CS208825B1

CS208825B1 - Způsob přípravy derivátů 1, 2-difenyl-3 , 5-dioxopyrazolidinu

Info

Publication number: CS208825B1
Application number: CS940179A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Indruch; Jiri Gabriel; Milan Koristek; Miloslav Dudek; Jiri Mayer
Original assignee: Miroslav Indruch; Jiri Gabriel; Milan Koristek; Miloslav Dudek; Jiri Mayer
Priority date: 1979-12-27
Filing date: 1979-12-27
Publication date: 1981-10-30

Abstract

Způsob přípravy derivátů 1,2-difenyl- -3, 5-dioxopyrazolidinu. Vynález se týká výroby farmaceutických substancí a řeší nový způáob účihných derivátů 1,2-difenyl- -3 , 5-dioxopyrazolidinu, Účelem vynálezu je izabránit tvorbě vedlejších produktů, které jsou zčásti silně barevné a často i ve sto povém množství ztěžují provedení efektivní čistící operace. Uvedeného účelu se dosáh ne přidáním kyseliny L-askorbové či kyseli ny D-isoaskorbové nebo jejích derivátů, které mají význačný stabilizační účinek a napomáhají přípravě produktů v požadované kvalitě. Vynález se týká přípravy chemic kých sloučenin charakterizovaných obecným Vzorcem Ve kterém R značí vodík neboskupiny n-bu tyl, 3-oxobutyl, 3-chlorkrotyl nebo 4,4- dimethyl-3-oxopentyl.

Description

(54) Způaob přípravy derivátů 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu

Způsob přípravy derivátů 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu. Vynález se týká výroby farmaceutických substancí a řeší nový způáob účihných derivátů 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu, Účelem vynálezu je izabránit tvorbě vedlejších produktů, které jsou zčásti silně barevné a často i ve stopovém množství ztěžují provedení efektivní čistící operace. Uvedeného účelu se dosáhne přidáním kyseliny L-askorbové či kyseliny D-isoaskorbové nebo jejích derivátů, které mají význačný stabilizační účinek a napomáhají přípravě produktů v požadované kvalitě. Vynález se týká přípravy chemických sloučenin charakterizovaných obecným Vzorcem

Ve kterém R značí vodík neboskupiny n-butyl, 3-oxobutyl, 3-chlorkrotyl nebo 4,4dimethyl-3-oxopentyl.

206 825 i

Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce

R—C K

-CO

V-^C6^H5

CO-N -CgH₅ (I) ve kterém R značí vodík neb skupiny n-butyl, 3-oxobutyl, 3-chlorkrotyl neb 4,4-dimethyl-3-oxopentyl. Tyto sloučeniny se mohou v průběhu synthezy vyskytovat ve formě příslušné kyseliny, ve formě soli např. soli s alkalickými kovy, s dvojmocnými kovovými kationty, jako soli amoniové apod.

Tyto sloučeniny jsou léčiva s význačnými protizánětlivými účinky (např. Ketazon,, Tribuzon) nebo meziprodukty pro přípravu těchto léčiv.

Výše uvedené sloučeniny se obecně připravují kondenzací příslušných malonových esterů s hydrazobenzenem nebo reakcí příslušných komponent s l,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidi~ nem nebo jeho deriváty. (Čs. patent 85569/1956/, Čs. patent č. 136647/1970/, Čs. patent č. 112958/1964/, Ruhkopf, H.: Ber. 820/1940/).

Při výrobě uvedených derivátů l,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu se tvoří řada vedlejších produktů, jejichž vznik mimo jiné vyplývá z lability dioxopyrazolidinového kruhu i z reaktivnosti dalších používaných komponent. Negativní vliv na stabilitu má i přítomnost hydrazobenzenu, který je vždy ve větších či menších množstvích v reakčním prostředí za přítomnosti 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinových derivátů obsažen. (Sokolova, V.N. a Magidzon,O.Ju.: ŽOCH 26 604/1956/). Vznikající doprovodné sloučeniny jsou z části silně barevné a často i ve stopovém množství ztěžují provedení efektivní čistící operace. I v případě, že vzniknou nebarevné vedlejší produkty jsou tyto příčinou tvorby opalescencí v roztocích při náročných analytických hodnoceních dle lékopisů a dalších podmínek.

Bylo zjištěno, že i když jde z části o oxidační reakce, neřeší plně situaci ani použití silných redukčních činidel jako je např. dithioničitan sodný. Rozkladu derivátů 1,2difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu, resp. vzniku jiných vedlejších produktů nezamezují v potřebné, míře ani běžná antioxidační činidla, jako např. 2,6-di-terc.butyl-4-methylfenol,glukosa apod. V mnoha případech při použití těchto činidel může dojít k následnému zhodnocení produktů.

Nově bylo překvapivě zjištěno, že přídavek kyseliny L-askorbové nebo jejích derivátů, (estery, soli) má význačný stabilizační účinek a napomáhá přípravě meziproduktů a konečných produktů v požadované kvalitě. Přídavek kyseliny L-askorbové a jejich derivátů může být použit již ve fázi vlastního výrobního procesu, zvláště pak při izolaci a Čistí* cích operacích. Obdobný účinek má i přidání kyseliny D-isoaskorbové nebo jejich derivátů.

Deriváty l,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu obecného vzorce I se izolují z vody, ze směsi vody s organickými rozpouštědly, z organických rozpouštědel nebo jejích směsí. V obdobných rozpouštědlových systémech se provádí i rafinace nebo vlastní technologie přípravy produktů. V rámci přípravy 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinových derivátů obecného vzorce I, stejně jako v rámci izolačních čistících procesů se mohou tyto sloučeniny vysky2 tovat též ve formě solí. V některých případech se využívá tvorby solí při čistícím procesu*· (Čs. patent č. 102406/1962/).

Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují předmět vynálezu.

Příklady provedení;

Příklad 1

V 530 ml destilované vody se postupně rozpustí 0,5 g kyseliny L-askorbové, 70,0 g sodné soli l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu a 0,5 g dithioničitanu sodného.

Reakčni směs se zfiltruje s 5,0 g karborafinu, filtrát se naředi 300 ml methanolu a vychlázený na 14 až 16 °C se vysráží 18 ml kyseliny octové. Suspenze 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3oxobutyl)pyrazolidinu se po vychlazeni na 0 °C odsaje a vymíchá ve směsi 110 ml methanolu a 290 ml vody, ve které bylo rozpuštěno 0,2 g kyseliny L-askorbové. Po opětovném odsátí, r promytí a vysušení se získá 63,0 g bílého 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu (96,1 %th.), t. t. 126 až 128 °C. Produkt vyhovuje lékopisným požadavkům.

Příklad 2

V butanolickém roztoku butylátu sodného., připraveného rozpuštěním 6,5 g sodíku (0,283 molu) ve 300 ml n-rbutanolu, se postupně rozpustí 70,0 g 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu (0,277 molu) a 41,0 g 2,2-dimethyl-3-oxo-5-dimethylaminopentanu (0,261 molu) při 65 až °C. Pak se reakčni směs vyhřeje k varu a vaří se 3 hod. Pak se ochladí na 45 až 50 °C, přidá se 0,86 g kyseliny L-askorbové a okyselí cca 55 ml konc. kyseliny chlorovodíkové na kongo. Vysrážené suspenze se vychladí na 0 °C, odsaje, promyje 150 ml vychlazeného methano-. lu a cca 1000 ml dest. vody. Po vysušení se získá 91,1 g téměř bílého, surového 1,2-difenyl -3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)pyrazolidinu, tj. 95,9 % th., t. t. 144,0 až 146,0 °C.

91,1 g surového l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)pyrazolidinu se rozpustí při 60 °C v 990 ml methanolu obsahujícího 1,2 g palmitanu kyseliny L-askorbové, do roztoku se přidá 4,5 g karborafinu vymíchaného v nasyceném roztoku dithioničitanu sodného a reakčni směs se zfiltruje. Filtrát se vychladí na 0 °C, vykrystalizovavší produkt se odsaje, promyje 100 ml methanolu a vysuší.

Získá se 82,0 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)pyrazolidinu, tj. 90 % z násady; t. t. 144,5 až 145,5 °C. Produkt je bílý, vyhovující lékopisným požadavkům.

Příklad 3

K methanolickému roztoku methylátu sodného připraveného rozpuštěním 1,9 g sodíku (0,083 molu) ve 22,0 ml methanolu se přidá suspenze 11,2 g hydrazobenzenu. (0,061 molu) y 10,0 ml n-butanolu, a 11,2 g malonanu ethylnatého (0,070 mlu). Reakčni směs. se vyhřeje k varu a během 6 h se oddestiluje směs methanolu a n-butanolu, přičemž sé teplota.lázně zvyšuje až na 175 °C. Vzniklá sodná sůl 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazoíidinu se; pak rozpustí ve 160 ml vody, ve které bylo předem rozpuštěno 1,0 g kyseliny D-isoaskorbové a směs.se zfilt3 ruje s 0,7 g karborafinu.

Světle žlutý filtrát se okyselí cca 7 ml konc. kyseliny chlorovodíkové na pH 3 a po vychlazení na 5 °C suspenze odsaje, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší. Získá se 14,2 g světle žlutého 1,2-difenyl-3,5-dioxo-pyrazolidinu, tj.92,6 % th., t. t. 165 až 172 °C, Produkt je chromatograficky jednotný.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy derivátů 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu obecného vzorce I ^CO N--C₆H₅

R-Ch' (I), 'CO-N CgH₅ ve kterém R značí vodík nebo skupiny n-butyl, 3-oxobutyl, 3-chlorkrotyl nebo 4,4-dimethyl-3-oxopentyl kondenzací malonových esterů s hydrazobenzenem nebo reakcí příslušných komponent s 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinenyiebo jeho deriváty ve vodném prostředí nebo ve směsích vody s organickými rozpouštědly nebo v organických rozpouštědlech nebo jejich směsích, vyznačený tím, že se příslušná operace provádí za přídavku kyseliny L-askorbové nebo kyseliny D-isoaskorbové a/nebo derivátů těchto kyselin s výhodnou solí nebo esterů.