NL8104785A - Werkwijze ter bereiding van imidazo 4.5-b-pyridinen en -pyrimidinen. - Google Patents

Description

* 4 , Μ {

Werkwijze ter bereiding van imidazo/ 4.5-b_7-pyridinen en -pyrimidinen.

In het Britse oetrooischrift 1.445.824 en de Europese octrooipublikaties 0.022.495 en 0.024.290 wordt onder andere reeds een werkwijze beschreven ter bereiding van imidazo/ 4.5-b_/pyridinen en -pyrimidinen met de algemene for-5 mule 1, waarin Rj een alkyl-, alkoxy-, alkylmercapto- of alkyl-sulfinylgroep met telkens 1-4 koolstofatomen of een halogeen-atoom, een alkylsulfinylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 2 of 3 koolstofatomen, die eindstandig door een alkylsulfinylgroep met 1-4 koolstofatomen, een aralkylsulfinyl-10 groep met 7-9 koolstofatomen, een eventueel door alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen en/of halogeenatomen mono-, di- of trigesubstitueerde fenyl-sulfinylgroep of een eventueel door alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen en/of halo-15 geenatomen mono- of di-gesubstitueerde nitrofenylsulfinylgroep gesubstitueerd is, en X de CH-groep of een stikstofatoom voorstellen, de IH-tautomeren daarvan en de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan met anorganische of organische zuren, die hierdoor wordt gekenmerkt, dat een overeenkomstige mercapto-20 verbinding met waterstofperoxyde of een perzuur geoxydeerd wordt.

De aldus verkregen sulfinylverbinding bevat een geringe hoeveelheid niet-omgezette mercaptoverbinding en een geringe hoeveelheid van de overeenkomstige sulfonylverbinding en deze verontreinigingen maken een omslachtige zuivering voor de bereiding 25 van een produkt met farmaceutische kwaliteit noodzakelijk.

Verder is uit de handboeken der Organische Chemie (C. Ferri, Reaktionen der Organischen Synthese, Verlag: G. Thieme (1978); Kharasch and Meyers: The Chemistry of Organic Sulfur Compounds, Vol. 1, 157-159 (1961)), 30 Pergamon Press N.Y.; S. Oae: Organic Chemistry of Sulfer 385-387 (1977), Plenum Press N.Y, and London) bekend dat broom bij de oxydatie van een mercaptoverbinding tot het overeenkom- 8104785 « x- - 2 - stige sulfoxyde een ongeschikt oxydatiemiddel is omdat dit ongewenste nevenreacties veroorzaakt, bijvoorbeeld een splitsing van de koolstof-zwavel-binding, de vorming van koolstof-broom-bin-dingen en/of de bromering van de aromatische groep.

5 Verrassenderwijze werd nu gevonden dat men de verbindingen met de algemene formule 1 in grotere zuiverheid en in uitstekende opbrengsten ook door oxydatie van een verbinding met de algemene formule 2, waarin X en Rj de hierboven aangegeven betekenissen bezitten en R^ een alkylmercaptogroep 10 met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 2 of 3 koolstof-atomen voorstelt, die eindstandig door een alkylmercaptogroep met 1-4 koolstofatomen een alkylmercaptogroep met 7-9 koolstof-atomen, een eventueel door alkylgroepen met 1-3 koolstof atomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen en/of halogeenatomen mono-, 15 di- of trigesubstitueerde fenylmercaptogroep.of een eventueel door alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen en/of halogeenatomen mono- of di-gesubsti-tueerde nitrofenylmercaptogroep gesubstitueerd is, met broom of de additieverbindingen daarvan verkrijgt.

20 De oxydatie wordt bij voorkeur in een oplosmiddel, bijvoorbeeld in een waterig oplosmiddel, zoals mierezuur, azijnzuur, trifluorazijnzuur, methaansulfonzuur, zoutzuur of zwavelzuur, of in-een watervrij oplosmiddel, bijvoorbeeld ijsazijn, methyleenchloride, chloroform, dioxan, tetra-25 hydrofuran, mierezuurethylester, azijnzuurethylester, dimethyl-formamide, dimethylsulfoxyde of hexamethylfosforzuurtriamide, bij temperaturen tussen -10 en 80°C, bij voorkeur echter bij temperaturen tussen 15 en 30°C, binnen een pH-traject van 0-10 uitgevoerd. Bijzonder voordelig wordt echter de omzetting bin-30 nen een pH-traject van 3-8, doelmatig eveneens in tegenwoordigheid van een buffer, bijvoorbeeld in tegenwoordigheid van een carboxylaat-anion, bijvoorbeeld alkalimetaalacetaat, zoals natriumacetaat, in tegenwoordigheid van een fosfaat, zoals di-natriumhydrogeenfosfaat of natriumdihydrogeenfosfaat, of in 35 tegenwoordigheid van een carbonaat, zoals natriumhydrogeencarbo-naat of dinatriumcarbonaat, met broom of met een hypobromiet, 8104785 y ~é - 3 - bijvoorbeeld natriumhypobromiet, uitgevoerd.

De volgens de werkwijze van de uitvinding verkregen verbindingen met de algemene formule 1 kunnen vervolgens desgewenst in hun zuuradditiezouten met anorganische 5 of organische, fysiologisch aanvaardbare zuren worden omgezet.

Als zuren zijn bijvoorbeeld zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, melkzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur of fumaarzuur geschikt gebleken.

De bij de werkwijze gebruikte uitgangs-10 stoffen zijn grotendeels uit de literatuur bekend respectievelijk kunnen analoog aan de in het Britse octrooischrift 1.445.824 beschreven werkwijze worden bereid, namelijk door ringsluiting van een overeenkomstig 5.6-diaminopyrimidine respectievelijk 2.3-diaminopyridine.

15 De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.

Referentievoorbeeld I

2-(2-methoxy-4-methylsulfinylfenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b_/ -pyridine_>_' ' 20 6,6 g 2-(2-methoxy-4-methylmercapto- fenyl)-lH-midazo/ 4.5-b_/pyridine worden in 100 ml chloroform opgébst en bij -15 tot -20°C gedurende 5 uren druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 2,96 g 3-chloorperoxybenzoë-zuur in 600 ml chloroform. Vervolgens wordt met een verdunde 25 soda-oplossing uitgeschud, de chloroform-fase gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt over een kiezelgel-kolom (loop-middel: chloroform/methanol = 9:1) gezuiverd. Door toevoeging van etherisch zoutzuur aan een methanolische oplossing van de base verkrijgt men het gele hydrochloride. Opbrengst 2,3 g (33,6 30 % van de theorie); smeltpunt van de base 154-155°C.

Referentievoorbeeld II

2-(2-methoxy-4-methylsulfinylfenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b_/- pyridine-hydrochloride_

Een oplossing van 135,6 g (0,5 mol) 2-(2-metho-35 xy-4-methylmercaptofenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b_7pyridine in 600 ml 80 Vs azijnzuur wordt met 57 g 30 %rs waterstofperoxyde bedeeld 8104785 -4-.

• *ι.

en vervolgens laat men het reactiemengsel gedurende 2 dagen bij de laboratoriumtemperatuur staan. Na toevoeging van nog 5 g 30 %’s waterstofperoxyde laat men het reactiemengsel nog gedurende 3 dagen hij de laboratoriumtemperatuur staan. De oxydatie wordt ge-5 staakt, het reactiemengsel op 3 liter ijswater gegoten, met geconcentreerde ammonia ingesteld op een pH van 9 en driemaal met chloroform geëxtraheerd. De gecombineerde extracten worden gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe produkt bevat blijkens een dunnelaagchromatografisch vergelijkingsonderzoek onge-10 veer 3 % uitgangsmateriaal, 4 % sulfon en 2 % verdere onbekende verontreinigingen.

Door zuivering over 4000 g kiezelgel (elueermiddel: chloroform + 3 % aceton) worden na herkristalli-satie uit aceton 72,2 g (50,3 % van de theorie) gewenst produkt 15 met een smeltpunt van 198-199°C verkregen. Het.produkt bevat blijkens het dunnelaagchromatogram (gerede kiezelgelplaten 60 F 254 van de firma E. Merck, Darmstadt; Systeem: chloroform/etha-nol (85/15)) 0,1 % sulfide, 0,5 % sulfon en 0,85 % onbekende verbindingen als verontreinigingen.

20 Voorbeeld I

2-(2-me thoxy-4-methy1sulf inyIfeny1)-1H-imidazo/ 4.5-b_/- pyridine . ............ '

Aan een suspensie van 229,8 g 2-(2-metho-xy-4-methylmercaotifenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b_/pyridine x 0,5 25 CH^OH en 72,1 g natriumacetaat in 1,5 liter ijsazijn worden onder heftig roeren 41,1 ml broom, opgelost in 150 ml ijsazijn, bij een temperatuur tussen 20 en 25°C druppelsgewijze toegevoegd. Vervolgens wordt het reactiemengsel op ongeveer 1 kg ijs gegoten en met geconcentreerde ammonia bij ongeveer 25°G ingesteld 30 op een pH van 9. De waterige fase wordt driemaal met in totaal 3 liter chloroform geëxtraheerd. Na de droging van de organische fase met magnesiumsulfaat en de behandeling met actieve kool wordt het oplosmiddel tot op een rest van 200 g verwijderd en de beginnende kristallisatie door toevoeging van 40 ml methanol 35 en verwarmen op ongeveer 40-45°G verhinderd. Het met 1,2 liter aceton geprecipiteerde produkt wordt afgezogen, in een mengsel 8 1 0 4 7 85' - 5 - uit telkens 300 ml methanol en methyleenchloride bij 40°C opgelost en na de concentrering in vacuo tot een oplosmiddel-rest van ongeveer 150 g opnieuw met 1 liter aceton geprecipiteerd.

Het produkt wordt afgezogen en met een mengsel van 200 ml aceton 5 en 300 ml n-hexaan nagewassen. Opbrengst 175,1 g met een smeltpunt van 201-202°C.

Na de concentrering van de moederloog en toevoeging van aceton verkrijgt men nog 36,3 g met een smeltpunt van 200-201°C. De totale opbrengst bedraagt 211,4 g (92 Z 10 van de theorie).

Het aldus verkregen produkt bevat blijkens het dunnelaagchromatogram (gerede kiezelgelplaten 60 F 254 van de firma E. Merck, Darmstadt; Systeem: chloroform/ethanol (85/15)) 0,05 % sulfon en 0,25 Z onbekende verontreinigingen.

15 Voorbeeld II

2-(2-methoxy-4-methylsulfinylfenyl)-IH-imidazo/ 4.5-b_/ pyridine_

Aan een oplossing van 5,4 g (0,02 mol) 2-(2-methoxy-4~methylmercapto-fenyl)-1H-imidazo/ 4,5-b_/pyridine 20 in 30 ml 50 %’s azijnzuur wordt binnen 20 minuten onder roeren bij kamertemperatuur druppelsgewijze een oplossing toegevoegd, die op de volgende wijze wordt bereidt: Aan 6 g natriumhydroxyde in 50 ml water worden onder roeren en onder koeling met ijswater druppelsgewijze 4,8 g = 1,5 ml (0,03 mol) broom toegevoegd. Na 25 de beëindiging van de reactie wordt onder verdere koeling aangezuurd met 45 ml ijsazijn.

Het verkregen reactiemengsel wordt nog gedurende 5 minuten geroerd, met 100 ml water verdund, met geconcentreerde ammonia ingesteld op een pH van 8 en driemaal met 30 azijnester uitgeschud. Vervolgens wordt driemaal met chloroform geëxtraheerd, het extract hoven magnesiumsulfaat gedroogd, het oplosmiddel in vacuo verwijderd en het honingachtige residu in 100 ml aceton opgelost. Het sulfoxyde begint direct uit te kristalliseren. Het witte produkt wordt afgezogen, met aceton en 35 vervolgens met n-hexaan nagewassen en gedroogd. Opbrengst 4,8 g (83,6 % van de theorie); smp. * 200-202°C.

8104785 * - 6 -

Voorbeeld III

8-(2-methoxy-4-methylsul£inylfenyl)-purine

Aan een suspensie van 250,2 g 8-(2-me-thoxy-4-methylmercaptofenyl)-purine-hydrochloride in 1,4 liter 5 50 %'s azijnzuur worden 142,0 g watervrij natriumacetaat toege voegd en vervolgens wordt gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Daarna wordt onder heftig roeren een oplossing van 127,9 g broom in 120 ml ijsazijn binnen 1 uur druppelsgewijze toegevoegd. De temperatuur stijgt daarbij van 22°C tot 10 27°C. Na de beëindiging van de broom-toevoeging wordt nog gedurende 10 minuten geroerd, vervolgens met een verzadigde kaliumcarbonaatoplossing'de pH-waarde op 7,5 ingesteld en bij kamertemperatuur geroerd. Na ongeveer 1 uur begint een neerslag uit te kristalliseren. Men laat gedurende de nacht staan, zuigt 15 af, wast met koud water na en droogt in vacuo bij 50°C. Voor de zuivering wordt de stof tweemaal in telkens ongeveer 1 liter water bij 50°C opgelost, met actieve kool behandeld en bij 10°C langzaam tot kristallisatie gebracht. Vervolgens wordt bij 70°C in vacuo boven fosforpentoxyde gedroogd. Opbrengst 167 g 20 (72 % van de theorie); smp. = 236-238°C.

Analoog aan de bovenstaande voorbeelden 1- III werden de volgende verbindingen bereid: 2- (2-methoxy-4-ethylsulfinylfenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b /pyridine-hydrochloride

25 smp. = 122-123°C

2-(2-methoxy-5-methylsulfinylfenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b_7pyridine smeltpunt = 211—23 2°C

30 2-(2-ethoxy-5-methylsulfinylfenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b 7pyridine smeltpunt = 199-200°C

2-(2-ethoxy-4-ethylsul£inylfenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b_7pyridine smeltpunt = 167-168°C 35

2-(2-methoxy-4-propylsulfinyIfeny1)-1H-imidazo/ 4.5-b_7pyridine smeltpunt = 182-183°G

8104785 * - 7 - 2-(2-ethoxy-4-propylsulfinyIfeny1)-1H-imidazo/ 4.5-b_/pyridine smeltpunt = 182,5-183,5°C (ontleding)

2-(2-ethoxy-4-butylsulfinylfenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b_/pyridine 5 smeltpunt = 187-188°C

2-(2—fluor-5-methylsulfinylfenyl)-lH-imidazo/ 4.5-b_/pyridine smeltpunt = 191-192°C

10 2-/ 2-(2-(2-ethylsulfinylethoxy)-4-methoxyfenyl_/-1H-imidazo-

/ 4.5-b_/pyridine smeltpunt = 188-189°G

2-/ 2-(2-methylsulfinylethoxy)-4-methoxyfenyl_/-!H-imidazo-15 / 4.5-b_/pyridine

smeltpunt = 231-232°C

2-/ 2-(3-methylsulfinylpropoxy)-4-methoxyfenyl_/-1H-imidazo-/ 4.5-b_/pyridine 20 smeltpunt = 133-134°C

2-/ 2-(3-ethylsulfinylpropoxy)-4-methoxy£eny1_/-1H-imidazo-/ 4.5-b_7pyridine smeltpunt = 127-128°G 25

2-/ 2-(2-methylsulfinylethoxy)-4-methylsulfinylfeny1_/-1H-imidazo/ 4.5-b_/pyridine smeltpunt = 193-194°C

30 2-/ 2-(2-methylsulfinylethoxy)-4-methylfenyl_7-lH-imidazo-

/ 4.5-b_/pyridine smeltpunt = 191-192°C

2-/ 2-(2-methylsulfinylethoxy)-4-chloorfenyl_/-lH-imidazo/ 4.5-b7“ 35 pyridine

smeltpunt = 221-222°C

8104785 - 8 -

2-/ 2-methoxy-4-(2-methylsuifinylethoxy)-fenyïJ7-iH-imidazo-/ 4.5-b_7pyridine smeltpunt = 205-206°C

5 2-/_2-methoxy-4-(2-ethylsulfinylethoxy)-£enyli_7-lH-imxdazo-

/ 4.5-b_7pyrxdxne smeltpunt = 215-217°C

2-/ 2-methoxy-4-(3-methylsul£inylpropoxy)-fenyli_7-lH-xmidazo-10 / 4.5-b_/pyrxdxne

smeltpunt = 179-180°C

2-/ 2-methoxy~4-(3-ethylsulfxnylpropoxy)-fenyl_7“lH-xmxdazo-/ 4.5-b_7pytidine 15 smeltpunt = 166—167°C

2-/ 2-(2-methylsulfinylethoxy)-5-methylmercaptofenyl_7-lH-xmxdazo/ 4.5-b_7pytidxne smeltpunt ® 191-192°C

20 8-(2-ethoxy-4-methylsulfinylfenyl)-puridine-hydrochloride smeltpunt = 220-221°C (ontleding)

8-/ 4-methoxy-2-(2-methylsulfxnylethoxy)-fenyl_/-purine 25 smeltpunt = 228-229°C

2-/ 2-(2-fenylsulf xnylethoxy)-4-methoxyfeny1_/-1H-imidazo-/”4.5-b_7pytidine smeltpunt = 185-186°C 30

2-/ 2-(2-benzylsulfinylethoxy)-4-methoxyfenyl_7-lH-xmxdazo-/ 4.5-b_7pyrxdxne smeltpunt = 194-195°C

35 2-/ 2-(2-(4-chloorfenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxyfenyl_7-lH-

imidazo/ 4.5-b_7pyrxdine smeltpunt = 172-173°G

8104785 - 9 -

2-/”2-(2-(4-methylfenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxyfenyl_/-lH-imidazo/ 4.5-b_/pyridine smeltpunt = 110-122°G

5 2-/ 2-(2-(4-methoxyfenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxyfenyl_/-lH-

imidazo/ 4.5-b_7pyridine smeltpunt = 200-201°C

2-/ 2-(2-(2-methoxyfenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-feny1/-1H-10 imidazo/ 4.5-b_/pyridine smeltpunt = 131-133°C

2-/ 2-(2-(3.4-dimethoxyfenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxyfenyl_/“ 1H-imidazo/ 4.5-b_/pyridine 15 smeltpunt = 157-159°C

2-/ 2-(2-(2-methyl-4,5-dimethoxyfenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxyfeny1_7_1H-imidazo/ 4.5-b_7pyridine smeltpunt = 172-173°C

20

2-/ 2-(2-(4-nitrofenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxyfenyl_/-IH-imidazo/ 4.5-b_/pyridine smeltpunt = 203-204°C

25 - 2-/ 2-(2-(2.4-dmethoxyfenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxyfenyl_7- lH-imidazo/ 4,5-b_/pyridine smeltpunt = 179-180°C.

30 8104785

Claims (7)

1. Werkwijze ter bereiding van imidazo-/ 4.5-b_/pyridinen en -pyrimidinen met de algemene formule 1, waarin Rj een alkyl-, alkoxy-, alkylmercapto- of alkylsulfinyl-5 groep met telkens 1-4 koolstofatomen of een halogeenatoom, R2 een alkylsulfinylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxy-groep met 2 of 3 koolstofatomen, die eindstandxg door een alkyl-sulfinylgroep met 1-4 koolstofatomen, een aralkylsulfinyl-groep met 7-9 koolstofatomen, een eventueel door alkylgroepen 10 met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen en/ of halogeenatomen mono-, di- of tri-gesubstitüeerde fenylsulfinyl-groep of een eventueel door alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 -koolstofatomen en/of halogeenatomen mono-of digesubstitueerde nitrofenyl-sulfinylgroep gesubstitueerd is, 15 en X de CH-groep of een stikstofatoom voorstellen, zowel als van de 1H-tautomeren daarvan en de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan met anorganische of organische zuren, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 2, waarin X en Rj de boven aangegeven betekenissen bezitten en R^ een alkylmercap-20 togroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 2 of 3' koolstofatomen, die eindstandig door een alkylmercaptogroep met 1-4 koolstofatomen, een alkylmercaptogroep met 7-9 koolstofatomen, een eventueel door alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen en/of halogeenatomen mono-, 25 di- of trigesubstitueerde fenylmercaptogroep of een eventueel door alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen en/of halogeenatomen mono- of digesubstitueerde nitrofenylmercaptogroep gesubstitueerd is, voorstelt, in een oplosmiddel met broom of de additieverbindingen daarvan wordt ge-30 oxydeerd en desgewenst een aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 of een lH-tautomeer daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout met een anorganisch of organisch zuur omzet.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als oplosmiddel een waterig of watervrij op-35 losmiddel wordt gebruikt.

....................3. Werkwijze volgens conclusies 1 en 2, 8104785 - 11 - met het kenmerk, dat de omzetting bij temperaturen tussen -10 en 80°C, bij voorkeur echter bij temperaturen tussen -15 en 30°C wordt uitgevoerd.

4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, 5 met het kenmerk, dat de omzetting in een pH-traject van 0-10, bij voorkeur echter in een pH-traject van 3-8, wordt uitgevoerd.

5. Werkwijze volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de omzetting in tegenwoordigheid van een buffer, bijvoorbeeld in tegenwoordigheid van een carboxylaat-, 10 carbonaat-, hydrogeenfosfaat- of dihydrogeenfosfaat-anion, wordt uitgevoerd.

6. Werkwijze volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat de oxydatie met broom of natriumhypobromiet wordt uitgevoerd. 15

7, Werkwijzen als beschreven in de be schrijving en/of voorbeelden. 8104785 V . V χ ·ίί^\_/—VR’ R» H 1 ^n"^N \=y-R3 H 2 8104785 Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschrankter Haftung, Biberach ander Riss, B.Duitsland