RS50458B - Postupak za dobijanje 4-(heteroaril-metil)-1 (2h)- ftalazinona - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje 4-(heteroaril-metil)- 1(2H)-ftalazinona opšte formule Igde R1 = fluor, hlor, brom ili vodonik iAr = piridinil, pirazinil ili pirimidinil, naznačen time što supstituisane ftalidil-3-trifenilfosfonijum soli opšte formule II koja sledi:gde R1= fluor, hlor, brom ili vodonik, reaguju sa aldehidima opšte formule IIIAr-CHO IIIgde Ar = piridinil, pirazinil ili pirimidinil, u prisustvu baze i daljom reakcijom sa hidrazin hidratom u datom slučaju pri kiselim uslovima.Prijava sadrži još 3 patentna zahteva.

Description

Predmet pronalaska je postupak za dobijanje 4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinona.

Stanje tehnike

4-(Heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinoni, naročito 4-(4-piridiImeti1)-1(2H)-ftalazinon su značajni u svetu poznati međuproizvodi pri dobijanju derivata ftalazina koji se odlikuju framakološki interesantnim osobinama, kao na pr., zaustavljanje angiogeneze <W0 98/35958), inhibiranje cGMP fosfodiesteraze (EP 0 722 936), deluju na sprečavanje zapaljenja i snižavanje krvnog pritiska (DE 08 2 021) čime se ostvaruju nove terapeutske mogućnosti, naročito za lečenje raka i srčanih bolesti.

Dobijanje predmetnog 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona se vrši prema do sada poznatoj "metodi reakcijom anhidrida ftalne kiseline i metil piridina na oko 200°C i daljom reakcijom dobijenog kondenzacionog proizvoda (y-pirof talon) sa hidrazinom u višku na temperaturi od 130°C (DE AS 1 061 788) . Nedostaci ove metode je mali prinos (<50%), nizak kvalitet proizvoda, a pre svega veoma visoka temperatura koja je potrebna za reakciju kondenzacije, što veoma otežava visoku tehničku primenu ove metode.

Alternativno, 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazon se može dobiti kondenzacijom ftalida sa 4-piridinaldehidom u prisustvu natrijummetilata i daljom reakcijom dobijenog 2-(4(lH)-piridiniliden)-4,5,6,7-tetrahidroinden-l,3-diona sa velikim viškom (16 ekv.) hidrazina na 130°C (WO 98/35958). Prinos preko dva stepena iznosi ca. 40% od teorijskog. Vrlo problematično kod ove metode je manipulacija sa velikim viškom karcinogenog hidrazina pri temperaturi koja je iznad temperature razlaganja hidrazina (ca. 120°C) . Jedva je moguće da se pri radu i izolovanju proizvoda održi veoma niska granična vrednost hidrazina u vazduhu (MAK 0,008 ppm) ili u odvodnim vodama.

Iz WO 99/32456 poznata je reakcija koja se ipak dešava sa stostrukim viškom hidrazina i pri reakcionoj temperaturi blizu temperature razlaganja (ca. 120°C). D tehničkom pogledu takav postupak je veoma problematičan. Dalje, u poređenju sa ostalim prinos je vrlo mali.

Iz tih razloga bilo bi poželjno da se ima postupak za dobijanje 4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinona, specijalno 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona koji otklanja probleme poznatih postupaka, kao što su tehnički problemi (reakcija na 200°C), sigurnosni problemi (zagrevanje hidrazina na 130°C) i problemi zaštite čovekove okoline (veliki višak hidrazina).

Opis pronalaska

Poznati nedostaci su prevaziđeni sada kroz postupak koji je predmet ovog pronalaska.

Predmet pronalaska je dakle postupak za dobijanje4-(heteroaril-metil)- -1(2H)ftalazinona opšte formule I

gdeR<1>=fluor, hlor, brom ili vodonik i

Ar= piridinil, pirazinil ili pirimidinil, naznačen time što supstituisane ftalidil-3-trifenilfosfonijum soli opšte formule II koja sledi:

gde R<x>= fluor, hlor, brom ili vodonik,

reaguju sa aldehidima opšte formule III

Ar-CHO III

gde Ar= piridinil, pirazinil ili pirimidinil, u prisustvu baze i daljom reakcijom sa hidrazin hidratom u datom slučaju pri kiselim uslovima.

Ostatak R<1>, ako bi se smatrao kao halogen, može da se nalazi u svakoj proizvoljnoj poziciji na prstenu fenila unutar sistema pinazinona, dakle u 1, 2, 3 ili 4 položaju. Kao pogodni Ar ostaci mogu se naznačiti piridin, pirimidin ili pirazin. Pogodni aldehidi su na primer 2-, 3- ili 4-piridin-aldehid, 2-metil-4-piridin-aldehid, 3-pirazin-aldehid ili 4-pirazin-aldehid.

Dakle na primer, posle reakcije ftalidil-3-trifenilfosfonijum soli sa 4-pridinaldehidom u prisustvu baze (baza pomoćna materija), sledi reakcija sa hidrazin hidratom i kisela obrada reakcione smeše. Za reakciju ftalidil-3-trifenilfosfonijum soli sa 4-piridinaldehidom u prisustvu baz upotrebljavaju se pogodni rastvarači, i zatim sledi reakcija sa 1-1,1 ekv. hidrazin hidrata i zatim obrada reakcione smeše sa 0,1-0,3 ekvivalenata anhidrida sirćetne kiseline (Ac20) .

Za izolovanje proizvoda reakciona smeša se pomeša sa vodenom kiselinom, rastvarao odestiluje, nastali trifenilfosfin se odvoji filtrovanjem i filtrat zaalkališe. Željeni proizvod se odvoji filtrovanjem i posle sušenja dobija se željeni proizvod visoke čistoće i u visokom prinosu (95%-98% od teorijskog).

Kao rastvarači za reakciju koriste se organski rastvarači, kao na primer, tetrahidrofuran, dimetoksietan, metanol, etanol ili dimetilformamid. Kao baze upotrebljavaju se organske baze, kao amini, na primer trietilamin, etildiizopropilamin, ili neorganske baze kao što je kali jumkarbonat, natrij umkarbonat, magnezijumkarbonat ili -hidroksid. Vreme reakcije za reakciju ftalidil-3-trifenilfosfonijum soli je 1 sat pri 40°C, a za reakciju sa hidrazinom 4-14 časova na 50-70°C.

Navedene upotrebljene ftalidil-3-trifenilfosfonijum soli (bromid i hlorid) se mogu lako dobiti primenom poznatih metoda objavljenim u hemijskoj literaturi (J. Organometallic Chem. 1972, 391; J. Org. Chem. 1973, 4164).

Prednosti ovog postupka koji je predmet pronalaska u odnosu na poznate postupke na nivou tehnike su blaži reakcioni uslovi, vidno bolji prinos (90%) i naročito upotrebe stehiometrijskih količina hidrazina. Reakcije se vrše u potpunosti i u jednom zatvorenom sistemu, tako da pre završetka radova ne može dokazati prisustvo hidrazina u reakcionoj smeši (reakcija u zatvorenom sudu). Tako se otklanja opasnost od ove kancerogene materije.

Primeri za izvođenje postupka

Primer 1

Dobijanje 4-(4-piridilmetil)ftalazinona

500 g ftaladil-3-trifenilfosfonijum-hlorida (1,160 mol) se suspenduje u 2250 mL tetrahidrofurana (THF) . Na 5°C doda se 110,7 mL piridin-4-aldehida (124,2 g, 1,160 mola) i na kraju se

dozira 161,7 mL trietilamina (117,4 g, 1,160 mol) u suspenziju bele boje. Posle dodavanja reakciona smeša se meša 1 sat na 40°C, i zatim se pomeša sa 62,0 mL hidrazin hidrata (63,9 g, 1,27 6 mola) i meša se 8 časova na 70°C. Zatim se doda 32,7 mL anhidrida sirćetne kiseline (35,5 g, 0,348 mola) i sa mešanjem se nastavi daljih 2,5 sata na 20°C. Na kraju reakciona smeša se pomeša najpre sa 1500 mL vode i zatim sa 367 mL 4 M rastvora H2S04. U vakumu se odestiluju iz reakcione smeše ca. 2500 mL smeše THF/voda. Dobijena suspenzija se filtruje preko poroznog staklenog filtra. Filtrat se tretira sa 50%-nim rastvorom natrijum hidroksida do pH vrednosti od 8,0 (ca. 185 mL) . Dobijeni proizvod se odvoji filtrovanjem, sa 450 mL vode ispere i na 60°C suši. Tako se dobija 264,2 g (96% od teorijskog prinosa) u obliku čvrste materije svetio žute boje.

Tačka topljenja: 193-194°C. EI-MS (M+H)<+>242.

EI-MS - masena spektrometija elektronskim udarom.

Analogno ovom primeru dobijaju se drugi derivati.

Claims (4)

1) Postupak za dobijanje 4-(heteroaril-metil)- 1(2H)- ftalazinona opšte formule I gde R<x>= fluor, hlor, brom ili vodonik i Ar= piridinil, pirazinil ili pirimidinil, naznačen time što supstituisane ftalidil-3-trifenilfosfonijum soli opšte formule II koja sledi: gde R<x>= fluor, hlor, brom ili vodonik, reaguju sa aldehidima opšte formule III Ar-CHO III gde Ar= piridinil, pirazinil ili pirimidinil, u prisustvu baze i daljom reakcijom sa hidrazin hidratom u da tom slučaju pri kiselim uslovima.

2) Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se kao baze upotrebljavaju amini ili hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala.

3) Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se vrši reakcija sa hidrazin hidratom i dalje reakciona smeša reaguje sa anhidridom sirćetne kiseline.

4) Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se reakcija vrši sa 1-1,1 ekvivalentom hidrazin hidrata i dalje reakciona smeša reaguje sa 0,1-0,3 ekvivalenta anhidrida sirćetne kiseline.