NO321357B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-1(2H)-ftalazinoner - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-1(2H)-ftalazinoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO321357B1 NO321357B1 NO20023014A NO20023014A NO321357B1 NO 321357 B1 NO321357 B1 NO 321357B1 NO 20023014 A NO20023014 A NO 20023014A NO 20023014 A NO20023014 A NO 20023014A NO 321357 B1 NO321357 B1 NO 321357B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- phthalazinones
- hydrazine hydrate
- hydrazine
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=N1 SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CC=NC=C1 JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JFFOBFAGCSLMSV-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=CC=C1C=O JFFOBFAGCSLMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- JUTDMVMGNNVIOM-UHFFFAOYSA-N chembl1301287 Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C1=CC=NC=C1 JUTDMVMGNNVIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CC=N1 DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=N1 OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-1 (2H)-ftalazinoner.
4-(heteroarylmetyl)-halogen-l (2H)-tfalazinoner, særlig 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinonet, er verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av ftalazinderivater som utmerker seg ved farmakologisk interessante egenskaper som for eksempel hemming av angiogenesen (WO 98/35958), inhibering av cGMP-fosfodiesterase (EP 0 722 936), betennelseshemmende og blodtrykkssenkende virkning (DE OS 2 021 195), og som dermed åpner nye terapeutiske muligheter, særlig til bekjempelse av kreft og hj ertesykdommer.
Fremstillingen av for eksempel 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon skjer etter den tidligere kjente fremgangsmåte gjennom omsetning av ftalsyreanhydrid og 4-metylpyridin ved ca. 200 °C og med påfølgende omsetning av det erholdte kondensa-sjonsprodukt (y-pyroftalon) med hydrazinoverskudd ved 130 °C (DE AS 1 061 788). Ulemper ved denne fremgangsmåten er det lave utbytte (< 50 %), dårlig produktkvalitet og fremfor alt den nødvendige svært høye temperatur ved kondensasjonsreaksjonen, som vanskeliggjør en industriell anvendelse av fremgangsmåten.
Alternativt kan 4-(4-pyirdylmetyl)-l(2H)-tfalazinon fremstilles gjennom kondensasjon av fthallid med 4-pyridinaldehyd i nærvær av natriummetylat og med påfølgende omsetning av det erholdte 2-(4(l//)-pyridinyliden)-4,5,6,7-tetrahydroinden-1,3-dion med et stort overskudd (16 ekv.) av hydrazin ved 130 °C (WO 98/35958). Utbyttet over de to trinnene utgjør ca. 40 % av det teoretiske. Svært problematisk ved denne fremgangsmåten er håndteringen av det store overskuddet av det karsinogene hydrazin ved en temperatur som ligger over dekomponeringstemperaturen til hydrazin (ca. 120 °C). Dermed er det knapt mulig ved opparbeidelsen og isoleringen av produktet å overholde den svært lave grenseverdi for hydrazin i luften (MAK 0,008 ppm) eller i avløpsvannet.
Fra WO 99/32456 er det kjent en omsetning som imidlertid gjennomføres med ca. 100 gangers overskudd av hydrazin og ved en reaksjonstemperatur i nærheten av dekomponeringstemperaturen til hydrazin (ca. 120 °C). I teknisk målestokk er en slik fremgangsmåte svært problematisk. Videre er utbyttet til sammenligning lavt.
Det ville således være ønskelig å tilveiebringe en gjennomførbar fremgangsmåte for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-l(2H)-ftalazinoner spesielt av 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon, som unngikk de tekniske (reaksjon ved 200 °C), sikkerhetsmessige (oppvarming av hydrazin til 130 °C) og miljømessige problemer (stort overskudd av hydrazin) ved de kjente fremgangsmåter.
De kjente ulemper er nå overvunnet gjennom fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsens gjenstand er således en fremgangsmåte for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-l(2H)-tfalazinoner med den generelle formel I
hvor R1 = fluor, klor, brom eller hydrogen, og
Ar = pyridin, pyrazin eller pyrimidin, kjennetegnet ved at substituerte ftalidyl-3-trifenylfosfoniumsalter med den generelle formel II
hvor R<1> = fluor, klor, brom eller hydrogen,
omsettes med aldehyder med den generelle formel III
hvor Ar = pyridin, pyrazin eller pyrimidin, i nærvær av en base og med påfølgende omsetning med hydrazinhydrat, og eventuelt under sure betingelser.
Når resten R<1> står for halogen, kan den befinne seg i hvilken som helst stilling på fenylringen innenfor pyrazinonsystemet, altså i 1-, 2-, 3- eller 4-stilling. Som egnet Ar-rest, skal det nevnes pyridin, pyrimidin eller pyrazin. Egnede aldehyder er for eksempel 2-, 3- eller 4-pyridinaldehyd, 2-metyl-4-pyirdinaldehyd, 3-metyl-4-pyirdinaldehyd, 4-pyrimidinaldehyd, 5-pyrimidinaldehyd, 3-pyrazinaldehyd eller 4-pyrazinaldehyd.
Altså for eksempel ved omsetningen av ftalidyl-3-trifenylfosfoniumsalt med 4-pyridinaldehyd i nærvær av en base (basisk hjelpestoff), påfølgende omsetning med hydrazinhydrat og sur behandling av reaksjonsblandingen. Spesielt er dette blitt løst gjennom omsetning i et oppløsningsmiddel av ftalidyl-3-trifenylfosfoniumsalter med 4-pyridinaldehyd i nærvær av en base (basisk hjelpestoff), påfølgende omsetning med 1-1,1 ekv. hydrazinhydrat og påfølgende behandling av reaksjonsblandingen med 0,1-0,3 ekv. eddiksyreanhydrid.
For isolering av produktet tilsettes reaksjonsblandingen en vandig syre, oppløsningsmidlet avdestilleres, det utfelte trifenylfosfin frafiltreres og filtratet gjøres alkalisk. Det ønskede produkt utfelles derved og utvinnes etter filtrering og tørking i en svært høy renhet og i utmerket utbytte (95-98 % av det teoretiske).
Som oppløsningsmiddel for omsetningen egner seg organiske oppløsningsmidler, som for eksempel tetrahydrofuran, dimetoksyetan, metanol, etanol eller dimetyl-formamid. Som baser anvendes organiske baser, som aminer, for eksempel trietylamin eller etyldiisopropylamin, eller uorganiske baser som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, magnesiumkarbonat eller -hydroksid. Reaksjonstiden for omsetningen av ftalidyl-3-trifenylfosfoniumsaltet utgjør 1 time ved 40 °C, og for omsetningen med hydrazin 7-14 timer ved 50-70 °C.
De som mellomprodukter anvendte ftalidyl-3-trifenylfosfoniumsalter (bromider og klorider) er lett tilgjengelige etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen (J. Organometallic Chem. 1972.391; J. Org. Chem. 1973,4164).
Fordelene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i forhold til fremgangsmåtene som er kjent fra teknikkens stand, er de mildere reaksjonsbetingelser, tydelig bedre utbytte (> 90 %) og særlig anvendelsen av støkiometriske mengder hydrazin. Reaksjonen forløper fullstendig og i et lukket system slik at det før opparbeidelsen ikke er noe hydrazin påvisbart i reaksjonsblandingen (éntoppsreaksjon). Derved unngås faren ved dette kreftfremkallende stoff.
Utførelseseksempler:
Eksempel 1:
Fremstilling av 4-(4-pyridylmetyl)ftalazinon
500 g ftalidyl-3-trifenylfosfoniumklorid (1,160 mol) oppslemmes i 2250 ml tetrahydrofuran (THF). Ved 5 °C tilsettes 110,7 ml pyridin-4-aldehyd (124,2 g, 1,160 mol) og deretter doseres 161,7 ml trietylamin 117,4 g, 1,160 mol) til den hvite suspensjon. Etter avsluttet tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i 1 time ved 40 °C, deretter tilsettes 62,0 ml hydrazinhydrat (63,9 g, 1,276 mol) og det omrøres i 8 timer ved 70 °C. Deretter tilsettes 32,7 ml eddiksyreanhydrid (35,5 g, 0,348 mol) og omrøringen fortsettes i 2,5 timer ved 20 °C. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen først 1500 ml vann, så 367 ml 4 M H2S04-oppløsning. Ved vakuum avdestilleres ca. 2500 ml THF/vann fra denne reaksjonsoppløsning. Den erholdte suspensjon filtreres over en glassfritte. Filtratet tilsettes 50 %-ig natriumhydroksidoppløsning inntil pH 8,0 (ca. 185 ml). Det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med 450 ml vann og tørkes ved 60 °C. Det fas 264,2 g (96 % av det teoretiske) av et blekgult fast stoff.
Smp.: 193-194 °C. EI-MS (M+H)<+>242.
Analogt med dette eksemplet skjer fremstillingen av de andre derivatene.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-1 (2H)-ftalazinoner med den generelle formel I
hvor R<1> = fluor, klor, brom eller hydrogen, og
Ar = pyridin, pyrazin eller pyrimidin,
karakterisert ved at substituerte ftalidyl-3-trifenylfosfoniumsalter med den generelle formel II
hvor R<1> = fluor, klor, brom eller hydrogen,
omsettes med aldehyder med den generelle formel III
hvor Ar = pyridin, pyrazin eller pyrimidin,
i nærvær av en base og med påfølgende omsetning med hydrazinhydrat, og eventuelt under sure betingelser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som base anvendes aminer eller alkali- eller j ordalkalihydroksider.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at omsetningen skjer med hydrazinhydrat og påfølgende behandling av reaksjonsblandingen med eddiksyreanhydrid eller eddiksyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at omsetningen skj er med 1-1,1 ekv. hydrazinhydrat og med påfølgende behandling av reaksjonsblandingen med 0,1-0,3 ekv. eddiksyreanhydrid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19963607A DE19963607B4 (de) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
| PCT/EP2000/013027 WO2001047912A1 (de) | 1999-12-23 | 2000-12-20 | Verfahren zur herstellung von 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinonen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20023014L NO20023014L (no) | 2002-06-21 |
| NO20023014D0 NO20023014D0 (no) | 2002-06-21 |
| NO321357B1 true NO321357B1 (no) | 2006-05-02 |
Family
ID=7934888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20023014A NO321357B1 (no) | 1999-12-23 | 2002-06-21 | Fremgangsmate for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-1(2H)-ftalazinoner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6891041B2 (no) |
| EP (1) | EP1242405B1 (no) |
| JP (1) | JP2003529555A (no) |
| KR (1) | KR100654265B1 (no) |
| CN (1) | CN1221545C (no) |
| AT (1) | ATE273972T1 (no) |
| AU (1) | AU772981B2 (no) |
| BG (1) | BG65387B1 (no) |
| BR (1) | BR0016634A (no) |
| CA (1) | CA2395407C (no) |
| CZ (1) | CZ20022146A3 (no) |
| DE (2) | DE19963607B4 (no) |
| DK (1) | DK1242405T3 (no) |
| EE (1) | EE04940B1 (no) |
| ES (1) | ES2223626T3 (no) |
| HK (1) | HK1055296A1 (no) |
| HR (1) | HRP20020605B1 (no) |
| HU (1) | HUP0300992A3 (no) |
| IL (2) | IL150017A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02006224A (no) |
| NO (1) | NO321357B1 (no) |
| NZ (1) | NZ519285A (no) |
| PL (1) | PL200714B1 (no) |
| PT (1) | PT1242405E (no) |
| RO (1) | RO121211B1 (no) |
| RS (1) | RS50458B (no) |
| RU (1) | RU2250900C2 (no) |
| SI (1) | SI1242405T1 (no) |
| SK (1) | SK285522B6 (no) |
| UA (1) | UA72021C2 (no) |
| WO (1) | WO2001047912A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200205853B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| US7151102B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| GB0419072D0 (en) * | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| UY30639A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-05-31 | Kudos Pharm Ltd | Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones |
| KR101598231B1 (ko) * | 2007-10-17 | 2016-02-26 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온 |
| HUE030800T2 (en) * | 2008-10-07 | 2017-05-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutical Form No. 514 |
| BR112015023328A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Flatley Discovery Lab | compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística |
| BR112017011831A2 (pt) * | 2015-03-19 | 2017-12-26 | Clariant Int Ltd | tensoativos de amido açúcar biodegradáveis para recuperação avançada de petróleo |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE567431A (no) * | 1957-05-07 | |||
| GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| EP0634404A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
| US5849741A (en) * | 1994-08-09 | 1998-12-15 | Eisai Co., Ltd. | Fused pyridazine compounds |
| JP3919835B2 (ja) * | 1994-08-09 | 2007-05-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合ピリダジン系化合物 |
| US6235752B1 (en) * | 1996-12-18 | 2001-05-22 | Neurogen Corporation | Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives which interact with CRF receptors |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI981671A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 |
| ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI20000261A1 (it) * | 2000-02-16 | 2001-08-16 | Zambon Group | Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi |
-
1999
- 1999-12-23 DE DE19963607A patent/DE19963607B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-20 HU HU0300992A patent/HUP0300992A3/hu unknown
- 2000-12-20 MX MXPA02006224A patent/MXPA02006224A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 JP JP2001549382A patent/JP2003529555A/ja active Pending
- 2000-12-20 BR BR0016634-0A patent/BR0016634A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 KR KR1020027007997A patent/KR100654265B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 ES ES00983354T patent/ES2223626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 DK DK00983354T patent/DK1242405T3/da active
- 2000-12-20 PL PL355525A patent/PL200714B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 RS YUP-473/02A patent/RS50458B/sr unknown
- 2000-12-20 RU RU2002119559/04A patent/RU2250900C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 RO ROA200200653A patent/RO121211B1/ro unknown
- 2000-12-20 EP EP00983354A patent/EP1242405B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 SK SK892-2002A patent/SK285522B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 SI SI200030486T patent/SI1242405T1/xx unknown
- 2000-12-20 AU AU20122/01A patent/AU772981B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 CZ CZ20022146A patent/CZ20022146A3/cs unknown
- 2000-12-20 NZ NZ519285A patent/NZ519285A/xx unknown
- 2000-12-20 PT PT00983354T patent/PT1242405E/pt unknown
- 2000-12-20 CN CNB008175608A patent/CN1221545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 AT AT00983354T patent/ATE273972T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 CA CA002395407A patent/CA2395407C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 EE EEP200200307A patent/EE04940B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 WO PCT/EP2000/013027 patent/WO2001047912A1/de active IP Right Grant
- 2000-12-20 UA UA2002076049A patent/UA72021C2/uk unknown
- 2000-12-20 IL IL15001700A patent/IL150017A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-20 US US10/168,794 patent/US6891041B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 DE DE50007520T patent/DE50007520D1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-04 IL IL150017A patent/IL150017A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 BG BG106843A patent/BG65387B1/bg unknown
- 2002-06-21 NO NO20023014A patent/NO321357B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 HR HR20020605A patent/HRP20020605B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 ZA ZA200205853A patent/ZA200205853B/en unknown
-
2003
- 2003-10-15 HK HK03107465A patent/HK1055296A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280466B6 (sk) | 5,6-disubstituované-3-pyridylmetylamóniumhalogenid | |
| CN111943944B (zh) | 含乙硫基吡啶联1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| JPS62192377A (ja) | ２−（イミダゾリン−２−イル）−３−ピリジン−または−３−キノリンカルボン酸の製造方法 | |
| NO321357B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-1(2H)-ftalazinoner | |
| JP2863857B2 (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
| RU2090558C1 (ru) | 5,6-дизамещенные 3-пиридилметиламмоний галогениды, способ их получения и способы получения 5-(замещенный метил)-2,3-пиридиндикарбоновых кислот | |
| JP4028021B2 (ja) | 非対称性４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法 | |
| US4769456A (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| JP2005097116A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法 | |
| JPS63141969A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体 | |
| HU196061B (en) | Process for production of pirimidine-derivatives | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| SU686613A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров оксиметилпиридина или их солей | |
| US4814458A (en) | Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| WO2018178996A1 (en) | Improved process for the preparation of pirfenidone | |
| TWI414524B (zh) | １-取代-２-吡啶酮-３-羧酸衍生物之製造方法 | |
| Deady et al. | On the synthesis of pyridinylthiobarbituric acids | |
| NO326162B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-(imidazol-1-yl)benzensulfonamidderivater. | |
| JPS6026798B2 (ja) | ウラシル誘導体の製造方法 | |
| JPH0543549A (ja) | αークロロシアノピリジン類の製造法 | |
| JPS60215672A (ja) | ２‐（４′‐ヒドロキシメチルフエニル）‐ピリミジン類 | |
| JPH061774A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法 | |
| JPS6051469B2 (ja) | ６−メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |