur i området f .eks. 20-lOO°C.
Ammoniumkarbonat eller -karbamat kan eventuelt dannes in situ på vanlig måte.
Utgangsmaterialene med formel IV kan fremstilles på vanlig måte for indol-kjemien. F.eks. kan de fremstilles ved omsetning av det passende indolin-2,3-dion med et benzylklorid eller -bromid i nærvær av en base, så som natrium- eller kalium-hydroksyd eller -karbonat, i N,N-dimetylformamid eller dimetyl-sulfoksyd ved 20-40°C.
(b) Omsetning av en forbindelse med formel VII hvor Rf er acyl eller tri-[(1-4C)alkyl]silyl med ammoniumkarbonat eller
-karbamat.
En særlig betydning for Rf når den er acyl, er f .eks.
(1-6C)alkanoyl så som acetyl eller propionyl, fenylsulfony1, toluen-p-sulfonyl, benzoyl eller benzyloksykarbonyl.
En særlig betydning for Rf når den er tri [(1-4C)alkyl]silyl er f.eks. trimetylsily1.
Fremgangsmåte (b) er en modifikasjon av fremgangsmåte (a) ovenfor, og lignende reaksjonsbetingelser kan derfor anvendes. Tilsvarende kan ammoniumkarbonat eller -karbamat dannes in situ om ønsket.
Utgangsmaterialene med formel VII kan fremstilles ved vanlige metoder. Således kan de forbindelser med formel VII
hvor Rf er acyl, hensiktsmessig fremstilles f.eks. ved omsetning av et indolin-2,3-dion med formel IV med det passende acylhalogenid (f.eks. benzoylklorid eller benzylklorformiat)
i nærvær av natrium- eller kaliumcyanid og natrium- eller kalium-hYdroksyd, i vandig metylenklorid ved 15-25°C. Tilsvarende kan de forbindelser med formel VII hvor Rf er tri-[ (1-4C)alkyl]silyl oppnås f.eks. ved omsetning av det passende indolin-2,3-dion med formel IV med et tri-f (1-4C)alkyl]silylcyanid (f.eks. trimety1-silylcyanid) ved 15-40°C i et ikke-vandig oppløsningsmiddel så som 1,2-dimetoksyetan.
Det vil være klart at de ovenfor beskrevne fremgangsmåter fører til forbindelser med formel I i form av deres base-addisjonssalter som lett kan omdannes til den frie syreform ved vanlige metoder, f.eks. ved behandling med en uorganisk syre så som saltsyre.
De ugiftige, biologisk nedbrytbare forløpere for forbindelsene med formel I kan oppnås ved kjente acylerings- eller alkyleringsmetoder som tidligere anvendt for innføring av de nødvendige biologisk nedbrytbare beskyttelsesradikaler.
Eksempler på slike acylerings- eller alkyleringsmidler for innføring av en rekke slike beskyttelsesradikaler, er f.eks. alkoksykarbonyl-^, aralkoksykarbonyl-, alkoksyoksalyl- og 1-(alkoksykarbonyloksy)alky1-halogenider, så som etoksykarbonyl-, t-butyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, etoksyoksaly1-, metoksyoksalyl- og pivaloyloksymetylklorid.
Omsetningen kan utføres under vanlige N-acylerings-/alkyler-ings-betingelser, f.eks. i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller under anvendelse av litium-, natrium- eller kalium-saltet av forbindelsen med formel I, og i et egnet oppløsnings-middel eller fortynningsmiddel, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, di-n-butyleter eller dietyleter, ved en temperatur i f.eks. området 10-80°C.
Når et farmasøytisk godtagbart salt ønskes, omsettes en forbindelse med formel I i fri baseform med en base som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation, under anvendelse av en vanlig metode.
Når man ønsker en optisk form av en forbindelse med formel I, kan en racemisk form av forbindelsen omsettes med en optisk aktiv form av en egnet organisk base, f.eks. særlig med et N,N,N-trialkyl-(1-fényletyl)-ammoniumhydroksyd så som N,N,N-trimetyl-(1-fenylety1)-ammoniumhydroksyd fulgt av vanlig•separer-■t
ing av den således oppnådde diastereoisomere blanding av salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon fra et egnet oppløsnings-middel, f.eks. (1-4C)alkanol, hvorefter den optisk aktive form av. forbindelsen kan frigjøres ved behandling med syre under anvendelse av en vanlig metode, f.eks. under anvendelse av en vandig mineralsyre så som fortynnet saltsyre.
Evnen til å hemme enzymet aldose-reduktase kan demonstreres ved den følgende standard laboratorie-prøve. Rotter gjøres diabetiske (som vises ved at alvorlig glucosuria er til stede) ved dosering med streptozotocin. Dyrene doseres derefter daglig med prøveforbindelsene i 5 dager. Derefter avlives dyrene, og øyelinsene og hoftenervene fjernes. Efter en standard opp-arbeidelsesprosedyre bestemmes gjenværende sorbitol-mengder i hvert vev ved hjelp av gass-væske-kromatografi efter omdannelse til polytrimetylsily1-derivatene. Hemning av aldose-reduktase in vivo bestemmes derefter ved å sammenligne gjenværende sorbitol-mengder i vev fra den doserte diabetiske gruppe av rotter med verdiene for en udosert gruppe av diabetiske rotter og en udosert, normal gruppe av rotter.
Alternativt kan det anvendes en modifisert prøve hvor
rotter som er gjort diabetiske med streptozotocin, doseres daglig med prøveforbindelsen i to dager. Efter 2 til 4 timer fra den siste dose avlives dyrene. Hoftenervene fjernes og undersøkes for gjenværende sorbitol-mengder som beskrevet ovenfor .
Generelt fremkaller forbindelsene med formel I en betydelig hemning av enzymet aldose-reduktase (som målt ved virkningene på gjenværende sorbitol-mengder) i begge de ovennevnte forsøk ved en oral dose på 20 mg/kg eller lavere uten noe tegn på åpen-bar giftighet eller andre uheldige virkninger ved den aktive dose eller ved flere ganger denne dose. De foretrukne forbindelser med formel I reduserer generelt den gjenværende sorbitol-mengde i hoftenerven til den samme verdi som hos normale udoserte rotter ved administrering i en oral dose på
10 mg/kg eller mindre.
Evnen til å hemme enzymet aldose-reduktase kan også påvises in vitro. Således isoleres renset aldose-reduktase på kjent måte fra storfe-linser. Den prosentvise hemning av dette enzyms evne in vitro til å redusere aldoser til flerverdige alkoholer, og særlig til å redusere glukose til sorbitol, forårsaket av en prøveforbindelse, bestemmes derefter under anvendelse av standard spektrofotometriske metoder. I denne undersøkelse viser forbindelsene med formel I generelt en betydelig hemning av enzymet aldose-reduktase ved en konsentrasjon på ca. 10 — 8M.
Forbindelser med formel I som har kraftige hemmende egenskaper ved denne in vitro test og allikevel ikke er særlig aktiv ved oral administrering ved de ovenfor beskrevne in vivo tester, kan ikke desto mindre anvendes ved en in vivo terapeutisk eller profylaktisk situasjon, f.eks. ved lokal administrering direkte til det vev eller organ hvor hemning av enzymet ønskes, f.eks. ved lokal administrering til øyet. Forbindelsene med formel I vil imidlertid hovedsakelig administreres systemisk (fortrinnsvis via munnen) til et varmblodig dyr for å frembringe en hemnings-virkning på enzymet aldose-reduktase, f.eks. ved en daglig dose på 0,5 til 25 mg/kg. Hos mennesker regner man med at en total daglig dose i området 10 til 750 mg pr. person administreres, eventuelt i oppdelte doser.
Forbindelsene med formel I vil normalt bli administrert til varmblodige dyr i form av spesielle farmasøytiske preparater, og disse kan inneholde en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller en ugiftig, biologisk nedbrytbar forløper derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart fprtynningsmiddel eller bæremiddel.
Preparatene kan være i en form som er egnet for oral administrering, f.eks. i form av en tablett, kapsel, granul, dispergerbart pulver, sirup, eliksir, emulsjon, suspensjon eller gel; for parenteral administrering, f.eks. i form av en steril, injiserbar, vandig suspensjon eller oppløsning, eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon; for rektal administrering, f.eks.
i form av en stikkpille; eller for lokal administrering til
øyet, f.eks. i form av en salve, gel eller steril oppløsning bufret ved en oftalmisk godtagbar p.H, f.eks. i området pH 7,0-7,6.
Topiske preparater kan administreres til øyet hos et dyr, f.eks. mennesker eller hunder, som krever behandling for diabetisk cataract eller retinopati på vanlig måte, f.eks. under anvendelse av et dråpepreparat eller øyevask-preparat.
Preparatene kan også inneholde ett eller flere midler som
er kjent for å ha en nyttig virkning ved behandling av diabetes eller galactosemi, f.eks. et hypoglykemisk middel så som tolbutamid, klorpropamid eller glybenclamid.
Oppfinnelsen skal nu illustreres ytterligere ved hjelp av
de følgende eksempler hvor, hvis ikke annet er angitt:
(i) alle inndampninger ble foretatt ved rotasjonsinndampning
i vakuum;
(ii) alle operasjoner ble foretatt ved romtemperatur,
dvs. i området 18-26°C;
(iii) sluttproduktene med formel i var av tilfredsstillende renhet ved mikroanalyse og ble isolert i racemisk form; (iv) petroleter (k.p. 60-80°C) er betegnet som "bensin 60-80", og (v) utbytter (hvor disse er gitt) er bare som illustrasjoner og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige ved den aktuelle fremgangsmåte.
Eksempel 1
En blanding av 1- (4-brom-2-fluorbenzyl)-7-trifluormetyl-indolin-2,3-dion (3,35 g), kaliumcyanid (1,06 g) og ammoniumkarbonat-monohydrat (7,8 g) i metanol (150 ml) og vann (150 ml)
ble oppvarmet ved 45-50°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og litt bunnfall ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble surgjort (2M saltsyre, 80 ml). Det dannede faste stoff ble vasket med vann og omkrystallisert fra tetrahydrofuran (THF)/ bensin 60-80 for å danne 1'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7'-(trifluormety 1)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (A) (1,98 g), sm.p. 197-199°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Vannfritt kaliumkarbonat (10,7 g) og 7-trifluormetyl-indolin-2,3-dion (14,4 g) ble omrørt i N,N-dimetylformamid (DMF)
(100 ml) i 30 minutter. En porsjon (78,9 ml) av en 25% vekt/ volum oppløsning av 4-brom-2-fluorbenzylbromid i klorbenzen ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 75-78°C i 2 timer. Blandingen ble derefter avkjølt til omgivelsestemperatur
og hellet i vann (400 ml). Bensin 60-80 (200 ml) ble satt til den vandige blanding, og det hele ble omrørt i 30 minutter.
■f
Det dannede faste stoff ble fraskilt ved filtrering for å gi 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-trifluormetyl-indolin-2,3-dion (17,8 g), sm.p. 141-143°C.
Ved å anvende den ovenfor beskrevne in vitro prøvemetode, ble forbindelse A funnet å gi en 50% reduksjon av omdannelsen av glukose til sorbitol i et aldose-reduktase-preparat oppnådd
— 8
fra storfelinser, ved en konsentrasjon på 1,05 x 10 M.
Eksempel 2
1'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7<1->trifluormetyl-spiro-[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2',5-trion (51,7 g) ble satt til 342 ml av en 0,16M oppløsning<*>av (1)-N,N,N-trimetyl(1-fenyl-etyl)ammoniumhydroksyd. Den oppnådde oppløsning ble inndampet. Residuet ble vasket med vannfri eter (100 ml) og derefter opp-løst i en blanding av acetonitril (ca. 200 ml) og vannfri eter (ca. 250 ml). Den oppnådde oppløsning ble holdt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det dannede faste stoff ble oppsamlet ved ;filtrering, vasket med avkjølt filtrat og derefter omkrystallisert to ganger fra en blanding av acetonitril og eter for å ;gi det (d)-diastereoisomere salt av (1)-N,N,N-trimetyl-(1-feny1-etyl)ammoniumhydroksyd. og I'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7'-trifluormetyl-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (17,9 g), sm.p. 137-140°C (med dekomponering), [a]<22>+26,3° (c 1,078, MeOH). Dette salt ble blandet med metanol (105 ml), og suspensjonen ble filtrert. Filtratet ble surgjort med 2M saltsyre (18 ml), og vann (120 ml) ble derefter tilsatt. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med filtratet og omkrystallisert fra vandig metanol for å gi (d)-1'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7'-trif luormety 1-sprio [imidazolidin-4 , 3 1 -indolin] -2,2'., 5-trion ;(12,8 g), sm.p. 227-229°C, [a]<22>+30,7 (c 1,074, MeOH). ;[<*>Utgangsmaterialet av kvartær ammoniumhydroksyd-oppløsning ble oppnådd ved å føre en vandig oppløsning av (1)-N,N,N-trimetyl-(1-fenyletyl)ammoniumjodid (27,8 g) gjennom en kolonne av anionebytterharpiks ("Arnberlite" IRA401, 200 g) som akkurat var omdannet til hydroksyd-formen ("Arnberlite" er et varemerke)].
Eksempel 3- 5
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd i racemisk form: ( Eksempel 3): 1<1->(4-brom-2-fluorbenzyl)-5'-trifluormety1-spiro-[imidazolidin-4,31-indolin]-2,25-trion, som et fast stoff, sm.p. 231-232°C, ved å starte fra 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-5-trifluormetylindolin-2,3-dion (selv oppnådd som en sirup med tilfredsstillende renhet ved NMR, ved omsetning av 5-trifluor-metylindolin-2,3-dion og 4-brom-2-fluorbenzylbromid ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1); Eksempel 4) : 11 -(3,4-diklorbenzyl)-71-trifluormetyl-spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion, som et fast stoff, sm.p. 170-171°C, ved å starte fra 1-(3,4-diklorbenzyl)-7-trifluormetylindolin-2,3-dion (selv oppnådd som.en sirup med tilfredsstillende renhet ved NMR, ved omsetning av 3,4-diklor-benzylklorid med 7-trifluormetylindolin-2,3-dion ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1); ( Eksempel 5): 1'-(2-klor-4-brombenzyl)-6<1->trifluormetyl-sprio-[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2<1>,5-trion, som et fast stoff, sm.p. 299-301°C, ved å starte fra 1-(2-klor-4-brombenzyl)-6-trifluormetylindolin-2,3-dion (selv oppnådd som et fast stoff, sm.p. 132-134°C, ved omsetning av 2-klor-4-brombenzyl-bromid med 6-trifluormetylindolin-2,3-dion ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1).

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt trifluormetyl-spiro[imidazolidin-4,3 <1-> indolin]-2,2',5-trion med formel I
hvor trifluormetyl-substituenten i benzen-ring A befinner seg i 5'-, 6'- eller 7 <1-> stilling; og benzenrring B er dihalogenfeny1 hvor Ra er fluor eller klor, Rb er hydrogen og Rc er klor, brom eller jod; eller Ra er hydrogen og Rb og Rc er uavhengig av hverandre klor eller brom; eller et salt med en base som danner et farmasøytisk godtagbart kation; eller en ugiftig, biologisk nedbrytbar forlø per derav, karakterisert ved(a) omsetning av et indolin-2,3-dion med formel IV
hvor symbolene har de i ingressen angitte betydninger, med et alkalimetallcyanid og ammoniumkarbonat eller -karbamat; eller (b) omsetning av en forbindelse med formel VII
hvor symbolene, har de i ingressen angitte betydninger, og Rf er acyl eller tri-[(1-4C)alkyl]silyl, med ammoniumkarbonat eller -karbamat; hvorefter, når en ugiftig, biologisk forløper ønskes, en forbindelse med formel I omsettes med et passende alkoksykarbonyl-, aralkoksykarbonyl-, alkoksyoksaly1- eller 1-(alkanoyloksy)alkyl-halogenid; når en optisk aktiv form ønskes, omsettes en racemisk form av en forbindelse med formel I med en optisk aktiv form av en passende organisk base, fulgt av separering av den således oppnådde diastereoisomere blanding av salter, og frigjøring av den optisk aktive form av nevnte forbindelse med formel I ved behandling med syre; og når et salt ønskes, omsettes en forbindelse med formel I i fri baseform med en egnet base som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at benzenringen B er valgt fra 3,4-diklor-, 3,4-dibrom-, 3-brom-4-klor-, 4-brom-3-klor-, 4-klor-2-fluor-, 4-brom-2-fluor-og 2-fluor-4-jod-fenyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller et trifluormetyl-spiro[imidazolidin-4,3 <1-> indolin]-2,2 <1> ,5-trion med formel III
hvor benzenringen B er valgt fra 4-brom-2-klor-, 4-brom-2-fluor-og 2-fluor-4-jod-fenyl; og en av Rd og Re er trifluormety1 og den annen er hydrogen; eller et salt med en base som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation; eller en ugiftig, biologisk nedbrytbar forløper derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse valgt fra 1'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-5 <1-> trifluormetyl-sprio[imidazolidin-4,3 <1-> indolin]-2,2',5-trion, 1' -(4-brom-2-fluorbenzyl)-7'-trifluormety1-spiro-[imidazolidin-4,3 <1-> indolin]-2,2 <1> ,5-trion, salter derav med baser som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation, og de ugiftige, biologisk nedbrytbare forløpere derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakt érisert ved at man fremstiller (d)-1'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7 <1-> trifluormetyl-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion, eller et salt derav med en base som tilveiebringer et farma-søytisk godtagbart kation, eller en ugiftig, biologisk nedbrytbar forlø per derav.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5 for fremstilling av et alkalimetall-, jordalkalimetall-, aluminium- eller ammonium-salt, eller et salt med en organisk base som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at man fremstiller en biologisk nedbrytbar forlø per som er et alkoksykarbony1-, aralkoksykarbonyl-,.alkoksyoksalyl- eller 1-(alkanoyloksy)alkyl-derivat av en forbindelse med formel I.
NO831654A 1982-05-11 1983-05-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive spiro-imidazolidin-indolin-derivater NO831654L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8213651 1982-05-11
GB8231129 1982-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831654L true NO831654L (no) 1983-11-14

Family

ID=26282800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831654A NO831654L (no) 1982-05-11 1983-05-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive spiro-imidazolidin-indolin-derivater

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4539329A (no)
EP (1) EP0101149A1 (no)
AU (1) AU566869B2 (no)
CA (1) CA1201124A (no)
DK (1) DK190683A (no)
ES (1) ES522295A0 (no)
FI (1) FI831439L (no)
GR (1) GR78145B (no)
IL (1) IL68572A (no)
NO (1) NO831654L (no)
NZ (1) NZ204189A (no)
PT (1) PT76652B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63132889A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
US20030014951A1 (en) * 2001-07-20 2003-01-23 Ingersoll-Rand Company Horizontal separator tank for oil-flooded air compressor
EP2013216A2 (en) * 2006-02-07 2009-01-14 AstraZeneca AB Novel spiro [imidazolidine-4, 3' -indole] 2, 2', 5' (1h) triones for treatment of conditions associated with vanilloid receptor 1

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3767653A (en) * 1971-06-28 1973-10-23 Squibb & Sons Inc Thiazines
US4053613A (en) * 1975-09-17 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,3,thiazolinyl and 1,3 thiazinyl substituted indolinones
AU532110B2 (en) * 1979-11-13 1983-09-15 Ici Ltd. Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives
GB2098212B (en) * 1981-05-12 1984-11-14 Ici Plc Process for preparing 1'-substituted-spiro(imidazolidine)-4,3'-indoline-2,2',5-triones
IE53102B1 (en) * 1981-05-12 1988-06-22 Ici Plc Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives
IE52879B1 (en) * 1981-05-12 1988-03-30 Ici Plc Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives
GB8312379D0 (en) * 1983-05-05 1983-06-08 Ici Plc Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES8407050A1 (es) 1984-08-16
AU566869B2 (en) 1987-11-05
DK190683D0 (da) 1983-04-28
FI831439L (fi) 1983-11-12
PT76652B (en) 1986-02-04
CA1201124A (en) 1986-02-25
GR78145B (no) 1984-09-26
IL68572A0 (en) 1983-09-30
IL68572A (en) 1986-01-31
US4539329A (en) 1985-09-03
AU1383883A (en) 1983-11-17
DK190683A (da) 1983-11-12
PT76652A (en) 1983-06-01
EP0101149A1 (en) 1984-02-22
FI831439A0 (fi) 1983-04-27
NZ204189A (en) 1985-08-30
ES522295A0 (es) 1984-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4855298A (en) 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2&#39;5&#39;-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications
EP0065392B1 (en) Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives
NO154346B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater.
KR850001228B1 (ko) 치환 인돌린-2-온 유도체의 제조방법
EP0066378B1 (en) Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives
NO831654L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive spiro-imidazolidin-indolin-derivater
EP0125090B1 (en) Indoline derivatives
EP0065393B1 (en) Pyrrole derivatives
US4544662A (en) 1&#39;-Substituted-spiro[oxazolidine-5-3&#39;-indoline]-2,2&#39;, 4-trione derivatives
GB2098212A (en) Process for preparing 1&#39;-substituted- spiro imidazolidine-4,3&#39;- indoline-2,2&#39;,5-triones
EP0168181B1 (en) Cyclic amides
IE841294L (en) Imidazolidinedione derivatives
GB2119797A (en) Fluoroalkyl derivatives
US4649222A (en) 2-(substituted amino)-2-[2-hydroxy-2-alkyl (or phenyl)ethyl]tricyclo[3.3.1.13,7 ]decane hydrohalides
NO774035L (no) Nye 2-sulfonyl (resp. -sulfinyl)-2`-aminoacetofenoner og fremgangsmaate til deres fremstilling
US4423232A (en) Tricyclic isoindole derivatives
US3274188A (en) 5-aminobenzocarbazoles
US4323572A (en) Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives
KR820001929B1 (ko) 프탈라진-4-일아세트산의 제조방법
JPS58206592A (ja) トリフルオロメチルスピロ〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン〕−２，２′，５−トリオン、その製法および該化合物を含有する糖尿病またはガラクト−ス血症の合併症の治療または予防に使用するための製薬組成