CN108947947A - 一种沃拉帕沙中间体的制备方法 - Google Patents

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姚云凡
甄志彬
王博
张翔
高世静
刘昆
陶新华
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明提供了一种沃拉帕沙中间体的制备方法，属于化学药物合成技术领域。所述的方法按以下步骤实现：步骤一：四氢呋喃溶剂中，化合物VRPX‑100 被硼烷二甲硫醚选择性还原羧基生成醇VRPX‑101:步骤二：步骤一所得醇中间体，不经分离，被三氧化硫吡啶氧化，得到VRPX‑200。本发明方法稳定提高了反应总收率，由20～60%提高至70～80%；降低了生产操作难度，安全风险，适合产业化生产公斤级规模。

Description

一种沃拉帕沙中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，涉及一种沃拉帕沙中间体VRPX-200的制备方法。
背景技术
硫酸沃拉帕沙是一种蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂，适用于有心肌梗死(MI)或外周动脉疾病(PAD) 病史的患者减少血栓性心血管事件。硫酸沃拉帕沙片已被证实可以降低心血管死亡、MI、中风和紧急冠状动脉血运重建的组合终点发生率。硫酸沃拉帕莎片(商品名Zontivity)由默沙东开发研制，2014.2欧洲上市，2014.5获FDA批准在美国上市。
沃拉帕沙中间体VRPX-200的制备方法公开于CN 101137647A，该路线中，化合物VRPX-100在草酰氯/DMF作用下，转化为酰氯化合物VRPX-102，随后在钯碳催化下，氢气还原得到VRPX-200，反应方程式如下：
上述方法存在以下缺点：
1)酰氯化合物VRPX-102极易水解，要求反应体系为无水坏境，对反应溶剂、试剂无水要求较高，反应全程无水操作，反应条件苛刻。
2)氢化还原时，需要使用无水钯碳，无水钯碳极易自燃，安全隐患极高。
3)收率不易控制，波动较大20～60％。
发明内容
本发明的目的是提供一种沃拉帕沙中间体VRPX-200的产业化制备方法，以克服现有工艺中存在的反应条件苛刻、安全隐患高、收率不稳定等技术难点。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
1)步骤一：四氢呋喃溶剂中，化合物VRPX-100的羧基被硼烷二甲硫醚选择性还原生成醇VRPX-101:
2)步骤二：步骤一所得醇中间体VRPX-101，不经分离，被三氧化硫吡啶氧化，得到VRPX-200，具体反应过程见下式。
步骤一反应温度为-15～5℃；优选-5～0℃，硼烷二甲硫醚：VRPX-100的当量配比为1～3：1；优先 1.5：1；步骤二三氧化硫吡啶：VRPX-101的当量配比为1～2：1；优先1.3：1；
有益效果：本发明与现有技术相比有如下特点：
1、本发明采用全新反应，与现有技术不同，不选用草酰氯/DMF作用和钯碳催化，克服了其易自燃的缺点，试剂化学性质较稳定，安全风险较小；同时本发明意外获知，本发明步骤(一)采用还原能力适中的还原剂硼烷二甲硫醚，以及在特定的反应配比及反应温度，可以高选择性的还原羧基，其得率大大增加，同时本发明比较了不同配比、温度等因素，发现本发明为最佳选择，高于或低于本发明保护范围其得率都大大减少，详见实施例与对比例比较。
2、本发明步骤(二)采用合适的反应配比，可以方便的将醇VRPX-101氧化为醛VRPX-200，两步总收率稳定，达到70～80％。
3、本发明避免产生酰氯化合物VRPX-102，故反应溶剂、试剂无水要求不高较高，反应温和。
综上所述：本发明变更反应路线，选用合适的还原剂、物料配比、反应温度，达到了以下效果：
1)稳定提高了反应总收率(由20～50％提高至70～80％)；
2)降低了生产操作难度，安全风险，适合产业化生产(公斤级规模)。
具体实施例
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明。
实施例1
Step-1:中间体VRPX-101的制备
将化合物VRPX-100(1.5Kg，442mmol)溶于9.0L无水四氢呋喃中，降温至-5～0℃，滴加硼烷二甲硫醚(504g，663mmol)内温控制-5～0℃，反应5-10小时；TLC监测至化合物VRPX-100反应完全，加入 400克甲醇，淬灭反应，真空减压蒸馏除至干，剩余浓缩物，补加3.0L无水四氢呋喃，真空减压蒸馏除至干，残余物直接投入下一步反应。
Step-2:中间体VRPX-200的制备
将上一步VRPX-101粗品溶解于4.5L DMSO中，室温20～25℃，分批加入三氧化硫吡啶(915g， 575mmol)，搅拌约2-3小时，TLC显示底物完全，加入9.0L纯化水淬灭反应，加入4.5L乙酸乙酯萃取，分液，水相用1.5L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，1.5L水洗两次，真空减压蒸馏除至干，残余物用异丙醇：正庚烷＝(3.0L:4.5L)的混合溶液，升温至55～60℃溶解，降温至20～25℃，析晶20-24小时，过滤得到淡黄色固体(1.13Kg,总收率79.0％)。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δ9.75(s,1H),4.55-4.62(m,2H), 3.93(q,2H),3.51(brs,1H),2.60-2.72(m,2H),2.50-2.53(m,1H),1.88-2.04(m,4H),1.47-1.52(m,1H), 1.12-1.40(m,9H),0.91-1.00(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-D6)δ202.5,176.5,155.8,75.2,60.7，53.8，49.2，43.6，41.7，39.9，37.9，36.3，32.8，30.8，29.4，20.9，14.6.ESI,[M+Na]+346.16.
实施例2
Step-1:中间体VRPX-101的制备
将化合物VRPX-100(15g，4.4mmol)溶于90mL无水四氢呋喃中，降温-5～0℃，滴加硼烷二甲硫醚(3.3g 4.4mmol)，-5～0℃，反应15～20小时；TLC显示化合物VRPX-100大部分反应完全，加入4g甲醇，淬灭反应，真空减压蒸馏除至干，剩余浓缩物，补加30mL无水四氢呋喃，真空减压蒸馏除至干，残余物直接投入下一步反应。
Step-2:中间体VRPX-200的制备
将上一步VRPX-101粗品溶解于45mL DMSO中，室温20～25℃，分批加入三氧化硫吡啶(7.1g)，搅拌约 2-3小时，TLC显示底物大部分反应完全，加入90mL纯化水淬灭反应，加入45mL乙酸乙酯萃取，分液，水相用15mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，15mL水洗两次，真空减压蒸馏除至干，残余物用异丙醇：正庚烷＝(30mL:45mL)的混合溶液，升温至55～60℃溶解，降温至20～25℃，析晶20-24小时，过滤得到淡黄色固体(9.8g,总收率69.0％)。
实施例3
Step-1:中间体VRPX-101的制备
将化合物VRPX-100(15g，4.4mmol)溶于90mL无水四氢呋喃中，降温-5～0℃，滴加硼烷二甲硫醚 (10.0g 13.2mmol)，-5～0℃，反应3～6小时；TLC显示化合物VRPX-100消耗完全，加入4g甲醇，淬灭反应，真空减压蒸馏除至干，剩余浓缩物，补加30mL无水四氢呋喃，真空减压蒸馏除至干，残余物直接投入下一步反应。
Step-2:中间体VRPX-200的制备
将上一步VRPX-101粗品溶解于45mL DMSO中，室温20～25℃，分批加入三氧化硫吡啶(14.2g)，搅拌约 2-3小时，TLC显示底物反应完全，加入90mL纯化水淬灭反应，加入45mL乙酸乙酯萃取，分液，水相用15mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，15mL水洗两次，真空减压蒸馏除至干，残余物用异丙醇：正庚烷＝(30mL:45mL)的混合溶液，升温至55～60℃溶解，降温至20～25℃，析晶20-24小时，过滤得到淡黄色固体(9.9g,总收率70.2％)。
对比实施例1:
将化合物VRPX-100(15g，4.4mmol)、0.0 5mL无水DMF悬浮于于150mL无水甲苯中，室温20～25℃下，缓慢滴加草酰氯6.1mL，搅拌约5-8小时，直至TLC显示VRPX-100反应完全，30～35℃下真空减压蒸馏至剩余约50mL；补加150mL无水甲苯，30～35℃下真空减压蒸馏至剩余约50mL；补加150mL无水甲苯，30～35℃下真空减压蒸馏至剩余约30mL；加入无水四氢呋喃80mL,2,6-二甲基吡啶11mL，冷却至0℃，氮气保护下，加入干燥5％Pd/C 4.5g中，氢气置换三次，在100psi氢气下，室温20～25℃下反应 12～16小时，TLC判断显示仍有部分VRPX-100重新生成，过滤除去Pd/C，滤液加入甲基叔丁基醚80mL， 10％磷酸水溶液80mL萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，有机相减压蒸馏至干，残余物用异丙醇：正庚烷＝(30mL:45mL)的混合溶液，升温至55～60℃溶解，降温至20～25℃，析晶20-24小时，过滤得到淡黄色固体(5.6g,总收率38.5％)。
对比实施例2:
Step-1:中间体VRPX-101的制备
将化合物VRPX-100(15g，4.4mmol)溶于90mL无水四氢呋喃中，降温至-20～-15℃，滴加硼烷二甲硫醚(5.0g，6.6mmol)-20～-15℃，反应变长为20～24小时；TLC显示化合物VRPX-100有少量剩余，加入4g甲醇，淬灭反应，真空减压蒸馏除至干，剩余浓缩物，补加30mL无水四氢呋喃，真空减压蒸馏除至干，残余物直接投入下一步反应。
Step-2:中间体VRPX-200的制备
将上一步VRPX-101粗品溶解于45mL DMSO中，室温20～25℃，分批加入三氧化硫吡啶(9.2g，5.8 mmol)，搅拌约2-3小时，TLC显示底物反应完全，加入90mL纯化水淬灭反应，加入45mL乙酸乙酯萃取，分液，水相用15mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，15mL水洗两次，真空减压蒸馏除至干，残余物用异丙醇：正庚烷＝(30mL:45mL)的混合溶液，升温至55～60℃溶解，降温至20～25℃，析晶20-24 小时，过滤得到淡黄色固体(4.4g,总收率30.5％)。
对比实施例3:
Step-1:中间体VRPX-101的制备
将化合物VRPX-100(15g，4.4mmol)溶于90mL无水四氢呋喃中，降温至5～10℃，滴加硼烷二甲硫醚(5.0g，6.6mmol)，5～10℃，反应3～6小时；TLC显示化合物VRPX-100消耗完全，但是有少量大极性的过度还原产物生成，加入4g甲醇，淬灭反应，真空减压蒸馏除至干，剩余浓缩物，补加30mL无水四氢呋喃，真空减压蒸馏除至干，残余物直接投入下一步反应。
Step-2:中间体VRPX-200的制备
将上一步VRPX-101粗品溶解于45mL DMSO中，室温20～25℃，分批加入三氧化硫吡啶(9.2g)，搅拌约2-3小时，TLC显示底物反应完全，加入90mL纯化水淬灭反应，加入45mL乙酸乙酯萃取，分液，水相用15mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，15mL水洗两次，真空减压蒸馏除至干，残余物用异丙醇：正庚烷＝(30mL:45mL)的混合溶液，升温至55～60℃溶解，降温至20～25℃，析晶20-24小时，过滤得到淡黄色固体(3.4g,总收率27.5％)。
对比实施例4:
Step-1:中间体VRPX-101的制备
将化合物VRPX-100(15g，4.4mmol)溶于90mL无水四氢呋喃中，降温-5～0℃，滴加硼烷二甲硫醚 (11.0g 14.5mmol)，-5～0℃，反应3～6小时；TLC显示化合物VRPX-100消耗完全，但是有少量大极性的过度还原产物生成，加入4g甲醇，淬灭反应，真空减压蒸馏除至干，剩余浓缩物，补加30mL无水四氢呋喃，真空减压蒸馏除至干，残余物直接投入下一步反应。
Step-2:中间体VRPX-200的制备
将上一步VRPX-101粗品溶解于45mL DMSO中，室温20～25℃，分批加入三氧化硫吡啶(9.2g)，搅拌约2-3小时，TLC显示底物反应完全，加入90mL纯化水淬灭反应，加入45mL乙酸乙酯萃取，分液，水相用15mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，15mL水洗两次，真空减压蒸馏除至干，残余物用异丙醇：正庚烷＝(30mL:45mL)的混合溶液，升温至55～60℃溶解，降温至20～25℃，析晶20-24小时，过滤得到淡黄色固体(7.1g,总收率50.1％)。
对比实施例5:
Step-1:中间体VRPX-101的制备
将化合物VRPX-100(5.0g，6.6mmol)溶于90mL无水四氢呋喃中，降温至--5～0℃℃，滴加硼烷二甲硫醚(5.0g，5.2mmol)，-5～0℃，反应15～20小时；TLC显示化合物VRPX-100有少量剩余，加入4g甲醇，淬灭反应，真空减压蒸馏除至干，剩余浓缩物，补加30mL无水四氢呋喃，真空减压蒸馏除至干，残余物直接投入下一步反应。
Step-2:中间体VRPX-200的制备
将上一步VRPX-101粗品溶解于45mL DMSO中，室温20～25℃，分批加入三氧化硫吡啶(9.2g)，搅拌约2-3小时，TLC显示底物反应完全，加入90mL纯化水淬灭反应，加入45mL乙酸乙酯萃取，分液，水相用15mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，15mL水洗两次，真空减压蒸馏除至干，残余物用异丙醇：正庚烷＝(30mL:45mL)的混合溶液，升温至55～60℃溶解，降温至20～25℃，析晶20-24小时，过滤得到淡黄色固体(4.5g,总收率31.6％)。

Claims (7)

1.一种沃拉帕沙中间体的制备方法，其特征在于所述方法按如下以下步骤实现：
步骤一：四氢呋喃溶剂中，化合物VRPX-100被硼烷二甲硫醚选择性还原羧基生成醇VRPX-101:
步骤二：步骤一所得醇VRPX-101，不经分离，被三氧化硫吡啶氧化，得到产物
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤一中所述的反应温度为-15～5℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤一中所述的反应温度为-5～0℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤一中所述的硼烷二甲硫醚：VRPX-100的当量配比为1：1～3：1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤一中所述的硼烷二甲硫醚：VRPX-100的当量配比为1.5：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤二中所述的三氧化硫吡啶：VRPX-101的当量配比为1:1～2：1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤二中所述的三氧化硫吡啶：VRPX-101的当量配比为1.3：1。
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