RO121211B1 - Procedeu de preparare a 4-(heteroaril-metil)-1(2h)-ftalazinonelor - Google Patents
Procedeu de preparare a 4-(heteroaril-metil)-1(2h)-ftalazinonelor Download PDFInfo
- Publication number
- RO121211B1 RO121211B1 ROA200200653A RO200200653A RO121211B1 RO 121211 B1 RO121211 B1 RO 121211B1 RO A200200653 A ROA200200653 A RO A200200653A RO 200200653 A RO200200653 A RO 200200653A RO 121211 B1 RO121211 B1 RO 121211B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- reaction
- hydrazine
- methyl
- general formula
- phthalazinones
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyridin-4-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydroindene-1,3-dione Chemical compound O=C1C(CCCC2)=C2C(=O)C1=C1C=CNC=C1 OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=N1 SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CC=NC=C1 JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JDYVLWWFVYNMTN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CN=C1C=O JDYVLWWFVYNMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3-pyrazine-anideide Chemical compound 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de preparare a 4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinonelor, care constă în reacţia sării de ftalidil-3-trifenilfosfoniu cu 4-piridinaldehidă, în prezenţa unei baze, urmată de reacţia cu hidrat de hidrazină şi tratarea cu acid.
Description
Invenția se referă la un procedeu de preparare a 4-(heteroaril-metil)-1(2H)ftalazinonelor.
4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinona, în special 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona, reprezintă produse intermediare valoroase la prepararea derivaților de ftafazină, care se remarcă prin proprietăți farmacologice interesante, cum ar fi, de exemplu, inhibarea angiogenezei (WO 98/35958), inhibarea cGMP fosfondiesterazei (EP 0722936), acțiune antiinflamatoare și hipotensoare (DE OS 2021195) și, prin aceasta, deschid noi posibilități terapeutice, în special în tratamentul cancerului și bolilor cardiace.
Prepararea, de exemplu, a 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinonei are loc prin metoda cunoscută, prin reacția anhidridei acidului ftalic cu 4-metilpiridină la aproximativ 200°C, urmată de transformarea produsului de condensare obținut (γ-proftalonă) cu exces de hidrazină la 130°C (DE AS 1061788). Dezavantajele acestei metode le constituie randamentele reduse (50%), calitatea scăzută a produsului și, înainte de toate, temperatura foarte ridicată necesară reacției de condensare, care îngreunează aplicarea la scară industrială a metodei.
Alternativ, 4-(4-piridilmetil)-1 (2H)-ftalazinona poate fi obținută prin condensarea ftalidei cu 4-piridinaldehidă în prezență de metoxid de sodiu, urmată de reacția 2-(4(1 H)-piridiniliden)-4,5,6,7-tetrahidroinden-1,3-dionei cu un mare exces (16 echiv.) de hidrazină la 130’C (WO 98/35958). Randamentul, după cele două trepte, este de aproximativ 40% față de teoretic. Foarte problematică în cazul acestei metode este manevrarea excesului mare de hidrazină carcinogenă, la o temperatură care este superioară temperaturii de descompunere a hidrazinei (aproximativ 120°C). Astfel, la prelucrarea și izolarea produsului, este foarte dificil să se mențină, pentru hidrazină, valoarea limită foarte scăzută, în aer (MAK 0,008 ppm), sau în apele reziduale.
Din WO 99/32456 este cunoscută o reacție care este condusă cu un exces de aproximativ de 100 ori de hidrazină și la o temperatură de reacție în apropierea valorii temperaturii de descompunere a hidrazinei (circa 120'C). La scară tehnică, un astfel de procedeu este problematic. în plus, randamentul este comparabil redus.
Ca urmare, este de dorit să se realizeze un procedeu de preparare a 4-(heteroarilmetil)-1 (2H)-ftalazinonelor, special din 4-(4-piridilmetiI)-1 (2H)-ftalazinonă, care să evite problemele tehnice (reacție la 200’C), de siguranță (încălzirea hidrazinei la 130’C) și de poluare a mediului (exces mare de hidrazină) ale procedeelor cunoscute.
Dezavantajele cunoscute au fost înlăturate prin procedeul conform invenței.
Obiectul invenției îl constituie astfel un procedeu de preparare a 4-(heteroaril-metil)1(2H)-ftalazinonelor cu formula generală I:
în care R1 = fluor, clor, brom, sau hidrogen și Ar = piridină, pirazină sau pirimidină, caracterizat prin aceea că săruri substituite de ftalidil-3-trifenilfosfoniu cu formula generală II:
RO 121211 Β1
în care R1 = fluor, clor, brom, sau hidrogen, reacționează cu aldehide cu formula generală III: 9
Ar-CHO III, în care Ar - piridină, pirazină, sau pirimidină, în prezența unei baze și urmată de reacția cu 13 hidrat de hidrazină, și eventual în condiții acide.
Radicalul R1 dacă este halogen, se poate afla în orice poziție dorită pe inelul fenil în 15 interiorul sistemului pirazinonă, deci în poziția 1,2,3 sau 4. Ca radicali adecvați Ar sunt de menționat piridină, pirimidină, sau pirazina. Aldehide adecvate sunt, de exemplu, 2-, 3- sau 17
4- piridin-aldehida, 2-metil-4-piridin-aldehida, 3-metiM-piridin-aldehida, 4-pihmidin-aldehida,
5- pirimidin-aldehida, 3-pirazin-aidehida, sau 4-pirazin-aldehida. 19
Deci, de exemplu, dezavantajele se înlătură prin aducerea în reacție a sării de ftalidil3-trifenilfosfoniu cu 4-piridinaldehidă în prezența unei baze (aditiv bazic), urmată de reacția 21 cu hidrat de hidrazină și tratare acidă a amestecului de reacție, în mod special prin aducerea în reacție într-un solvent a sărurilor de ftalidil-3-trifenilfosfoniu cu 4-piridinaldehidă în prezen- 23 ța unei baze (aditiv bazic), urmată de reacția cu 1-1,1 echiv. de hidrat de hidrazină și tratarea în continuare a amestecului de reacție cu 0,1-0,3 echiv. de ahnidridă de acid acetic. 25
Z NH/ttVVM1 - LI Eq)
3_ACjO
Pentru izolarea produsului, amestecul de reacție se aduce în reacție cu un acid apos, 37 solventul se îndepărtează prin distilare, trifenilfosfina rezultată se elimină prin filtrare și filtratul se alcalinizează. Produsul dorit precipită și se recuperează după filtrare și uscare cu puri- 39 tate înaltă și randament remarcabil (95-98% teoretic).
Ca solvent pentru reacție sunt adecvați solvenți organici, ca de exemplu tetrahidro- 41 furan, dimetoxietan, metanol, etanol sau dimetilformamidă. Ca baze, se utilizează baze organice, cum sunt aminele, de exemplu trietilamină, etildiizopropilamina, sau baze anorganice 43 ca, de exemplu, carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de magneziu, sau hidroxizii respectivi. Timpul de reacție pentru transformarea sărurilor de ftalidil-3- 45 trifenilfosfoniu este de 1 h la 40°C și pentru reacția cu hidrazină, 7-14 h la 50-70°C.
Sărurile de ftalidil-3-trifenilfosfoniu (bromuri și cloruri) utilizate ca educte sunt ușor 47 accesibile prin metode cunoscute în literatură (J. Organometallic Chem. 1972, 391; J.Org.
Chem. 1973. 41641. 49
RO 121211 Β1
Avantajele procedeului conform invenției, comparativ cu procedeele cunoscute din stadiul tehnicii, le reprezintă condițiile mai blânde de reacție, randamente evident mai mari (90%) și, în special, utilizarea de cantități stoechiometrice de hidrazină. Reacțiile au loc complet și într-un sistem închis, astfel încât, înainte de prelucrare, nu s-a pus în evidență hidrazină în amestecul de reacție (reacție într-un singur reactor). Astfel, sunt evitate pericolele provocate de această substanță cancerigenă.
Exemplul 1. Prepararea 4-(4-piridilmetil)ftalazinonei
Se aduc în suspensie 500 g clorură de ftalidil-3-trifenilfosfoniu (1,160 moli) în 2250 ml de tetrahidrofuran (THF). La 5‘C se adaugă 110,7 ml de piridin-aldehidă (124,2 g 1,160 moli) și, în continuare, se dozează în suspensia de culoare albă 161,7 ml de trietilamină (117,4 g. 1,160 moli). După terminarea adăugării, amestecul de reacție se agită 1 h la 40°C; în continuare, se aduce în reacție cu 62,0 ml hidrat de hidrazină (63,9 g, 1,276mol) și se agită 8 h la 70°C. După aceea se adaugă 32,7 ml de anhidridă acetică (35,5 g, 0,348 moli) și se continuă agitarea timp de 2,5 h la 20“C. în continuare, amestecul de reacție reacționează întâi cu 1500 ml de apă, apoi cu 367 ml de soluție 4M de H2SO4 în vid, din această soluție de reacție se elimină prin distilare aprox. 2500 ml THF/apă. Suspensia obținută se filtrează pe o frită de sticlă. Filtratul reacționează cu o soluție 50% hidroxid de sodiu până când se ajunge la pH 8,0 (aprox. 185 ml).
Claims (4)
- Revendicări1. Procedeu de preparare a 4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinonelor cu formula generală I:în care R1 - fluor, clor, brom sau hidrogen și Ar = piridină, pirazină sau pirimidină, caracterizat prin aceea că săruri substituite de ftalidil-3-trifenilfosfoniu cu formula generală II:în care R1 = fluor, clor, brom sau hidrogen, reacționează cu aldehide cu formula generală III:Ar-CHO III, în care Ar - piridină pirazină, sau pirimidină, în prezența unei baze și urmată de reacția cu hidrat de hidrazină, și eventual în condiții acide.RO 121211 Β1
- 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează ca baze 1 amine sau hidroxizi alcalini, sau alcalino-pământoși.
- 3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reacția cu hidratul de 3 hidrazină și tratarea ulterioară a amestecului de reacție are loc cu anhidridă acetică sau acid acetic. 5
- 4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reacția are loc cu 1-1,1 echiv. de hidrat de hidrazină, urmată de tratarea amestecului de reacție cu 0,1-0,3 echiv. de 7 anhidridă acetică.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19963607A DE19963607B4 (de) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
| PCT/EP2000/013027 WO2001047912A1 (de) | 1999-12-23 | 2000-12-20 | Verfahren zur herstellung von 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO121211B1 true RO121211B1 (ro) | 2007-01-30 |
Family
ID=7934888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200200653A RO121211B1 (ro) | 1999-12-23 | 2000-12-20 | Procedeu de preparare a 4-(heteroaril-metil)-1(2h)-ftalazinonelor |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6891041B2 (ro) |
| EP (1) | EP1242405B1 (ro) |
| JP (1) | JP2003529555A (ro) |
| KR (1) | KR100654265B1 (ro) |
| CN (1) | CN1221545C (ro) |
| AT (1) | ATE273972T1 (ro) |
| AU (1) | AU772981B2 (ro) |
| BG (1) | BG65387B1 (ro) |
| BR (1) | BR0016634A (ro) |
| CA (1) | CA2395407C (ro) |
| CZ (1) | CZ20022146A3 (ro) |
| DE (2) | DE19963607B4 (ro) |
| DK (1) | DK1242405T3 (ro) |
| EE (1) | EE04940B1 (ro) |
| ES (1) | ES2223626T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20020605B1 (ro) |
| HU (1) | HUP0300992A3 (ro) |
| IL (2) | IL150017A0 (ro) |
| MX (1) | MXPA02006224A (ro) |
| NO (1) | NO321357B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ519285A (ro) |
| PL (1) | PL200714B1 (ro) |
| PT (1) | PT1242405E (ro) |
| RO (1) | RO121211B1 (ro) |
| RS (1) | RS50458B (ro) |
| RU (1) | RU2250900C2 (ro) |
| SI (1) | SI1242405T1 (ro) |
| SK (1) | SK285522B6 (ro) |
| UA (1) | UA72021C2 (ro) |
| WO (1) | WO2001047912A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA200205853B (ro) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| US7151102B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| GB0419072D0 (en) * | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| UY30639A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-05-31 | Kudos Pharm Ltd | Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones |
| JP5593229B2 (ja) * | 2007-10-17 | 2014-09-17 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | ４−［３−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロ−ベンジル］−２ｈ−フタラジン−１−オン |
| ES2598178T5 (es) | 2008-10-07 | 2023-12-26 | Kudos Pharm Ltd | Formulación farmacéutica 514 |
| US9783529B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-10-10 | Flatley Discovery Lab, Llc | Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| EP3271439B1 (en) * | 2015-03-19 | 2018-11-07 | Clariant International Ltd | Biodegradable sugar-amide-surfactants for enhanced oil recovery |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE567431A (ro) * | 1957-05-07 | |||
| GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| EP0634404A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
| RU2128175C1 (ru) * | 1994-08-09 | 1999-03-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы |
| JP3919835B2 (ja) * | 1994-08-09 | 2007-05-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合ピリダジン系化合物 |
| CA2173493C (en) * | 1994-08-09 | 2008-03-25 | Nobuhisa Watanabe | Fused pyridazine compounds |
| ATE236134T1 (de) * | 1996-12-18 | 2003-04-15 | Neurogen Corp | Isoquinolinamin und phtalazinamin derivate, die reagieren mit crf rezeptoren |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI981671A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 |
| ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI20000261A1 (it) * | 2000-02-16 | 2001-08-16 | Zambon Group | Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi |
-
1999
- 1999-12-23 DE DE19963607A patent/DE19963607B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-20 PT PT00983354T patent/PT1242405E/pt unknown
- 2000-12-20 RS YUP-473/02A patent/RS50458B/sr unknown
- 2000-12-20 UA UA2002076049A patent/UA72021C2/uk unknown
- 2000-12-20 JP JP2001549382A patent/JP2003529555A/ja active Pending
- 2000-12-20 KR KR1020027007997A patent/KR100654265B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 DE DE50007520T patent/DE50007520D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 CZ CZ20022146A patent/CZ20022146A3/cs unknown
- 2000-12-20 EE EEP200200307A patent/EE04940B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 BR BR0016634-0A patent/BR0016634A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 MX MXPA02006224A patent/MXPA02006224A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 AT AT00983354T patent/ATE273972T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 NZ NZ519285A patent/NZ519285A/xx unknown
- 2000-12-20 HR HR20020605A patent/HRP20020605B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 US US10/168,794 patent/US6891041B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 WO PCT/EP2000/013027 patent/WO2001047912A1/de not_active Ceased
- 2000-12-20 SK SK892-2002A patent/SK285522B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 IL IL15001700A patent/IL150017A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-20 CN CNB008175608A patent/CN1221545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 HU HU0300992A patent/HUP0300992A3/hu unknown
- 2000-12-20 ES ES00983354T patent/ES2223626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 DK DK00983354T patent/DK1242405T3/da active
- 2000-12-20 AU AU20122/01A patent/AU772981B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 EP EP00983354A patent/EP1242405B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 RU RU2002119559/04A patent/RU2250900C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 CA CA002395407A patent/CA2395407C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 PL PL355525A patent/PL200714B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 RO ROA200200653A patent/RO121211B1/ro unknown
- 2000-12-20 SI SI200030486T patent/SI1242405T1/xx unknown
-
2002
- 2002-06-04 IL IL150017A patent/IL150017A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 BG BG106843A patent/BG65387B1/bg unknown
- 2002-06-21 NO NO20023014A patent/NO321357B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 ZA ZA200205853A patent/ZA200205853B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280466B6 (sk) | 5,6-disubstituované-3-pyridylmetylamóniumhalogenid | |
| RO121211B1 (ro) | Procedeu de preparare a 4-(heteroaril-metil)-1(2h)-ftalazinonelor | |
| CN120247782B (zh) | 氟吡菌酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN109068653A (zh) | 制备4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的方法 | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| Bakke et al. | Substitution reactions of 5-nitropyridine-2-sulfonic acid. A new pathway to 2, 5-disubstituted pyridines | |
| JP2639782B2 (ja) | イルソグラジンおよびその酸付加塩の製造法 | |
| KR0131051B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| CN117126108A (zh) | 一种Ensitrelvir中间体的制备方法 | |
| KR920004932B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CN119462609A (zh) | 一种lats抑制剂vt02956的制备方法 | |
| JPS6340181B2 (ro) | ||
| HK1055296B (en) | Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinones | |
| JPH01168674A (ja) | １．３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH10330375A (ja) | ニトリル誘導体の製造方法 | |
| JPS6051469B2 (ja) | ６−メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸類の製造法 |