CH648313A5 - Process for the preparation of imidazo[4,5-b]pyridines and -pyrimidines - Google Patents
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Description
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2 2nd
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[4,5-b]pyridinen und -pyrimidinen der allgemeinen Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of imidazo [4,5-b] pyridines and pyrimidines of the general formula
,(I) , (I)
in der in the
Ri eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfinyl-gruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, Ri is an alkyl, alkoxy, alkylmercapto or alkylsulfinyl group each having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom,
R2 eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylsulfinylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-, di- oder tri-substituierte Phenylsulfinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophenylsulfinylgruppe substituiert ist, und R2 is an alkylsulfinyl group with 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group with 2 or 3 carbon atoms, which is terminated by an alkylsulfinyl group with 1 to 4 carbon atoms, an aralkylsulfinyl group with 7 to 9 carbon atoms, one optionally with alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono-, di- or tri-substituted phenylsulfinyl group or one optionally substituted by alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono- or disubstituted nitrophenylsulfinyl group, and
X die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, sowie von deren lH-Tautomeren und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel X represents the CH group or a nitrogen atom, and of their 1H tautomers and of their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids, characterized in that a compound of the general formula
,(ii) , (ii)
in der in the
X und Ri wie eingangs definiert sind und R3 eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen die endständig durch eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylmercaptogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-, dioder trisubstituierte Phenylmercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/ oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophe-nylmercaptogruppe substituierte ist, bedeutet, in einem Lösungsmittel mit Brom oder einem Hypobromit oxidiert wird, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren 1 H-Tautomeres in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird. X and Ri are as defined in the introduction and R3 is an alkyl mercapto group with 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group with 2 or 3 carbon atoms which is terminated by an alkyl mercapto group with 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl mercapto group with 7 to 9 carbon atoms, one optionally with alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms 3 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms, mono-, di- or trisubstituted phenyl mercapto group or an optionally substituted by alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms, mono- or disubstituted nitrophenyl mercapto group, means is oxidized in a solvent with bromine or a hypobromite, and if desired a compound of the general formula I or its 1 H-tautomer obtained in this way is converted into a physiologically tolerable salt with an inorganic or organic acid.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein wässriges oder wasserfreies Lösungsmittel benützt wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that an aqueous or anhydrous solvent is used as the solvent.
3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,'dass die Umsetzung bei Temperaturen zwi- 3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that the reaction at temperatures between
s sehen —10 und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 30°C, durchgeführt wird. See - 10 and 80 ° C, but preferably at temperatures between 15 and 30 ° C.
4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem pH-Bereich von 0 bis 10, vorzugsweise jedoch in einem pH-Bereich von 3 4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that the reaction in a pH range from 0 to 10, but preferably in a pH range of 3
io bis 8, durchgeführt wird. io to 8, is carried out.
5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Puffers, z.B. in Gegenwart eines Carboxylat-, Carbonat-, Hydro-genphosphat- oder Dihydrogenphosphat-Anions, durchge- 5. The method according to claims 1 to 4, characterized in that the reaction in the presence of a buffer, e.g. in the presence of a carboxylate, carbonate, hydrogen gene phosphate or dihydrogen phosphate anion,
15 führt wird. 15 leads.
6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation mit Brom oder Natrium-hypobromit durchgeführt wird. 6. The method according to claims 1 to 5, characterized in that the oxidation is carried out with bromine or sodium hypobromite.
20 20th
In der britischen Patentschrift 1 445 824 und den Europäischen Offenlegungsschriften 0 022 495 und 0 024 290 wird 25 u.a. bereits ein Verfahren zur Herstellung von Imidazo[4,5-bjpyridinen und -pyrimidinen der allgemeinen Formel In British Patent 1,445,824 and European Laid-Open Publications 0 022 495 and 0 024 290, 25 et al. already a process for the preparation of imidazo [4,5-pyyridines and pyrimidines of the general formula
.(I) . (I)
in der in the
40 Ri eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, 40 Ri is an alkyl, alkoxy, alkylmercapto or alkylsulfinyl group each having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom,
R2 eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die 45 endständig durch eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylsulfinylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-, di- oder tri-50 substituierte Phenylsulfinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophenylsulfinylgruppe substituiert ist, und 55 X die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, von deren lH-Tautomeren und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine entsprechende Mercaptoverbindung mit Wasserstoffperoxid 60 oder einer Persäure oxidiert wird. Die so erhaltene Sulfinyl-verbindung enthält eine geringe Menge an nicht umgesetzter Mercaptoverbindung und eine geringe Menge an der entsprechenden Sulfonylverbindung, diese Verunreinigungen machen eine aufwendige Reinigung für die Herstellung eines 65 Produktes mit pharmazeutischer Qualität erforderlich. R2 is an alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 2 or 3 carbon atoms, the 45 being terminated by an alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkylsulfinyl group having 7 to 9 carbon atoms, one optionally by alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups having 1 up to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono-, di- or tri-50 substituted phenylsulfinyl group or an optionally substituted by alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono- or disubstituted nitrophenylsulfinyl group, and 55 X represent the CH group or a nitrogen atom, of their 1H tautomers and of their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids, which is characterized in that a corresponding mercapto compound is oxidized with hydrogen peroxide 60 or a peracid. The sulfinyl compound obtained in this way contains a small amount of unconverted mercapto compound and a small amount of the corresponding sulfonyl compound, these impurities make complex cleaning necessary for the production of a pharmaceutical-quality product.
Des weiteren ist aus den Handbüchern der Organischen Chemie (C. Ferri, Reaktionen der Organischen Synthese, Verlag: G. Thieme (1978); Kharasch and Meyers: The Chemi- Furthermore, from the handbooks of organic chemistry (C. Ferri, reactions of organic synthesis, publisher: G. Thieme (1978); Kharasch and Meyers: The Chemi-
3 3rd
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stry of Organic Sulfur Compounds, Vol. 1,157-159(1961), Pergamon Press N. Y.; S. Oae: Organic Chemistry of Sulfur, 385-387 (1977), Plenum Press N.Y. and London) bekannt, stry of Organic Sulfur Compounds, Vol. 1,157-159 (1961), Pergamon Press N.Y .; S. Oae: Organic Chemistry of Sulfur, 385-387 (1977), Plenum Press N.Y. and London)
dass Brom bei der Oxidation einer Mercaptoverbindung zu dem entsprechenden Sulfoxid ein ungeeignetes Oxidations- s mittel darstellt, da dieses unerwünschte Nebenreaktionen verursacht, z.B. Spaltung der Kohlenstoff-Schwefel-Bin-dung, Bildung von Kohlenstoff-Brom-Bindungen und/oder Bromierung des Aromaten. that bromine is an unsuitable oxidizing agent in the oxidation of a mercapto compound to the corresponding sulfoxide, since this causes undesirable side reactions, e.g. Cleavage of the carbon-sulfur bond, formation of carbon-bromine bonds and / or bromination of the aromatics.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man die io Verbindungen der allgemeinen Formel I in grösserer Reinheit und in ausgezeichneten Ausbeuten auch durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel Surprisingly, it has now been found that the io compounds of the general formula I can also be obtained in greater purity and in excellent yields by oxidation of a compound of the general formula
,(ii) , (ii)
20 20th
der CH-PS 605 939 beschriebenen Verfahren herstellen, nämlich durch Ringschluss eines entsprechenden 5,6-Di-amino-pyrimidins bzw. 2,3-Diamino-pyridins. the CH-PS 605 939 produce process, namely by ring closure of a corresponding 5,6-di-amino-pyrimidine or 2,3-diamino-pyridine.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Referenz-Beispiel I Reference example I
2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1 H-imidazo-[4,5-b]pyridin 2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) -1 H -imidazo- [4,5-b] pyridine
6,6 g 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-1 H-imi-dazo[4,5-b]pyridin werden in 100 ml Chloroform gelöst und bei —15° bis -20°C während 5 Stunden eine Lösung von 2,96 g 3-Chlor-peroxy-benzoesäure in 600 ml Chloroform zugetropft. Anschliessend wird mit einer verdünnten Soda-Lösung ausgeschüttelt, die Chloroformphase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 9:1) gereinigt. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer methanolischen Lösung der Base erhält man das gelbe Hydrochlorid. Ausbeute: 2,3 g (33,6% der Theorie), 6.6 g of 2- (2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl) -1 H-imi-dazo [4,5-b] pyridine are dissolved in 100 ml of chloroform and at −15 ° to -20 ° C. for 5 A solution of 2.96 g of 3-chloro-peroxy-benzoic acid in 600 ml of chloroform was added dropwise. The mixture is then shaken out with a dilute soda solution, the chloroform phase is dried and concentrated. The residue is purified on a silica gel column (mobile phase: chloroform / methanol = 9: 1). The yellow hydrochloride is obtained by adding ethereal hydrochloric acid to a methanolic solution of the base. Yield: 2.3 g (33.6% of theory),
Schmelzpunkt der Base: 154-155°C. Base melting point: 154-155 ° C.
in der in the
X und Ri wie eingangs definiert sind und R? eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die endständig durch eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylmercaptogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-, di- oder trisubstituierte Phenylmercapto-gruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophenylmercaptogruppe substituiert ist, mit Brom oder einem Hypobromit in einem Lösungsmittel erhält. X and Ri are defined at the beginning and R? means an alkyl mercapto group with 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group with 2 or 3 carbon atoms, which is terminated by an alkyl mercapto group with 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl mercapto group with 7 to 9 carbon atoms, one optionally with alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono-, di- or tri-substituted phenylmercapto group or one optionally substituted by alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono- or disubstituted nitrophenyl mercapto group, with bromine or a hypobromite obtained in a solvent.
Die Oxidation wird in einem Lösungsmittel, z.B. in einem wässrigen Lösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure, Tri-fluoressigsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, oder in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Eisessig, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahy-drofuran, Ameisensäureäthylester, Essigsäureäthylester, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 30°C, in einem pH-Bereich von 0 bis 10 durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung in einem pH-Bereich von 3 bis 8, zweckmässigerweise also in Gegenwart eines Puffers, z.B. in Gegenwart eines Carboxylat-Anions, z.B. Alkaliacetat wie Natriumacetat, in Gegenwart eines Phosphats wie Dinatrium-hydrogenphosphat oder Natrium-dihydrogenphosphat, oder in Gegenwart eines Car-bonats wie Natrium-hydrogencarbonat oder Dinatriumcar-bonat, mit Brom oder mit einem Hypobromit, z.B. Natrium-hypobromit, durchgeführt. The oxidation is carried out in a solvent, e.g. in an aqueous solvent such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, or in an anhydrous solvent, e.g. Glacial acetic acid, methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, formic acid ethyl ester, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethyl-phosphoric acid triamide, at temperatures between -10 and 80 ° C, but preferably at temperatures between 15 and 30 ° C, in a pH range performed from 0 to 10. However, the reaction in a pH range from 3 to 8, particularly expediently in the presence of a buffer, e.g. in the presence of a carboxylate anion, e.g. Alkali acetate such as sodium acetate, in the presence of a phosphate such as disodium hydrogen phosphate or sodium dihydrogen phosphate, or in the presence of a carbonate such as sodium hydrogen carbonate or disodium carbonate, with bromine or with a hypobromite, e.g. Sodium hypobromite.
Die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich anschliessend gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen physiologisch verträglichen Säuren überführen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. The compounds of general formula I obtained according to the process of the present invention can then, if desired, be converted into their acid addition salts with inorganic or organic physiologically tolerated acids. Examples of suitable acids have been found to be hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or fumaric acid.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind grösstenteils literaturbekannt bzw. lassen sich analog dem in The starting materials used in the process are largely known from the literature or can be analogously to that in
Referenz-Beispiel II Reference example II
2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1 H-imidazo-25 [4,5-b]pyridinhydrochlorid 2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) -1 H-imidazo-25 [4,5-b] pyridine hydrochloride
Eine Lösung von 135,6 g (0,5 Mol) 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin in 600 ml 80%iger Essigsäure wird mit 57 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Tage bei Labortemperatur stehen 30 gelassen. Nach Zugabe von weiteren 5 g 30%igem Wasserstoffperoxid lässt man das Reaktionsgemisch weitere 3 Tage bei Labortemperatur stehen. Die Oxidation wird abgebrochen, das Reaktionsgemisch auf 31 Eiswasser gegossen, mit konz. Ammoniak auf pH 9 eingestellt und 3 x mit Chlo-35 roform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt enthält laut dünnschichtchromatographischem Vergleich etwa 3% Ausgangsmaterial, 4% Sulfon und 2% weitere unbekannte Verunreinigungen. A solution of 135.6 g (0.5 mol) of 2- (2-methoxy-4-methylmercaptophenyl) -IH-imidazo [4,5-b] pyridine in 600 ml of 80% acetic acid is mixed with 57 g of 30% Hydrogen peroxide was added and the mixture was left to stand at laboratory temperature for 30 days. After adding a further 5 g of 30% hydrogen peroxide, the reaction mixture is left to stand at laboratory temperature for a further 3 days. The oxidation is stopped, the reaction mixture is poured onto 31 ice water, with conc. Ammonia adjusted to pH 9 and extracted 3 times with Chlo-35 roform. The combined extracts are dried and concentrated in vacuo. According to a comparison by thin layer chromatography, the crude product contains about 3% starting material, 4% sulfone and 2% other unknown impurities.
40 Durch Reinigung über 4000 g Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform + 3% Aceton) werden nach Umfällen aus Aceton 72,2 g (50,3% der Theorie) gewünschtes Produkt vom Schmelzpunkt 198-199°C erhalten. Das Produkt enthält laut Dünnschichtchromatogramm [Kieselgelfertigplatten 60 F 45 254 der Firma E. Merck, Darmstadt; System: Chloroform/ Äthanol (85/15)] 0,1% Sulfid, 0,5% Sulfon und 0,85% unbekannte Verbindungen als Verunreinigungen. 40 By purification over 4000 g of silica gel (eluent: chloroform + 3% acetone), 72.2 g (50.3% of theory) of the desired product of melting point 198-199 ° C. are obtained after reprecipitation from acetone. According to the thin layer chromatogram, the product contains [ready-made silica gel plates 60 F 45 254 from E. Merck, Darmstadt; System: chloroform / ethanol (85/15)] 0.1% sulfide, 0.5% sulfone and 0.85% unknown compounds as impurities.
Beispiel 1 example 1
so 2-(2-methoxy-4-methylsulfïnyl-phenyl)-1 H-imidazo-[4,5-b]pyridin so 2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) -1 H-imidazo- [4,5-b] pyridine
Zu einer Suspension von 229,8 g 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin x 0,5 g CH3OH und 72,1 g Natriumacetat in 1,51 Eisessig werden 55 unter kräftigem Rühren 41,1 ml Brom, gelöst in 150 ml Eisessig, bei einer Temperatur zwischen 20 und 25°C getropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf ca. 1 kg Eis gegossen und mit konz. Ammoniak bei ca. 25°C auf pH 9 eingestellt. Die wässrige Phase wird 3 x mit insgesamt 60 31 Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Behandeln mit Aktivkohle wird das Lösungsmittel bis auf einen Rest von 200 g entfernt und die beginnende Kirstallisation durch Zugabe von 40 ml Methanol und Erwärmen auf ca. 40-45°C verhindert. Das 65 mit 1,21 Aceton ausgefällte Produkt wird abgesaugt, in einer Mischung aus je 300 ml Methanol und Methylenchlorid bei 40°C gelöst und nach Einengen im Vakuum auf einen Lösungsmittelrest von ca. 150 g erneut mit 11 Aceton ausge To a suspension of 229.8 g of 2- (2-methoxy-4-methylmercaptophenyl) -IH-imidazo [4,5-b] pyridine x 0.5 g of CH3OH and 72.1 g of sodium acetate in 1.51 glacial acetic acid 55 41.1 ml of bromine, dissolved in 150 ml of glacial acetic acid, are added dropwise at a temperature between 20 and 25 ° C. The reaction mixture is then poured onto about 1 kg of ice and concentrated with. Ammonia adjusted to pH 9 at approx. 25 ° C. The aqueous phase is extracted 3 times with a total of 60 31 chloroform. After drying the organic phase with magnesium sulfate and treating with activated carbon, the solvent is removed to a residue of 200 g and the beginning of the installation is prevented by adding 40 ml of methanol and heating to about 40-45 ° C. The 65 product precipitated with 1.21 acetone is filtered off with suction, dissolved in a mixture of 300 ml methanol and methylene chloride at 40 ° C. and, after being concentrated in vacuo to a solvent residue of approx. 150 g, again poured out with 11 acetone
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fällt. Es wird abgesaugt und mit einer Mischung aus 200 ml Aceton und 300 ml n-Hexan nachgewaschen. falls. It is suctioned off and washed with a mixture of 200 ml of acetone and 300 ml of n-hexane.
Ausbeute: 175,1 g vom Schmelzpunkt 201-202°C. Yield: 175.1 g of melting point 201-202 ° C.
Nach Einengen der Mutterlauge und durch Zugabe von Aceton erhält man weitere 36,3 g vom Schmelzpunkt 200-201°C. After concentrating the mother liquor and adding acetone, a further 36.3 g of melting point 200-201 ° C. are obtained.
Gesamtausbeute: 211,4 g (92% der Theorie). Total yield: 211.4 g (92% of theory).
Das so erhaltene Produkt enthält laut Dünnschichtchroma-togramm [Kieselgelfertigplatten 60 F 254 der Firma E. Merck, Darmstadt; System: Chloroform/Äthanol (85/15)] 0,05% Sulfon und 0,25% unbekannte Verunreinigungen. The product obtained in this way contains, according to the thin-layer chromatogram [ready-made silica gel plates 60 F 254 from E. Merck, Darmstadt; System: chloroform / ethanol (85/15)] 0.05% sulfone and 0.25% unknown impurities.
Beispiel 2 Example 2
2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1 H-imidazo-[4,5-b]pyridin 2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) -1 H -imidazo- [4,5-b] pyridine
Zu einer Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin in 30 ml 50%iger Essigsäure wird innerhalb 20 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung zugetropft, die folgender-massen hergestellt wird: Zu 6 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser werden unter Rühren und Eiswasserkühlung 4,8 g à 1,5 ml (0,03 Mol) Brom getropft. Nach beendeter Reaktion wird unter weiterer Kühlung mit 45 ml Eisessig angesäuert. A solution of 5.4 g (0.02 mol) of 2- (2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl) -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine in 30 ml of 50% acetic acid is dissolved in 20 A solution was added dropwise at room temperature for minutes, with stirring, which is prepared as follows: 4.8 g of 1.5 ml (0.03 mol) of bromine are added dropwise to 6 g of sodium hydroxide in 50 ml of water with stirring and ice-water cooling. When the reaction has ended, the mixture is acidified with 45 ml of glacial acetic acid while cooling further.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 5 Minuten nachgerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak auf pH 8 eingestellt und 3 x mit Essigester ausgeschüttelt. Anschliessend wird 3 x mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der honigartige Rückstand in 100 ml Aceton gelöst. Das Sulfoxid beginnt sofort auszukri-stallisieren. Das weisse Produkt wird abgesaugt, mit Aceton und anschliessend mit n-Hexan nachgewaschen und getrocknet. The reaction mixture obtained is stirred for 5 minutes, diluted with 100 ml of water, with conc. Ammonia adjusted to pH 8 and shaken 3 times with ethyl acetate. The mixture is then extracted 3 times with chloroform, the extract is dried over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the honey-like residue is dissolved in 100 ml of acetone. The sulfoxide begins to crystallize out immediately. The white product is filtered off, washed with acetone and then with n-hexane and dried.
Ausbeute: 4,8 g (83,6% der Theorie), Yield: 4.8 g (83.6% of theory),
Schmelzpunkt: 200-202°C. Melting point: 200-202 ° C.
Beispiel 3 Example 3
8-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-purin Zu einer Suspension von 250,2 g 8-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)-purin-hydrochlorid in 1,4150%iger Essigsäure werden 142,0 g wasserfreies Natriumacetat gegeben und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 127,9 g Brom in 120 ml Eisessig innerhalb einer Stunde zugetropft. Die Temperatur steigt dabei von 22°C auf 27°C an. Nach beendeter Bromzugabe wird 10 Minuten nachgerührt, dann mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa einer Stunde beginnt ein Niederschlag auszukristallisieren. Man lässt über Nacht stehen, saugt ab, wäscht mit kaltem Wasser nach und trocknet im Vakuum bei 50°C. Zur Reinigung wird die Substanz2x in je ca. 11 Wasser bei 50°C gelöst, mit Aktivkohle behandelt und bei 10°C langsam zur Kirstallisation gebracht. Anschliessend wird bei 70°C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. 8- (2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl) -purine To a suspension of 250.2 g of 8- (2-methoxy-4-methylmercaptophenyl) -purine hydrochloride in 1.4150% acetic acid, 142.0 g added anhydrous sodium acetate and stirred for 20 minutes at room temperature. A solution of 127.9 g of bromine in 120 ml of glacial acetic acid is then added dropwise with vigorous stirring within one hour. The temperature rises from 22 ° C to 27 ° C. When the bromine addition is complete, the mixture is stirred for 10 minutes, then adjusted to a pH of 7.5 with saturated potassium carbonate solution and stirred at room temperature. After about an hour, a precipitate begins to crystallize out. Allow to stand overnight, suction, wash with cold water and dry in vacuo at 50 ° C. For cleaning, the substance is dissolved twice in approx. 11 water at 50 ° C, treated with activated carbon and slowly brought to church at 10 ° C. The mixture is then dried at 70 ° C. in vacuo over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 167 g (72% der Theorie), Yield: 167 g (72% of theory),
Schmelzpunkt: 236-238°C. Melting point: 236-238 ° C.
Analog den vorstehenden Beispielen 1 bis 3 wurden folgende Verbindungen hergestellt: The following compounds were prepared analogously to Examples 1 to 3 above:
2-(2-Methoxy-4-ethylsulfinyl-phenyl)-1 H-imidazo- 2- (2-methoxy-4-ethylsulfinyl-phenyl) -1 H-imidazo-
[4,5-b]pyridin-hydrochlorid [4,5-b] pyridine hydrochloride
Schmelzpunkt: 122-123°C Melting point: 122-123 ° C
2-(2-Methoxy-5-methylsulfïnyl-phenyl)-1 H-imidazo- 2- (2-methoxy-5-methylsulfinylphenyl) -1 H-imidazo-
[4,5-b]pyridin [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 211-212°C Melting point: 211-212 ° C
2-( 2-Ethoxy-5-methylsuIfinyl-phenyl)-l H-imidazo-[4,5-b]pyridin 2- (2-ethoxy-5-methylsulfinylphenyl) -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 199-200°C Melting point: 199-200 ° C
2-( 2- Ethoxy-4-ethy lsulfïnyl-phenyl)-1 H-imidazo- 2- (2-ethoxy-4-ethylsulfonylphenyl) -1 H -imidazo-
[4,5-bJpyridin [4,5-bJpyridine
Schmelzpunkt: 167-168°C Melting point: 167-168 ° C
2-(2-Methoxy-4-propylsulfinyl-phenyl)-1 H-imidazo- 2- (2-methoxy-4-propylsulfinyl-phenyl) -1 H-imidazo-
[4,5-b]pyridin [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 182-183 °C Melting point: 182-183 ° C
2-(2-Ethoxy-4-propylsulfinyl-phenyl)-1 H-imidazö-[4,5-b]pyridin 2- (2-ethoxy-4-propylsulfinylphenyl) -1 H -imidazö- [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 182,5-183,5°C (Zers.) 2-(2-Ethoxy-4-butylsulfinyl-phenyl)-1 H-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 187-188°C Melting point: 182.5-183.5 ° C (dec.) 2- (2-Ethoxy-4-butylsulfinylphenyl) -1 H-imidazo- [4,5-b] pyridine Melting point: 187-188 ° C
2-(2-Fluor-5-methylsulfinyl-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin 2- (2-fluoro-5-methylsulfinyl-phenyl) -IH-imidazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 191-192°C Melting point: 191-192 ° C
2-[2-(2-Ethylsulfmyl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imi-dazo[4,5 -b]py ridin Schmelzpunkt: 188-189°C 2- [2- (2-Ethylsulfmyl-ethoxy) -4-methoxy-phenyl] -1 H-imi-dazo [4,5-b] pyridine Melting point: 188-189 ° C
2-[2-(2-Methylsulfinyl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl] 1 H-imi- 2- [2- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -4-methoxy-phenyl] 1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 231-232°C Melting point: 231-232 ° C
2-[2-(3-Methylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imi- 2- [2- (3-methylsulfinyl-propoxy) -4-methoxy-phenyl] -1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 133-134°C Melting point: 133-134 ° C
2-[2-(3-Ethylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imi- 2- [2- (3-ethylsulfinyl-propoxy) -4-methoxy-phenyl] -1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 127-128°C Melting point: 127-128 ° C
2-[2-(2-Methylsulfinyl-ethoxy)-4-methylsulfïnyl-phenyl]-1H- 2- [2- (2-methylsulfinylethoxy) -4-methylsulfinylphenyl] -1H-
imidazo[4,5-b]pyridin imidazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 193-194°C Melting point: 193-194 ° C
2-[2-(2-Methylsulfinyl-ethoxy)-4-methyl-phenyl]-lH-imi- 2- [2- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -lH-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 191-192°C Melting point: 191-192 ° C
2-[2-(2-Methylsulfinyl-ethoxy)-4-chlor-phenyl]-1 H-imi- 2- [2- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -4-chlorophenyl] -1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 221 -222°C Melting point: 221-222 ° C
2-[2-Methoxy-4-(2-methylsulfinyl-ethoxy)-phenyl]-1 H-imi- 2- [2-methoxy-4- (2-methylsulfinylethoxy) phenyl] -1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 205-206°C Melting point: 205-206 ° C
2-[2-Methoxy-4-(2-ethylsulfinyl-ethoxy)-phenyl]-1 H-imi- 2- [2-methoxy-4- (2-ethylsulfinyl-ethoxy) phenyl] -1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 215-217°C Melting point: 215-217 ° C
2-[2-Methoxy-4-(3-methylsulfinyl-propoxy)-phenyl]-1 H-imi- 2- [2-methoxy-4- (3-methylsulfinyl-propoxy) phenyl] -1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 179-180°C Melting point: 179-180 ° C
2-[2-Methoxy-4-(3-ethylsulfinyl-propoxy)-phenyl]-1 H-imi- 2- [2-methoxy-4- (3-ethylsulfinyl-propoxy) phenyl] -1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 166-167°C Melting point: 166-167 ° C
2-[2-(2-Methylsulfinyl-ethoxy)-5-methylmercapto-phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 191-192°C 2- [2- (2-Methylsulfinyl-ethoxy) -5-methylmercapto-phenyl] -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine Melting point: 191-192 ° C
8-(2-Ethoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-purin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 220-221 °C (Zers.) 8-[4-Methoxy-2-(2-methylsulfinyl-ethoxy)-phenyl]-purin Schmelzpunkt: 228-229°C 8- (2-Ethoxy-4-methylsulfinyl-phenyl) -purine hydrochloride melting point: 220-221 ° C (dec.) 8- [4-methoxy-2- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -phenyl] -purine melting point : 228-229 ° C
2-[2-(2-Phenylsulfinyl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imi- 2- [2- (2-phenylsulfinylethoxy) -4-methoxyphenyl] -1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 185-186°C Melting point: 185-186 ° C
2-[2-(2-Benzylsulfinyl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imi- 2- [2- (2-benzylsulfinyl-ethoxy) -4-methoxy-phenyl] -1 H-imi-
dazo[4,5-b]pyridin dazo [4,5-b] pyridine
Schmelzpunkt: 194-195°C Melting point: 194-195 ° C
2-[2-(2-{4-ChlorphenyIsulfmyl}-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 172-173°C 2- [2- (2- {4-ChlorophenylIsulfmyl} ethoxy) -4-methoxyphenyl] -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine Melting point: 172-173 ° C
2-[2-(2-{4-MethylphenyIsulfinyI}-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 110-122°C 2- [2- (2- {4-MethylphenyIsulfinyI} ethoxy) -4-methoxyphenyl] -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine Melting point: 110-122 ° C
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
2-[2-(2-{4-Methoxyphenylsulfinyl}-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 200-201°C 2- [2- (2- {4-Methoxyphenylsulfinyl} ethoxy) -4-methoxyphenyl] -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine Melting point: 200-201 ° C
2-[2-(2-{2-Methoxyphenylsulfinyl}-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 131-133°C 2- [2- (2- {2-methoxyphenylsulfinyl} ethoxy) -4-methoxyphenyl] -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine melting point: 131-133 ° C
2-[2-(2-{3,4-DimethoxyphenylsuIfinyl}-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 157-159°C 2- [2- (2- {3,4-Dimethoxyphenylsulfinyl} ethoxy) -4-methoxyphenyl] -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine Melting point: 157-159 ° C
5 648313 5 648313
2-[2-(2-{2-Methyl-4,5-dimethoxyphenylsulfïnyl}-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 172-173°C 2- [2- (2- {2-Methyl-4,5-dimethoxyphenylsulfinyl} ethoxy) -4-methoxyphenyl] -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine Melting point: 172-173 ° C
2-[2-(2-{4-Nitrophenylsulfinyl}-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-s 1 H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 203-204°C 2- [2- (2- {4-Nitrophenylsulfinyl} ethoxy) -4-methoxyphenyl] -s 1 H-imidazo [4,5-b] pyridine Melting point: 203-204 ° C
2-[2-(2-{2,4-Dimethoxyphenylsulfinyl}-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 179-180°C 2- [2- (2- {2,4-Dimethoxyphenylsulfinyl} ethoxy) -4-methoxyphenyl] -1 H-imidazo [4,5-b] pyridine Melting point: 179-180 ° C
B B
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