ES2223626T3 - Procedimiento para la preparacion de 4-(heteroarilmetil)-1(2h)-ftalazinonas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 4-(heteroarilmetil)-1(2h)-ftalazinonas.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 4- (heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinonas de la fórmula general I en las que R1 significa = fluoro, cloro, bromo o hidrógeno, y Ar significa = piridina, pirazina o pirimidina, caracterizado porque se hacen reaccionar sales sustituidas de ftalidil-3-trifenil-fosfonio de la fórmula general II en las que R1 significa = fluoro, cloro, bromo o hidrógeno, con aldehídos de la fórmula general III Ar-CHO (II) en los que Ar significa = piridina, pirazina o pirimidina, en presencia de una base, y por una subsiguiente reacción con un hidrato de hidrazina, y eventualmente en condiciones ácidas.
Description
Procedimiento para la preparación de
4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinonas.
El invento se refiere a un procedimiento para la
preparación de
4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinonas.
Las
4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinonas,
en particular la
4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona,
son valiosos productos intermedios en el caso de la preparación de
derivados de ftalazina, que se distinguen por propiedades
farmacológicamente interesantes, tales como p.ej. una inhibición de
la angiogénesis (documento de solicitud de patente internacional WO
98/35958), una inhibición de la fosfodiesteresa de cGMP [guanina
monofosfato cíclico] (documento de patente europea EP 0.722.936), un
efecto inhibidor de las inflamaciones e hipotensor [de disminución
de la presión sanguínea] (documento de publicación de solicitud de
patente alemana DE OS 2.021.195), y por consiguiente abren nuevas
posibilidades terapéuticas, en particular para el tratamiento del
cáncer y de enfermedades del corazón.
La preparación de, por ejemplo,
4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona
se efectúa, de acuerdo con el método conocido hasta ahora, mediante
la reacción de anhídrido de ácido ftálico y
4-metil-piridina a aproximadamente
200ºC, y una reacción subsiguiente del producto de condensación
(\gamma-piroftalona) que se ha obtenido, con un
exceso de hidrazina a 130ºC (documento de publicación para
llamamiento a oposiciones de solicitud de patente alemana
DE-AS 1.061.788). Las desventajas de este método son
el escaso rendimiento (< 50%), la baja calidad de los productos
y, sobre todo, la muy alta temperatura necesaria de la reacción de
condensación, que dificulta mucho una aplicación a gran escala
técnica del método.
Alternativamente, la
4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona
se puede preparar por condensación de una ftalida con
4-piridina-aldehído en presencia de
metilato de sodio y por subsiguiente reacción de la
2-(4(1H)-piridiniliden)-4,5,6,7-tetrahidroindeno-1,3-diona
obtenida con un gran exceso (16 equivalentes) de hidrazina a 130ºC
(documento WO 98/35958). El rendimiento a lo largo de las 2 etapas
es de aproximadamente 40% del teórico. Resulta muy problemática en
el caso de este método la manipulación del gran exceso de la
hidrazina, que es carcinógena, a una temperatura que está situada
por encima de la temperatura de descomposición de la hidrazina
(aproximadamente 120ºC). En este caso, apenas es posible, durante
el tratamiento y el aislamiento del producto, respetar el valor
límite muy bajo para la hidrazina en el aire (MAK [máxima
concentración de trabajo] 0,008 ppm) o en las aguas residuales.
A partir del documento WO 99/32456 se conoce una
reacción que, sin embargo, se lleva a cabo con un exceso
aproximadamente 100 veces mayor de hidrazina y a una temperatura de
reacción situada en la proximidad de la temperatura de
descomposición de la hidrazina (aproximadamente 120ºC). A la escala
técnica, tal procedimiento es muy problemático. Además, el
rendimiento es comparativamente pequeño.
Sería por lo tanto deseable disponer de un
procedimiento realizable para la preparación de
4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinonas,
especialmente de la
4-(4-piridil-metil)-1(2H)-ftalazinona
que evite los problemas técnicos (reacción a 200ºC), de seguridad
(calentamiento a 130ºC de la hidrazina) y para el medio ambiente
(gran exceso de hidrazina) de los procedimientos conocidos.
Las desventajas conocidas se solventan, por fin,
mediante el procedimiento conforme al invento.
Es objeto del invento, por consiguiente, un
procedimiento para la preparación de
4-(heteroaril-metil)-halógeno-1(2H)-ftalazinonas
de la fórmula general I
en las que R^{1} significa =
fluoro, cloro, bromo o hidrógeno,
y
Ar significa = piridina, pirazina o pirimidina,
caracterizado porque se hacen reaccionar sales de
ftalidil-3-trifenil-fosfonio
sustituidas de la fórmula general II
en las que R^{1} significa =
fluoro, cloro, bromo o
hidrógeno,
con aldehídos de la fórmula general III
III,Ar-CHO
en los que Ar significa = piridina,
pirazina o pirimidina, en presencia de una base, y por subsiguiente
reacción con hidrato de hidrazina, y eventualmente en condiciones
ácidas.
El radical R^{1}, si éste tuviese que
representar un halógeno, puede encontrarse en cualquier posición
arbitraria junto al anillo de fenilo dentro del sistema de
pirazinona, a saber en la posición 1, 2, 3 ó 4. Como apropiados
radicales Ar se han de mencionar los de piridina, pirimidina o
pirazina. Aldehídos apropiados son, por ejemplo, 2-, 3- ó
4-piridina-aldehído,
2-metil-4-piridina-aldehído,
3-metil-4-piridina-aldehído,
4-pirimidina-aldehído,
5-pirimidina-aldehído,
3-pirazina-aldehído o
4-pirazina-aldehído.
Por lo tanto, se solventan por ejemplo mediante
la reacción de una sal de
ftalidil-3-trifenil-fosfonio
con 4-piridina-aldehído en presencia
de una base (sustancia auxiliar de carácter básico), la
subsiguiente reacción con hidrato de hidrazina y el tratamiento en
condiciones ácidas de la mezcla de reacción. En especial, se
resuelve mediante la reacción en el seno de un disolvente de sales
de
ftalidil-3-trifenil-fosfonio
con 4-piridina-aldehído en
presencia de una base (sustancia auxiliar de carácter básico), la
subsiguiente reacción con 1-1,1 equivalentes de
hidrato de hidrazina y el tratamiento subsiguiente de la mezcla de
reacción con 0,1-0,3 equivalentes de anhídrido de
ácido acético.
Para el aislamiento del producto, la mezcla de
reacción se reúne con un ácido acuoso, el disolvente se separa por
destilación, la trifenil-fosfina precipitada se
separa por filtración y el material filtrado se alcaliniza. El
producto deseado precipita en tal caso y, después de su filtración
y desecación, se obtiene en una pureza muy alta y en un rendimiento
excelente (de 95-98% del teórico).
Como disolventes para la reacción se adecuan
disolventes orgánicos, tales como por ejemplo tetrahidrofurano,
dimetoxietano, metanol, etanol o dimetil-formamida.
Como bases se utilizan bases orgánicas, tales como aminas, p.ej.
trietil-amina,
etil-diisopropil-amina, o bases
inorgánicas, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio,
carbonato de magnesio o los hidróxidos. El período de tiempo de
reacción para la conversión química de las sales de
ftalidil-3-fenil-fosfonio
es de 1 hora a 40ºC y para la conversión química con hidrazina es
de 7-14 horas a 50-70ºC.
Las sales de
ftalidil-3-trifenil-fosfonio
utilizadas como eductos [productos de partida] (los bromuros y
cloruros) son fácilmente accesibles de acuerdo con métodos
conocidos por la bibliografía (J. Organometallic Chem. 1972,
391; J. Org. Chem. 1973, 4164).
Constituyen ventajas del procedimiento conforme
al invento, en comparación con los procedimientos conocidos por el
estado de la técnica, las condiciones de reacción más suaves, los
rendimientos manifiestamente mejores (> 90%), y en particular la
utilización de cantidades estequiométricas de hidrazina. Las
reacciones transcurren de un modo total y en un sistema cerrado,
por lo que antes del tratamiento no se puede detectar nada de
hidrazina en la mezcla de reacción (reacción de un solo recipiente).
Por consiguiente, se evita la exposición a peligro mediante esta
sustancia cancerígena.
500 g de cloruro de
ftalidil-3-trifenil-fosfonio
(1,160 mol) se suspenden en 2.250 ml de tetrahidrofurano (THF). A
5ºC se añaden a esto 110,7 ml de
piridina-4-aldehído (124,2 g, 1,160
mol) y a continuación se añaden dosificadamente 161,7 ml de
trietil-amina (117,4 g, 1,160 mol) a la suspensión
de color blanco. Después de haberse terminado la adición, la mezcla
de reacción se agita durante 1 h a 40ºC, a continuación se reúne con
62,0 ml de hidrato de hidrazina (63,9 g, 1,276 mol) y se agita a
70ºC durante 8 h. Después de ello se añaden 32,7 ml de anhídrido de
ácido acético (35,5 g, 0,348 mol) y se prosigue la agitación a 20ºC
durante 2,5 h. A continuación, la mezcla de reacción se reúne
primeramente con 1.500 ml de agua y luego con 367 ml de una solución
4 M de H_{2}SO_{4}. En vacío, se separan por destilación
aproximadamente 2.500 ml de una mezcla de THF y agua, con respecto
de esta solución de reacción. La suspensión obtenida se filtra a
través de una frita (cuerpo sinterizado) de vidrio. El material
filtrado se reúne con una solución al 50% de hidróxido de sodio,
hasta llegar a un pH de 8,0 (aproximadamente 185 ml). El producto
precipitado se separa por filtración, se lava con 450 ml de agua y
se seca a 60ºC. Se obtienen 264,2 g (96% del rendimiento teórico)
de un material sólido de color ligeramente amarillento.
Punto de fusión: 193-194ºC.
EI-MS [Espectro de masas -
impacto de electrones] (M+H)^{+} 242.
De manera análoga a este Ejemplo se efectúa la
preparación de los otros derivados.
Claims (4)
1. Procedimiento para la preparación de
4-(heteroaril-metil)-1(2H)-ftalazinonas
de la fórmula general I
en las que R^{1} significa =
fluoro, cloro, bromo o hidrógeno,
y
Ar significa = piridina, pirazina o pirimidina,
caracterizado porque se hacen reaccionar sales sustituidas
de
ftalidil-3-trifenil-fosfonio
de la fórmula general II
en las que R^{1} significa =
fluoro, cloro, bromo o
hidrógeno,
con aldehídos de la fórmula general III
(II)Ar-CHO
en los que Ar significa = piridina,
pirazina o
pirimidina,
en presencia de una base, y por una subsiguiente
reacción con un hidrato de hidrazina, y eventualmente en
condiciones ácidas.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, utilizándose como base aminas o hidróxidos de metales alcalinos o
de metales alcalino-térreos.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, efectuándose la reacción con hidrato de hidrazina, y un
subsiguiente tratamiento de la mezcla de reacción con anhídrido de
ácido acético o con ácido acético.
4. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, efectuándose la reacción con 1-1,1
equivalentes de hidrato de hidrazina, y un subsiguiente tratamiento
de la mezcla de reacción con 0,1-0,3 equivalentes de
anhídrido de ácido acético.
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