CN1413203A - 制备4－(杂芳基－甲基)－卤素－1(2h)－2,3－二氮杂萘酮的方法 - Google Patents
制备4－(杂芳基－甲基)－卤素－1(2h)－2,3－二氮杂萘酮的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1413203A CN1413203A CN00817560A CN00817560A CN1413203A CN 1413203 A CN1413203 A CN 1413203A CN 00817560 A CN00817560 A CN 00817560A CN 00817560 A CN00817560 A CN 00817560A CN 1413203 A CN1413203 A CN 1413203A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- methyl
- halogen
- heteroaryl
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及4－(杂芳基－甲基)－卤素－1(2H)－2，3－二氮杂萘酮、特别是4－(4－吡啶基甲基)－1(2H)－2，3－二氮杂萘酮的制备方法，其特征在于2－苯并[c]呋喃酮基－3－三苯基磷盐在碱性助剂的存在下与4－吡啶醛反应，随后与肼反应，然后进行酸处理。该方法避免了已知方法中的技术问题、安全问题、以及环境问题。
Description
技术领域
本发明涉及制备4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮的方法。
背景技术
4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮，特别是4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮，在制备2，3-二氮杂萘衍生物中是特别有价值的中间产物，而2，3-二氮杂萘衍生物的特征是具有有利的药理性质如抑制血管生成(WO 98/35958)、抑制cGMP磷酸二酯酶(EP 0 722 936)、抑制炎症和抗高血压作用(DE OS 2 021195)，并由此提供了新的治疗可能性，特别是对于治疗癌症及心脏病。
根据已知的方法，制备例如4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮是如下进行的：在约20℃下使邻苯二甲酸酐与4-甲基吡啶反应，然后再使得到的缩合产物(γ-pyrophthalone)与过量的肼在130℃下反应(DE AS 1 061 788)。这些方法的缺陷是产率低(＜50％)，产品质量差，而且主要是缩合反应要求非常高的温度，这使得难以应用于工业规模的生成中。
作为另一个替代方法，4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮可如下制备：使2-苯并[c]呋喃酮与4-吡啶醛在甲醇存在下进行缩合，然后再使得到的2-(4(1H)-pvridinylidene)-4，5，6，7-四氢茚-1，3-二酮与大大过量(16当量)的肼在130℃下反应(WO 98/35958)。两步的总产率约为理论值的40％。在这些方法中，在高于肼的分解温度(约120℃)的温度下处理过量的致癌性肼，其本身就是-个非常严重的问题。在此情况下，在产物的处理和分离中使肼在空气(MAK 0.008ppm)和废水中维持非常低的界限值几乎是不可能的。
然而，由WO 99/32456中可知道其中肼过量约100倍而且反应温度接近于肼分解温度(约120℃)的反应。在工业规模上，此等方法本身就是非常成问题的。而且产率相对也低。
因此，希望得到4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮、特别是4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮可行的制备方法，其可避免已知方法中的技术问题(在200℃下反应)、安全问题(将肼加热至130℃)、以及环境问题(大大过量的肼)。
现在，这些已知的缺陷可用本发明的方法来克服。
发明内容
本发明的目的是提供制备通式I之4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮的方法，其中：R1＝氟、氯、溴或氢，而Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，
所述方法的特征在于，通式II之经取代的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐
其中：R1＝氟、氯、溴或氢，在碱存在下与通式III之醛反应，
Ar-CHO III
其中：Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，然后与水合肼反应，并任选在酸性条件下处理。
具体实施方式
如果基团R1代表卤素，则可在吡嗪酮系统中的苯基环的任意位置上，也就是说在1-、2-、3-、或4-位。对于合适的Ar基团，可以是吡啶、嘧啶或者吡嗪基。合适的醛例如是2-、3-、或4-吡啶-醛，2-甲基-4-吡啶-醛，3-甲基-4-吡啶-醛，4-嘧啶-醛，5-嘧啶醛，3-吡嗪-醛或者4-吡嗪-醛。
因此，例如2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐与4-吡啶醛在碱(碱性助剂)存在下反应，随后与水合肼反应，然后对反应混合物进行酸处理。具体而言是如下实现的：2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐与4-吡啶醛在碱(碱性助剂)存在下于溶剂中反应，然后与1-1.1当量的水合肼反应，接着再用0.1-0.3当量的乙酸酐对反应混合物进行处理。
为分离产物，反应混合物与含水酸混合，蒸馏掉溶剂，过滤出沉淀的三苯基膦，然后使滤液碱化。在此情况下，沉淀出所希望的产物，而且在过滤和干燥后具有非常高的纯度和优异的产率(理论值的95-98％)。
对于反应中的溶剂，有机溶剂是合适的，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或者二甲基甲酰胺。可使用的碱是有机碱，如胺，例如三乙胺、乙基二异丙基胺，或者是无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、或者氢氧化镁。2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐反应时的反应时间在40℃下为1小时，而与肼的反应则是在50-70℃下7-14小时。
用作离析物的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐(溴化物和氯化物)可根据文献中已知的方法容易地得到(J.Organometallic Chem.1972，391；J.Org.Chem.1973，4164)。
与现有技术中已知的方法相比，根据本发明的方法的优点在于反应条件不苛刻，显著更高的产率(＞90％)，而且特别是可以使用化学计量量的肼。反应进行完全，而且在封闭的系统中，使得在处理之前，在反应混合物中没有检测出肼(单点反应)。因此，可以避免肼的致癌危险。
实施例制备4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘酮
将500g的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基氯化磷(1.160mol)悬浮在225ml的四氢呋喃(THF)中。在5℃下，添加110.7ml的吡啶-4-醛(124.2g，1.160mol)，然后在白色的悬浮液中计量加入161.7ml的三乙胺(117.4g，1.160mol)。添加完成后，在40℃下搅拌反应混合物1小时，然后与62.0ml的水合肼(63.9 g，1.276mol)混合，并在70℃下搅拌8小时。接着加入32.7ml的乙酸酐(35.5g，0.348mol)，并在20℃下继续搅拌2.5小时。反应混合物接着先与1500ml的水混合，然后与367ml的4M硫酸溶液混合。在真空中由该反应液中蒸馏出约2500ml的THF/水。使所得的悬浮液由玻璃料中过滤。滤液与50％的氢氧化钠溶液混合，直至pH为8.0(约185ml)。过滤出所沉淀的产物，用450ml的水洗涤，然后在60℃下干燥。得到264.2g的淡黄色固体(理论值的96％)。
熔点：193-194℃。EI-MS(M+H)+242。
可类似于本实施例制备其他衍生物。
Claims (4)
1、制备通式I之4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮的方法，其中：R1＝氟、氯、溴或氢，而Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，
所述方法的特征在于，通式II之经取代的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐
其中：R1＝氟、氯、溴或氢，在碱存在下与通式III之醛反应，
Ar-CHO III
其中：Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，然后与水合肼反应，并任选在酸性条件下进行处理。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述碱是胺或者碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物。
3、如权利要求1所述的方法，其中与水合肼反应，而且反应混合物随后用乙酸酐或者乙酸进行处理。
4、如权利要求1所述的方法，其中与1-1.1当量的水合肼反应，而且反应混合物随后用0.1-0.3当量的乙酸酐进行处理。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19963607A DE19963607B4 (de) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
| DE19963607.9 | 1999-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1413203A true CN1413203A (zh) | 2003-04-23 |
| CN1221545C CN1221545C (zh) | 2005-10-05 |
Family
ID=7934888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB008175608A Expired - Fee Related CN1221545C (zh) | 1999-12-23 | 2000-12-20 | 制备4－(杂芳基－甲基)－卤素－1(2h)－2,3－二氮杂萘酮的方法 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6891041B2 (zh) |
| EP (1) | EP1242405B1 (zh) |
| JP (1) | JP2003529555A (zh) |
| KR (1) | KR100654265B1 (zh) |
| CN (1) | CN1221545C (zh) |
| AT (1) | ATE273972T1 (zh) |
| AU (1) | AU772981B2 (zh) |
| BG (1) | BG65387B1 (zh) |
| BR (1) | BR0016634A (zh) |
| CA (1) | CA2395407C (zh) |
| CZ (1) | CZ20022146A3 (zh) |
| DE (2) | DE19963607B4 (zh) |
| DK (1) | DK1242405T3 (zh) |
| EE (1) | EE04940B1 (zh) |
| ES (1) | ES2223626T3 (zh) |
| HK (1) | HK1055296A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20020605B1 (zh) |
| HU (1) | HUP0300992A3 (zh) |
| IL (2) | IL150017A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA02006224A (zh) |
| NO (1) | NO321357B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ519285A (zh) |
| PL (1) | PL200714B1 (zh) |
| PT (1) | PT1242405E (zh) |
| RO (1) | RO121211B1 (zh) |
| RS (1) | RS50458B (zh) |
| RU (1) | RU2250900C2 (zh) |
| SI (1) | SI1242405T1 (zh) |
| SK (1) | SK285522B6 (zh) |
| UA (1) | UA72021C2 (zh) |
| WO (1) | WO2001047912A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200205853B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| US7151102B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| GB0419072D0 (en) * | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| UY30639A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-05-31 | Kudos Pharm Ltd | Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones |
| CA2702429A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Crystalline form l 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin-1-one |
| EA020783B1 (ru) | 2008-10-07 | 2015-01-30 | Астразенека Юк Лимитед | Фармацевтическая композиция, содержащая 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2н-фталазин-1-он и коповидон |
| US9783529B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-10-10 | Flatley Discovery Lab, Llc | Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| CA2980028A1 (en) * | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Clariant International Ltd | Biodegradable sugar-amide-surfactants for enhanced oil recovery |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE567431A (zh) * | 1957-05-07 | |||
| GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| EP0634404A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
| HU219864B (hu) * | 1994-08-09 | 2001-08-28 | Eisai Co., Ltd. | cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk |
| JP3919835B2 (ja) * | 1994-08-09 | 2007-05-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合ピリダジン系化合物 |
| AU5614198A (en) * | 1996-12-18 | 1998-07-15 | Neurogen Corporation | Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives which interact with crf receptors |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI981671A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 |
| ITMI20000261A1 (it) * | 2000-02-16 | 2001-08-16 | Zambon Group | Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi |
-
1999
- 1999-12-23 DE DE19963607A patent/DE19963607B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-20 UA UA2002076049A patent/UA72021C2/uk unknown
- 2000-12-20 AT AT00983354T patent/ATE273972T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 DK DK00983354T patent/DK1242405T3/da active
- 2000-12-20 KR KR1020027007997A patent/KR100654265B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 SI SI200030486T patent/SI1242405T1/xx unknown
- 2000-12-20 DE DE50007520T patent/DE50007520D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 NZ NZ519285A patent/NZ519285A/xx unknown
- 2000-12-20 CA CA002395407A patent/CA2395407C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 EP EP00983354A patent/EP1242405B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 JP JP2001549382A patent/JP2003529555A/ja active Pending
- 2000-12-20 BR BR0016634-0A patent/BR0016634A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 RS YUP-473/02A patent/RS50458B/sr unknown
- 2000-12-20 RO ROA200200653A patent/RO121211B1/ro unknown
- 2000-12-20 ES ES00983354T patent/ES2223626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 WO PCT/EP2000/013027 patent/WO2001047912A1/de active IP Right Grant
- 2000-12-20 MX MXPA02006224A patent/MXPA02006224A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 PT PT00983354T patent/PT1242405E/pt unknown
- 2000-12-20 RU RU2002119559/04A patent/RU2250900C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 US US10/168,794 patent/US6891041B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 EE EEP200200307A patent/EE04940B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 CZ CZ20022146A patent/CZ20022146A3/cs unknown
- 2000-12-20 SK SK892-2002A patent/SK285522B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 HU HU0300992A patent/HUP0300992A3/hu unknown
- 2000-12-20 AU AU20122/01A patent/AU772981B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 CN CNB008175608A patent/CN1221545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 IL IL15001700A patent/IL150017A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-20 PL PL355525A patent/PL200714B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-04 IL IL150017A patent/IL150017A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 BG BG106843A patent/BG65387B1/bg unknown
- 2002-06-21 NO NO20023014A patent/NO321357B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 HR HR20020605A patent/HRP20020605B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 ZA ZA200205853A patent/ZA200205853B/en unknown
-
2003
- 2003-10-15 HK HK03107465A patent/HK1055296A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0274379B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| CN101528700B (zh) | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 | |
| DE60025803T2 (de) | Herstellung von sulfonamiden | |
| CN1221545C (zh) | 制备4－(杂芳基－甲基)－卤素－1(2h)－2,3－二氮杂萘酮的方法 | |
| SA95150619B1 (ar) | تحضير مركبات بورين purines | |
| KR102684954B1 (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| CN101508678B (zh) | 2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶的制备工艺方法 | |
| US4985563A (en) | Process for the preparation of 6-piperidino-2,4-diamino pyrimidine-3-oxide | |
| KR101471047B1 (ko) | 고순도 보센탄의 개선된 제조방법 | |
| EP1046635A1 (en) | Process for preparing an aromatic compound substituted by a tertiary nitrile | |
| US4785113A (en) | 2,4-dichloro-3,5,6-trimethylpyridine | |
| CN115677707B (zh) | 二氨基马来腈法制备2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的方法 | |
| KR920001564B1 (ko) | 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 | |
| CN110386892B (zh) | 一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1h-吲哚的制备方法 | |
| KR100371087B1 (ko) | 2-아세틸니코티닉산의 제조방법 | |
| CN117229216A (zh) | 一种恩赛特韦中间体的制备方法 | |
| CN117126108A (zh) | 一种Ensitrelvir中间体的制备方法 | |
| JP2005170848A (ja) | ２，３−ジアミノピリジン類の製造方法 | |
| US20070265447A1 (en) | Process for the Preparation of Ziprasidone (5-[2-[4-(1,2-Benziosothiazol-3-Y1)-1-Piperazinyl]Ethyl]-6-Chloro-1,3-Dihydro-2H-Indol-2- One | |
| CN108947947A (zh) | 一种沃拉帕沙中间体的制备方法 | |
| CN100348581C (zh) | 烷氧基烟酸的制备方法 | |
| EP0086438A1 (en) | Process and intermediates for preparing 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives | |
| JP2003518002A (ja) | １−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンおよびその製造方法 | |
| KR20010035293A (ko) | 2,6-디클로로-5-플루오로 니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| JPH05202053A (ja) | ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20051005 Termination date: 20100120 |