UA72021C2 - A method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinones - Google Patents
A method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinones Download PDFInfo
- Publication number
- UA72021C2 UA72021C2 UA2002076049A UA2002076049A UA72021C2 UA 72021 C2 UA72021 C2 UA 72021C2 UA 2002076049 A UA2002076049 A UA 2002076049A UA 2002076049 A UA2002076049 A UA 2002076049A UA 72021 C2 UA72021 C2 UA 72021C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- reaction
- hydrazine hydrate
- carried out
- general formula
- phthalazinones
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010944 silver (metal) Substances 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyridin-4-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydroindene-1,3-dione Chemical compound O=C1C(CCCC2)=C2C(=O)C1=C1C=CNC=C1 OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=N1 SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CC=NC=C1 JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFOBFAGCSLMSV-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=CC=C1C=O JFFOBFAGCSLMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CC=N1 DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=N1 OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонів. 2 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинони, насамперед 4-(4-піридилметил)-1(2Н)-фталазинон, є цінними проміжними продуктами, які утворюються при одержанні похідних фталазину, що мають властивості, які представляють великий інтерес для фармакології, такі, наприклад, як інгібування ангіогенезу (УУО 98/35958), інгібування ЦГМФ-фосфодіестерази (ЕР 0722936) і інгібувальну запалення і знижувальну кров'яний тиск дію (ОЕ
О5 2021195), ії які тим самим відкривають нові можливості з терапії різних захворювань, насамперед для 70 лікування раку і хвороб серця.
Так, наприклад, 4-(4-піридилметил)-1(2Н)-фталазинон одержують за відомим на сьогоднішній день методом, заснованим на здійсненні реакції між ангідридом фталевої кислоти і 4-метилпіридином при приблизно 2007С і на наступній взаємодії одержаного продукту конденсації (у-пірофталону) з надлишком гідразину при 13072 (ОБ-А5 1061788). До недоліків цього методу належать низький вихід (менше 50965) і низька якість продукту і насамперед дуже висока температура, необхідна для здійснення реакції конденсації, що надзвичайно затрудняє здійснення цього методу в промисловому масштабі.
В іншому варіанті 4-(4-піридилметил)-1(2Н)-фталазинон можна одержувати шляхом конденсації фталіду з 4-піридинальдегідом у присутності метилату натрію і наступною взаємодією між одержаним 2-(4(1Н)-піридиніліден)-4,5,6,7-тетрагідроїнден-1,3-діоном і використовуваним у великому надлишку (1бекв.) гідразином при 1307 (УУО 98/35958). Вихід продукту після здійснення цих двох стадій складає приблизно 4090 від теоретичного. Серйозні проблеми при здійсненні цього методу пов'язані з необхідністю використовувати великий надлишок канцерогенного гідразину і здійснювати реакцію при температурі, яка перевищує температуру його розкладання (приблизно 12072). Одночасно при переробці і виділенні продукту практично не вдається дотримувати дуже низькі гранично допустимі норми вмісту гідразину в повітрі (ГДК, гранично допустима с концентрація, складає О,008част./млн) або в стічних водах. Ге)
З заявки УУО 99/32456 відома реакція, яку, однак, проводять із приблизно 100-кратним надлишком гідразину і при температурі, близькій до температури розкладання гідразину (приблизно 12072). Тому здійснення цього способу в промисловому масштабі пов'язано з великими проблемами. Крім того, вихід продукту при цьому порівняно низький. -
З урахуванням вищевикладеного в основу винаходу була покладена задача розробити простий у здійсненні СУ спосіб одержання 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонів, насамперед 4-(4-піридилметил)-1(2Н)-фталазинону, який дозволив би уникнути технічних і технологічних проблем (реакція о при 20072), а також проблем, пов'язаних з технікою безпеки (нагрівання гідразину до 130"С) і охороною Ге навколишнього середовища (великий надлишок гідразину), що притаманні відомим способам.
Зо Запропонований у винаході спосіб дозволяє усунути відомі недоліки. т
Об'єктом даного винаходу відповідно до цього є спосіб одержання 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонів загальної формули
Аг « -
М І, - і Мн и?» о Я де В! означає фтор, хлор, бром або водень, а Аг означає піридин, піразин або піримідин, який це. відрізняється тим, що заміщені солі фталідил-З-трифенілфосфонію загальної формули ЇЇ де У РРТСІ" («в) во В о Ії, - М се) де КЕ! означає фтор, хлор, бром або водень, піддають взаємодії з альдегідами загальної формули ПІ во 0 А-СНО І, (Ф, де т Аг означає піридин, піразин або піримідин, у присутності основи і потім проводять реакцію з гідратом гідразину при необхідності в кислих умовах. во Залишок КК", за умови, що він представляє собою галоген, може знаходитися в будь-якому положенні фенільного кільця в піназиноновій системі, тобто в положенні 1, 2, З або 4. Як придатні для цієї мети залишки
Аг можна назвати піридин, піримідин або піразин. Придатними для вказаної мети альдегідами є, наприклад, 2-, 3- або 4-піридинальдегід, 2-метил-4-піридинальдегід, З-метил-4-піридинальдегід, 4-піримідинальдегід, 5-піримідинальдегід, З-піразинальдегід або 4-піразинальдегід. в Таким чином, цільовий продукт можна одержувати, наприклад, взаємодією солі фталідил-З-трифєнілфосфонію з 4-піридинальдегідом у присутності основи (основна допоміжна речовина),
наступною реакцією з гідратом гідразину і кислотною обробкою реакційної суміші. Поставлена у винаході задача вирішується, зокрема, за допомогою способу, який передбачає взаємодію солей фталідил-З-трифенілфосфонію з 4-піридинальдегідом, здійснювану у відповідному розчиннику в присутності основи (основна допоміжна речовина), наступну реакцію з 1-1,1екв. гідрату гідразину і подальшу обробку реакційної суміші 0,1-0,Зекв. ангідриду оцтової кислоти.
ФІ. й висі 1 і;
Фо; М БО 0о0000------ Мн (в) 2. МН»МН, Н,О (1 - 1,1 Екв.) (о) 3. Або
Для виділення продукту реакційну суміш змішують з водним розчином кислоти, відганяють розчинник, відфільтровують трифенілфосфін, який випав в осад, і фільтрат підлуговують. При цьому відбувається осадження цільового продукту, який після фільтрації і сушіння одержують з високим ступенем чистоти і високим виходом (95-9895 від теоретичного).
Як розчинники, які використовують при здійсненні реакції, придатні органічні розчинники, такі, наприклад, як тетрагідрофуран, диметоксіетан, метанол, етанол або диметилформамід. Як основи застосовують органічні основи, такі як аміни, наприклад триетиламін, етилдізопропіламін, або неорганічні основи, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат магнію або їх гідроксиди. Тривалість реакції перетворення солей фталідил-З-трифенілфосфонію складає їгод при 40"С, а реакції взаємодії з гідразином - від 7 до 14год при температурі в інтервалі від 50 до 707С. с
Застосовувані як едукти солі фталідил-З-трифенілфосфонію (броміди і хлориди) можна легко одержувати за о відомими з літератури методами (). Огдапотеїйаїййс Спет. 1972, 391; 9. Огу. Спет. 1973, 4164).
До переваг запропонованого у винаході способу на відміну від способів, відомих з рівня техніки, належать більш м'які умови здійснення реакції, істотно більш високий вихід цільового продукту (понад 9095) і насамперед застосування стехіометричних кількостей гідразину. При цьому реакції протікають до повного завершення й у -- замкнутій системі, у результаті чого перед переробкою гідразин у реакційній суміші практично відсутній (реакція, здійснювана за так званим методом здійснення реакцій в одному реакційному апараті). Тим самим см виключається небезпека роботи з цією канцерогенною речовиною. (ав)
Приклад 1
Одержання 4-(4-піридилметил)-фталазинону см 500г хлориду фталідил-З-трифенілфосфонію (1,160моля) суспендують у 2250мл тетрагідрофурану (ТГФ). ї-
Потім при 5"С додають 110,7мл 4-піридинальдегіду (124,2г, 1,160Омоля), після чого до білої суспензії порціями додають 161,7мл триетиламіну (117,4г, 1,160моля). Після закінчення процесу додавання триетиламіну реакційну суміш протягом 1год перемішують при 40"С, після чого змішують з 62,Омл гідрату гідразину (63,9г, 1,27бмоля) і « перемішують протягом 8год при 70"С. Після цього до суміші додають 32,7мл ангідриду оцтової кислоти (35,5г, 0,348моля) і продовжують перемішувати протягом 2,5год при 20"С. Потім реакційну суміш спочатку змішують з - с 1500мл води, а потім з Зб/мл 4М розчину сірчаної кислоти. Потім з цієї суміші під вакуумом відганяють а приблизно 2500мл суміші ТГФ/вода. Одержану суспензію фільтрують через скляну фриту. Фільтрат змішують з ,» 5Одо-ним розчином гідроксиду натрію до досягнення рН розчину 8,0 (приблизно 185мл). Продукт, який випав в осад, відфільтровують, промивають 450мл води і сушать при 607"С. Таким шляхом одержують 264 ,2г (96905 від теорії) твердої речовини із трохи жовтуватим забарвленням. - Ідл: 193-1942С, МС(ЕЇ): (МАН) 242. з Інші похідні одержують аналогічно. («в) ю 20
Claims (5)
- Формула винаходу- 1. Спосіб одержання 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонів загальної формули Ак ,() Б о ї МН іме) (8 60 де В! означає фтор, хлор, бром або водень, а Аг означає піридин, піразин або піримідин, який відрізняється тим, що заміщені солі фталідил-З3-трифенілфосфонію загальної формули ІІ б5 ня - , (І РРІВСІ що че о де В! означає фтор, хлор, бром або водень, піддають взаємодії з альдегідами загальної формули ПІ 0 Аг-СНО, (ПП) де Аг означає піридин, піразин або піримідин, у присутності основи і потім здійснюють реакцію з гідратом гідразину.
- 2. Спосіб за п. 1, у якому реакцію з гідратом гідразину здійснюють в кислотному середовищі.
- З. Спосіб за п. 1 або 2, у якому як основу застосовують аміни або гідроксиди лужних або лужноземельних /5 металів.
- 4. Спосіб за п. 1, у якому реакцію з гідратом гідразину і наступну обробку реакційної суміші здійснюють з використанням ангідриду оцтової кислоти або оцтової кислоти.
- 5. Спосіб за п. 71, у якому здійснюють реакцію з 1-1,1 екв. гідрату гідразину, а наступну обробку реакційної суміші проводять з використанням 0,1-0,3 екв. ангідриду оцтової кислоти. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- с «в) с і - -с . и? -І іме) («в) з 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19963607A DE19963607B4 (de) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
| PCT/EP2000/013027 WO2001047912A1 (de) | 1999-12-23 | 2000-12-20 | Verfahren zur herstellung von 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72021C2 true UA72021C2 (en) | 2005-01-17 |
Family
ID=7934888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002076049A UA72021C2 (en) | 1999-12-23 | 2000-12-20 | A method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinones |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6891041B2 (uk) |
| EP (1) | EP1242405B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003529555A (uk) |
| KR (1) | KR100654265B1 (uk) |
| CN (1) | CN1221545C (uk) |
| AT (1) | ATE273972T1 (uk) |
| AU (1) | AU772981B2 (uk) |
| BG (1) | BG65387B1 (uk) |
| BR (1) | BR0016634A (uk) |
| CA (1) | CA2395407C (uk) |
| CZ (1) | CZ20022146A3 (uk) |
| DE (2) | DE19963607B4 (uk) |
| DK (1) | DK1242405T3 (uk) |
| EE (1) | EE04940B1 (uk) |
| ES (1) | ES2223626T3 (uk) |
| HK (1) | HK1055296A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20020605B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0300992A3 (uk) |
| IL (2) | IL150017A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02006224A (uk) |
| NO (1) | NO321357B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ519285A (uk) |
| PL (1) | PL200714B1 (uk) |
| PT (1) | PT1242405E (uk) |
| RO (1) | RO121211B1 (uk) |
| RS (1) | RS50458B (uk) |
| RU (1) | RU2250900C2 (uk) |
| SI (1) | SI1242405T1 (uk) |
| SK (1) | SK285522B6 (uk) |
| UA (1) | UA72021C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001047912A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200205853B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| US7151102B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| GB0419072D0 (en) | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| UY30639A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-05-31 | Kudos Pharm Ltd | Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones |
| KR101598231B1 (ko) * | 2007-10-17 | 2016-02-26 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온 |
| EP2346495B2 (en) * | 2008-10-07 | 2023-05-24 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical formulation 514 |
| MX365950B (es) | 2013-03-13 | 2019-06-19 | Flatley Discovery Lab Llc | Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica. |
| CA2980028A1 (en) * | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Clariant International Ltd | Biodegradable sugar-amide-surfactants for enhanced oil recovery |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE567431A (uk) * | 1957-05-07 | |||
| GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| EP0634404A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
| ATE267174T1 (de) * | 1994-08-09 | 2004-06-15 | Eisai Co Ltd | Kondensierte pyridazinverbindungen |
| JP3919835B2 (ja) * | 1994-08-09 | 2007-05-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合ピリダジン系化合物 |
| DE69720515T2 (de) * | 1996-12-18 | 2004-02-19 | Neurogen Corp., Branford | Isoquinolinamin und phtalazinamin derivate, die reagieren mit crf rezeptoren |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI981671A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 |
| ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI20000261A1 (it) * | 2000-02-16 | 2001-08-16 | Zambon Group | Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi |
-
1999
- 1999-12-23 DE DE19963607A patent/DE19963607B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-20 KR KR1020027007997A patent/KR100654265B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 SK SK892-2002A patent/SK285522B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 UA UA2002076049A patent/UA72021C2/uk unknown
- 2000-12-20 HU HU0300992A patent/HUP0300992A3/hu unknown
- 2000-12-20 RU RU2002119559/04A patent/RU2250900C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 AU AU20122/01A patent/AU772981B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 CA CA002395407A patent/CA2395407C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 RS YUP-473/02A patent/RS50458B/sr unknown
- 2000-12-20 EP EP00983354A patent/EP1242405B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 DE DE50007520T patent/DE50007520D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 SI SI200030486T patent/SI1242405T1/xx unknown
- 2000-12-20 DK DK00983354T patent/DK1242405T3/da active
- 2000-12-20 PL PL355525A patent/PL200714B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 ES ES00983354T patent/ES2223626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 EE EEP200200307A patent/EE04940B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 RO ROA200200653A patent/RO121211B1/ro unknown
- 2000-12-20 AT AT00983354T patent/ATE273972T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 WO PCT/EP2000/013027 patent/WO2001047912A1/de active IP Right Grant
- 2000-12-20 IL IL15001700A patent/IL150017A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-20 US US10/168,794 patent/US6891041B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 PT PT00983354T patent/PT1242405E/pt unknown
- 2000-12-20 CZ CZ20022146A patent/CZ20022146A3/cs unknown
- 2000-12-20 NZ NZ519285A patent/NZ519285A/xx unknown
- 2000-12-20 CN CNB008175608A patent/CN1221545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 BR BR0016634-0A patent/BR0016634A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 MX MXPA02006224A patent/MXPA02006224A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 JP JP2001549382A patent/JP2003529555A/ja active Pending
-
2002
- 2002-06-04 IL IL150017A patent/IL150017A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 BG BG106843A patent/BG65387B1/bg unknown
- 2002-06-21 NO NO20023014A patent/NO321357B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 HR HR20020605A patent/HRP20020605B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 ZA ZA200205853A patent/ZA200205853B/en unknown
-
2003
- 2003-10-15 HK HK03107465A patent/HK1055296A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS59161346A (ja) | フエノール誘導体の製造法 | |
| TW201904975A (zh) | 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法 | |
| UA72021C2 (en) | A method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinones | |
| CN109068653A (zh) | 制备4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的方法 | |
| WO2016066116A1 (zh) | 阿普斯特的制备方法及其中间体 | |
| Andreassen et al. | Nucleophilic alkylations of 3-nitropyridines | |
| CN111410654A (zh) | 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成 | |
| JPH07304726A (ja) | ２−アリール−エタン−スルホン酸類の製造方法 | |
| SU414262A1 (uk) | ||
| JPH041746B2 (uk) | ||
| JPS5916878A (ja) | ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法 | |
| JPH01168674A (ja) | １．３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0525159A (ja) | ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造方法 | |
| CA2183869A1 (en) | Method of preparing 6-aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridones | |
| JPS62207238A (ja) | β−アルコキシアクロレイン誘導体の製造法 | |
| JPH0616592A (ja) | 新規なカルボン酸、その製造法及びそれからの誘導体の製造法 | |
| JPH01143875A (ja) | フロベンゾイソオキサゾール誘導体の工業的製法 | |
| JPS6267057A (ja) | クロルフエニルヒドラジン系化合物を製造する方法 | |
| JPS6058755B2 (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソニコチン酸類 | |
| JP2002088082A (ja) | ２，６−ジクロロプリンの製造法 | |
| KR20040025971A (ko) | 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법 | |
| JPH05125000A (ja) | α−クロロメチルスチレン誘導体の製造方法 | |
| JP2003261537A (ja) | アミド誘導体およびその製造方法 | |
| JPS60181069A (ja) | ２，３，３−トリメチルシアノインドレニン類の製造法 |