DD201902A5 - A NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF IMIDAZO / 4,5-B / PYRIDINES AND PYRIMIDINES - Google Patents
A NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF IMIDAZO / 4,5-B / PYRIDINES AND PYRIMIDINES Download PDFInfo
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- DD201902A5 DD201902A5 DD81234957A DD23495781A DD201902A5 DD 201902 A5 DD201902 A5 DD 201902A5 DD 81234957 A DD81234957 A DD 81234957A DD 23495781 A DD23495781 A DD 23495781A DD 201902 A5 DD201902 A5 DD 201902A5
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazo(4,5-b)-pyridinen und - pyrimidinen. Ziel der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren,mit dem die gewuenschten Verbindungen in hoher Ausbeute und hoher Reinheit anfallen. Erfindungsgemaess werden Imidazo(4,5-b)-pyridine und -pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der R tief 1 eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfinylgruppe oder ein Halogenatom, R tief 2 eine Alkylsulfinylgruppe oder eine Alkoxygruppe, die endstaendig durch eine Alkylsulfinylgruppe, Aralkylsulfinylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Phenylsulfinylgruppe substituiert ist, und X die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, in der Weise hergestellt, dass eine entsprechende Mercaptoverbindung mit Brom oder dessen Additionsverbindungen oxydiert wird.The invention relates to a process for the preparation of imidazo (4,5-b) pyridines and pyrimidines. The aim of the invention is an improved process with which the desired compounds are obtained in high yield and high purity. According to the invention, imidazo (4,5-b) -pyridines and -pyrimidines of the general formula I where R 1 is an alkyl, alkoxy, alkylmercapto or alkylsulfinyl group or a halogen atom, R 2 is an alkylsulfinyl group or an alkoxy group terminally substituted by an alkylsulfinyl group, aralkylsulfinyl group or optionally substituted phenylsulfinyl group, and X represents the CH group or a nitrogen atom, prepared in such a way that a corresponding mercapto compound is oxidized with bromine or its addition compounds.
Description
Berlin, den 24β3.1982Berlin, the 24 β 3.1982
AP C 07 D/234 957/6 59 943/12AP C 07 D / 234 957/6 59 943/12
Verfahren zur Herstellung von Imidazo /"4,5-bj-pyridinen und -pyrimidinenProcess for the preparation of imidazo / "4,5-bj-pyridines and -pyrimidines
der Erfindungthe invention
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Imidazo £4,5-b3~pyridinen und -pyrimidinen«The invention relates to a novel process for the preparation of imidazo-4,5-b3-pyridines and -pyrimidines.
Charak^tjBTis:tik der bekannten, technischen LösungenCharak ^ tjBTis: tik of the known technical solutions
In der GB-PS 1 445 824 und den Europäischen Offenlegungsschriften 0e022s495 und 0e024ä290 wird u, ae bereits ein Verfahren zur Herstellung von Imidazo/4,5-bJ-pyridinen und -pyrimidinen der allgemeinen FormelIn GB-PS 1,445,824 and the European Offenlegungsschriften e 0 022 495 and 0 s e 024 like 290 is u a e already / 4,5-bJ-pyridines, a process for preparing imidazo and pyrimidines of the general formula
in derin the
R. eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto~ oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom,R is an alkyl, alkoxy, alkylmercapto or alkylsulfinyl group each having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom,
R2 eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylsulfinylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfallsR 2 is an alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 2 or 3 carbon atoms terminated by an alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkylsulfinyl group having 7 to 9 carbon atoms, and optionally
24.3*198224.3 * 1982
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durch Alkylgruppen rait I bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen1 mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-j oder disubstituierte Nitrophenylsulfinylgruppe substituiert ist, undby alkyl groups I to 3 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono-, di- or trisubstituted phenylsulfinyl group or an optionally substituted by alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups 1 having 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono- j or disubstituted nitrophenylsulfinyl group, and
X die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, von deren IH-Tautomeren und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine entsprechende Mercaptoverbindung mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure oxydiert wird. Dia so erhaltene SuIfinylverbindung enthält eine geringe Menge an nicht umgesetzter Mercaptoverbindung und eine geringe Menge an der entsprechenden SuIfonylverbindung, diese Verunreinigungen machen eine aufwendig© Reinigung für die Herstellung eines Produktes mit pharmazeutischer Qualität erforderlich.X denotes the CH group or a nitrogen atom, of which IH-tautomers and of their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids are described, which is characterized in that a corresponding mercapto compound is oxidized with hydrogen peroxide or a peracid. The sulfinyl compound thus obtained contains a small amount of unreacted mercapto compound and a small amount of the corresponding sulfonyl compound , these impurities necessitate extensive purification for the preparation of a pharmaceutical grade product.
Des weiteren ist aus den Handbüchern der Organischen Chemie (C. Ferri, Reaktionen der Organischen Synthese, Verlag: G, Thieme (1978); Kharasch and Meyers: The Chemistry of Organic Sulfur Compounds, Vol. 1, 157-159 (1951)), Pergamon Press N, Y,; S» Oae: Organic Chemistry of Sulfur 385-387 (1977)., Plenum Press N. Y, and London) bekannt, daß Brom bei der Oxydation einer Mercaptoverbindung zu dem entsprechenden Sulfoxid ein ungeeignetes Oxydationsmittel darstellt, da dieses unerwünschte Nebenreaktionen verursacht, z. B» Spaltung der Kohlenstoff-Schwefel-Bindung, Bildung von Kohlenstoff-Brom-Bindungen und/oder Bromierung des Aromaten.Further, from the manuals of Organic Chemistry (C. Ferri, Reactions of Organic Synthesis, Publisher: G, Thieme (1978); Kharasch and Meyers: The Chemistry of Organic Sulfur Compounds, Vol. 1, 157-159 (1951)) , Pergamon Press N, Y; S. Oae: Organic Chemistry of Sulfur 385-387 (1977)., Plenum Press N.Y, and London) that bromine is an unsuitable oxidizing agent in the oxidation of a mercapto compound to the corresponding sulfoxide, since this causes undesirable side reactions, e.g. , B »Cleavage of the carbon-sulfur bond, formation of carbon-bromine bonds and / or bromination of the aromatic.
b 24.3*1982b 24.3 * 1982
AP C 07 D/234 957/6 - 2a - * 59 943/12AP C 07 D / 234 957/6 - 2a - * 59 943/12
der Erfindung the invention
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Imidazo f4,5-b3--pyridinen und -pyriraidinen, mit dem ausgezeichnete Ausbeuten in hoher Reinheit erzielt werden können.The aim of the invention is to provide an improved process for the preparation of Imidazo f4,5-b3 - pyridines and -pyriraidinen, with the excellent yields in high purity can be achieved.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ausgangsverbindungen und neuartige Verfahrensschritte für die Herstellung von Imidazo£4,5-^]-pyridinen und -pyrimidinen aufzufinden.The invention has for its object to find new starting compounds and novel process steps for the preparation of imidazo £ 4,5 - ^] - pyridines and pyrimidines.
Überraschenderweise wurde nun. gefunden, daß man die Verbindungen aer allgemeinen Formel I in größerer Reinheit und in ausgezeichneten Ausbeuten auch durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen FormelSurprisingly, now. found that the compounds of general formula I aer in greater purity and in excellent yields by oxidation of a compound of general formula
,(ID(ID
in derin the
:X und R^ wie eingangs definiert sind und ;R3 eine Alkylmercapto'gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oderX and R are as defined above and R 3 is an alkylmercapto group having 1 to 4 carbon atoms or
eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die endständig durch eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 an alkoxy group having 2 or 3 carbon atoms which is terminal by an alkylmercapto group having 1 to 4
; Kohlenstoffatomen, eine Aralkylmercaptogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-, di-^_oder trisubstituierte Phenylmercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophenylmercaptogruppe"substituiert ist, mit Brom oder dessen Additionsverbindungen erhält. · · .; Carbon atoms, an aralkylmercapto group having from 7 to 9 carbon atoms, a mono-, di- or trisubstituted phenylmercapto group optionally substituted by alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups having from 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms, or optionally alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, Alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono- or di-substituted Nitrophenylmercaptogruppe "is replaced with bromine or its addition compounds.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem wässrigen Lösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, oder in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Eisessig, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ameisensäureäthylester, Essigsäureäthylester, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -10 und 800C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 30°C, in einem pH-Bereich von 0 bis 10 durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung in einem pH-Bereich von 3 bis 8, zweckmäßigerweise also in Gegenwart eines Puffers, z.B. in Gegenwart eines Carboxylat-Anions, z.B.The oxidation is preferably carried out in a solvent, for example in an aqueous solvent such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, or in an anhydrous solvent, for example glacial acetic acid, methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl formate, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethyl-phosphoric triamide, at temperatures between -10 and 80 0 C, but preferably at temperatures between 15 and 30 ° C, carried out in a pH range of 0 to 10. However, the reaction is particularly advantageous in a pH range of 3 to 8, suitably in the presence of a buffer, for example in the presence of a carboxylate anion, for example
24»3.1982 AP C 07 D/234 957/6 - 4 - 59 943/1224 »3.1982 AP C 07 D / 234 957/6 - 4 - 59 943/12
Alkaliacetat wie Natriumacetat, in Gegenwart eines Phosphats wie Dinatrium-hydrogenphosphat oder Natrium-dihydrogenphosphat, oder in Gegenwart eines Carbonate wie Natriumhydrogencarbonat oder^Dinatriumcarbonät, mit Brom oder mit einem Hypobromit, z, B. Natriumhypobromit, durchgeführt.Alkali acetate such as sodium acetate, in the presence of a phosphate such as disodium hydrogen phosphate or sodium dihydrogen phosphate, or in the presence of a carbonates such as sodium bicarbonate or disodium carbonate, with bromine or with a hypobromite, z, B. sodium hypobromite carried out.
Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich anschließend gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen physiologisch verträglichen Säuren überführen« Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen*The compounds of general formula I obtained according to the process of the present invention can then be converted, if desired, into their acid addition salts with inorganic or organic physiologically tolerated acids. Examples of acids are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, lactic, citric, tartaric, maleic and fumaric acids proved suitable *
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind größtenteils literaturbekannt bzw. lassen sich analog dem in der GB-PS 1 445 824 beschriebenen Verfahren herstellen, nämlich durch Ringschluß eines entsprechenden 5,6-Diaminopyrimidins bzw, 2,3-Diamino-pyridins.The starting materials used in the process are mostly known from the literature or can be prepared analogously to the process described in GB-PS 1,445,824 methods, namely or by ring closure of a corresponding 5,6-diaminopyrimidine, 2,3-diamino-pyridine.
Ausführungsbeispiel ' * · Embodiment Example *
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:
iReferenz-Beispiel IiReference Example I
j 2-(2~Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-iH-imidazo£4,5-b/pyridinj 2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) -iH-imidazo £ 4,5-b / pyridine
6.,6.g 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-iH-imidazo/M,5-b/-pyridin werden in 100 ml Chloroform gelöst und bei -15 bis -200C während 5 Stunden eine Lösung von 2,96 g 3-Chlor-peroxybenzoesäure in 600 ml Chloroform zugetropft. Anschließend wird mit einer verdünnten Soda-Lösung ausgeschüttelt, die Chloroform- |phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine :Kieselgel-Säule (Laufmittel: Chloroform/Methanol =9 :1) gereijnigt. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer methanolischen Lösung der Base erhält man das gelbe Hydrochlorid. Ausbeute: 2,3 g (33,6 % der Theorie), Schmelzpunkt der Base: 154-1550C6., 6.g 2- (2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl) -iH-imidazo / M, 5-b / pyridine are dissolved in 100 ml of chloroform and at -15 to -20 0 C for 5 hours a solution of 2.96 g of 3-chloro-peroxybenzoic acid in 600 ml of chloroform was added dropwise. It is then extracted by shaking with a dilute sodium carbonate solution, the chloroform phase dried and concentrated. The residue is purified over a silica gel column (eluent: chloroform / methanol = 9: 1). The addition of ethereal hydrochloric acid to a methanolic solution of the base gives the yellow hydrochloride. Yield: 2.3 g (33.6% of theory), Melting point of the base: 154-155 0 C.
Referenz-Beispiel IIReference Example II
2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo/4,5-b?pyridinhydrochlorid2- (2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl) -1H-imidazo / 4,5-b? Pyridine hydrochloride
Eine Lösung von 135.6 g (O.,5 Mol) 2- (2-Methoxy-4-methylmercapto- ;phenyl)-iH-imidazo^4/5-b?pyridin in 600 ml 80%iger Essigsäure wird mit 57 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Tage bei Labortemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von weiteren 5 g 30%igem Wasserstoffperoxid läßt man das Reaktionsgemisch weitere 3 Tage bei Labortemperatur stehen. Die Oxidation wird abgebrochen, das Reaktionsgemisch auf 3 1 Eiswasser gegossen, .mit konz. Ammoniak auf pH 9 eingestellt und 3 mal mit Chloroform .extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt enthält laut dünnschichtchromatographischem Vergleich etwa 3. % Ausgangsmaterial, 4 % SuIfon und 2 % weitere unbekannte Verunreinigungen.A solution of 135.6 g (0..5 mol) of 2- (2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl) -ih-imidazo ^ 4/5-b-pyridine in 600 ml of 80% acetic acid is added with 57 g of 30 % hydrogen peroxide and allowed to stand for 2 days at laboratory temperature. After addition of a further 5 g of 30% hydrogen peroxide, the reaction mixture is allowed to stand at laboratory temperature for a further 3 days. The oxidation is stopped, the reaction mixture poured onto 3 1 of ice water, .with conc. Ammonia adjusted to pH 9 and extracted 3 times with chloroform. The combined extracts are dried and concentrated in vacuo. According to a thin-layer chromatographic comparison, the crude product contains about 3.% starting material, 4% sulfonone and 2% further unknown impurities.
iDurch Reinigung über 4 OOO g" Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroiform + 3 % Aceton) werden nach Umfallen aus Aceton 72,2 g !(50,3 % der Theorie) gewünschtes Produkt vom Schmelzpunkt 198 -After purification over 4,000 g of silica gel (eluent: chloroform + 3% acetone), after precipitation from acetone, 72.2 g (50.3% of theory) of the desired product of melting point 198 are obtained.
199°C erhalten. Das Produkt enthält laut Dünnschichtehromato- :gramm (Kieselgelfertigplatten 60 F.. 254 der Firma E.. Merck, Dam s-tadt; System: Chloroform/Äthanol (85/15)) 0,1 % Sulfid, 0,5 % SuIfon und 0,85 % unbekannte Verbindungen als Verunreinigungen«199 ° C received. The product contains according to thin-layer chromatography: (silica gel prefabricated plates 60 F .. 254 from E .. Merck, Dam s-tadt, system: chloroform / ethanol (85/15)) 0.1% sulfide, 0.5% sulfonate and 0.85% unknown compounds as impurities «
;2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazoZ4,5-b_7pyridin 2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) -1H-i midazoZ4,5-b_7 pyridine
i i
•Zu einer Suspension von 229,8 g 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)-iH-imidazo/4,5-b?pyridin χ 0,5 CH3OH und 72,1 g Natriuir acetat in 1,5 1 Eisessig werden unter kräftigem Rühren 41,1 ml Brom, gelöst in 150 ml Eisessig, bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 C getropft. Anschließend wird das Reaktiorisgemisch auf ca. 1 kg Eis gegossen und mit konz. Ammoniak bei ca. 2 5°C auf pH 9 eingestellt. Die wässrige Phase wird 3-mal mit insgesamt 3 1 Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Behandeln mit Aktivkohle wird das Lösungsmittel bis auf einen Rest von 200 g entfernt und dieTo a suspension of 229.8 g of 2- (2-methoxy-4-methylmercaptophenyl) -iH-imidazo / 4,5-bipyridine χ 0.5 CH 3 OH and 72.1 g of sodium acetate in 1.5 1 glacial acetic acid with vigorous stirring 41.1 ml of bromine, dissolved in 150 ml of glacial acetic acid, added dropwise at a temperature between 20 and 25 C. Subsequently, the Reaktiorisgemisch is poured onto about 1 kg of ice and acidified with conc. Ammonia at about 2 5 ° C adjusted to pH 9. The aqueous phase is extracted 3 times with a total of 3 1 chloroform. After drying the organic phase with magnesium sulfate and treating with activated carbon, the solvent is removed to a remainder of 200 g and the
γ beginnende Kristallisation durch Zugabe von 40 ml Methanol undγ incipient crystallization by addition of 40 ml of methanol and
ν ον ο
Erwärmen auf ca. 40-45 C verhindert. Das mit 1,2 1 Aceton ausfällte Produkt wird abgesaugt, in einer Mischung aus je 300 ml Methanol und Methylenchlorid bei 40°C gelöst und nach Einengen im Vakuum auf einen Lösungsmittelrest von ca. 150 g erneut mit 1 1 Aceton ausgefällt. Es wird abgesaugt und mit einer Mischung .... aus 200 ml Aceton und 300 ml η-Hexan nachgewaschen. Ausbeute: 175,t g vom Schmelzpunkt 2O1-2O2°C.Heating to about 40-45 C prevented. The precipitated with 1.2 1 acetone product is filtered off, dissolved in a mixture of 300 ml of methanol and methylene chloride at 40 ° C and precipitated after concentration in vacuo to a residual solvent of about 150 g again with 1 1 of acetone. It is filtered off with suction and washed with a mixture .... of 200 ml of acetone and 300 ml of η-hexane. Yield: 175, t g of melting point 2O1-2O2 ° C.
Nach Einengen der Mutterlauge und durch Zugabe von Aceton erhäl man weitere 36,3 g vom Schmelzpunkt 2OO-2O1°C. Gesamtausbeute: 211,4 g (92 % der Theorie).After concentrating the mother liquor and by adding acetone, one obtains a further 36.3 g of the melting point 2OO-2O1 ° C. Total yield: 211.4 g (92% of theory).
£ O ί* Ό «J -I £ O ί * Ό «J -I
Das so erhaltene Produkt enthält laut Dünnschichtchromatogramm !(Kieselgelfertigplatten 60 F 254 der Firma E. Merck, Darmstadt; !Systems Chloroform/Äthanol (35/15)5 0,05 % SuIfön und 0,25 I !'unbekannte Verunreinigungen.The product thus obtained contains, according to the thin layer chromatogram (silica gel plates 60 F 254 from E. Merck, Darmstadt;! System chloroform / ethanol (35/15) 5 0.05 and 0.25% SuIfön I 'unknown impurities!.
•2-'(2-Methoxv-4-methylsulfinyl-phenvl)-1H-imidazoZ.'4,5-b7pvridin • 2 - '(2-Methoxv-4-methylsul- finyl-phenvl) -1H-imidazoZ.'4,5-b7pvridine
!Zu einer Lösung'von 5,4 g (0,02 Mol) 2-(2-Methöxy-4-methylmercapto-phenyl)-iH-imidazo£4,5-b7pyridin in 30 ml 50%iger Essigsäure wird innerhalb 20 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung zugetropft, die folgendermaßen hergestellt wird: Zu 6 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser werden unter Rühren und Eiswasserkühlung 4,8 g = 1,5 ml (0,03 Mol) Brom getropft. Nach' beendeter Reaktion wird unter weiterer Kühlung mit 45 ml Eis-' essig angesäuert. ""' "" C; ! To a Lösung'von 5.4 g (0.02 mol) of 2- (2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl) -iH-imidazo £ 4,5-b7pyridine in 30 ml of 50% acetic acid is within 20 minutes under Stirring at room temperature, a solution is added dropwise, which is prepared as follows: To 6 g of sodium hydroxide in 50 ml of water are added dropwise with stirring and ice water cooling 4.8 g = 1.5 ml (0.03 mol) of bromine. After completion of the reaction is acidified with further cooling with 45 ml of glacial acetic acid. """" C;
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 5 Minuten nachgerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak auf pH 8 eingestellt und 3 χ mit Essigester ausgeschüttelt. Anschließend wird 3 χ mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der honigartige Rückstand in 100 ml Aceton gelöst. Das Sulfoxid beginnt sofort auszukristallisieren. Das weiße Produkt wird abgesaugt, mit Aceton und anschließend mit η-Hexan nachgewaschen und getrocknet, Ausbeute: 4,8 g-(83,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2OO-2O2°C.The resulting reaction mixture is stirred for 5 minutes, diluted with 100 ml of water, acidified with conc. Adjust ammonia to pH 8 and shake for 3 χ with ethyl acetate. Then 3 χ is extracted with chloroform, the extract dried over magnesium sulfate, the solvent removed in vacuo and the honey-like residue dissolved in 100 ml of acetone. The sulfoxide begins to crystallize out immediately. The white product is filtered off with suction, washed with acetone and then with η-hexane and dried, yield: 4.8 g (83.6% of theory), melting point: 2OO-2O2 ° C.
4 α J /4 α J /
8-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-purin8- (2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl) -purin
Zu einer Suspension von 250,2 g 8-(2-Methoxy-4-methylmercaptc phenyl)-purin-hydrochlorid in 1,4 1 50%iger Essigsäure werder 142,0 g wasserfreies Natriumacetat gegeben und 20 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 127,9 g Brom in 120 ml Eisessig innerhalb einer Stunde zugetropft. Die Temperatur steigt dabei von 220C auf 27 C an. Nach beendeter Bromzugabe wird 10 Minuten nachgerühr dann mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa einer Stunde beginnt ein Niederschlag auszukristallisierenWerderfreak given to a suspension of 250.2 g of 8- (2-methoxy-4-phenyl methylmercaptc) purine hydrochloride in 1.4 1 50% acetic acid 142.0 g of anhydrous sodium acetate and stirred for 20 minutes mtemperatur "at Rau. then, under vigorous stirring, a solution of 127.9 g bromine in 120 ml of glacial acetic acid is added dropwise within an hour. The temperature rises to 27 C from 22 C to 0 After completion of the addition of bromine for 10 minutes then nachgerühr with saturated potassium carbonate to a pH. Value of 7.5 and stirred at room temperature After about one hour, a precipitate begins to crystallize out
Man läßt" über Nacht stehen, saugt ab, wäscht mit kaltem Wasse; nach und trocknet.im Vakuum bei 500C. Zur Reinigung wird die Substanz 2 χ in je ca. 1 1 Wasser bei 50 C gelöst, mit Aktivkohle behandelt und bei 1O0C langsam zur Kristallisation gebracht. Anschließend wird bei 700C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.It is allowed to stand overnight, filtered off with suction, washed with cold water, and dried in vacuo at 50 ° C. For purification, the substance 2 χ is dissolved in about 1 l of water at 50 ° C., treated with activated charcoal and added 1O 0 C slowly crystallized, followed by drying at 70 0 C in vacuo over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 167 g (72 % der Theorie),Yield: 167 g (72 % of theory),
Schmelzpunktmelting point
236-238( 236-238 (
j Analog den vorstehenden Beispielen 1 bis 3wurden folgende Verbindungen hergestellt:The same compounds were prepared as in Examples 1 to 3 above:
2-(2-Methoxy-4-ethylsulfinyl-phenyl)-iH-imidazo/4,5-b7pyridinhydrochlorid 2- (2-methoxy-4-ethylsulfinyl-phenyl) -IH-imidazo / 4,5-b7pyridinhydrochlorid
Schmelzpunkt: 122-123°CMelting point: 122-123 ° C
L O H Ό J / υ LOH Ό J / υ
2- (2-Methoxy-5-methylsulfinyl-phenyl) -iH-imidazo/4 , 5-b?pyridin Schmelzpunkt: 211-212°C2- (2-Methoxy-5-methylsulfinylphenyl) -iH-imidazo / 4,5-bpyridine Melting point: 211-212 ° C
2-(2-Ethoxy-5-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo£4 ,5-b/pyridin Schm.elzpunkt: 199-2OO°C2- (2-Ethoxy-5-methylsulfinylphenyl) -1H-imidazo £ 4,5-b / pyridine mp. 199-200 ° C
2- (2-Ethoxy-4-ethylsulf inyl-phenyl) -iH-imidazo^i., 5-b7pyridin Schmelzpunkt: 167-168°C 2- (2-Ethoxy-4-ethylsulfinylphenyl) -iH-imidazo ^ i, 5-b7pyridine Melting point: 167-168 ° C
2-(2-Methoxy-4-propylsulfinyl-phenyl)-iH-imidazo^_4 ,5-b/pyridin Schmelzpunkt: 182-183°C2- (2-Methoxy-4-propylsulfinylphenyl) -iH-imidazo ^ _4,5-b / pyridine Melting point: 182-183 ° C
2- (2-Ethoxy-4-propylsulfinyl-phenyl) -iH-imidazo_/_4 ,5-b/pyridin Schmelzpunkt: 182,5-183,5°C (Zers.) 2- (2-Ethoxy-4-propylsulfinyl-phenyl) -iH-imidazo _ / _ 4, 5-b / pyridine Melting point: 182.5-183.5 ° C (dec.)
2-(2-Ethoxy-4-butylsulfinyl-phenyl)-iH-imidazo^4,5-b/pyridin Schmelzpunkt: 1'87-1880C2- (2-ethoxy-4-butylsulfinyl-phenyl) -IH-imidazo ^ 4,5-b / pyridine mp: 1'87-188 0 C
2-(2-Fluor-S-methylsulfinyl-phenyl)-IH-imidazo/4,5-b/pyridin Schmelzpunkt: 191-192°C2- (2-Fluoro-S-methylsulfinylphenyl) -1H-imidazo / 4,5-b / pyridine Melting point: 191-192 ° C
2~l_2- (2-Ethylsulfinyl-ethoxy) -4-Inethoxy-phenyl/-1H-imidazo-/4,5-b7pyridin Schmelzpunkt: 188-189°C 2 ~ l_2- (2-ethylsulfinyl-ethoxy) -4-methoxy-phenyl / -1H-imidazo / 4,5-b7-pyridine Melting point: 188-189 ° C
2-/2-(2-Methylsulfinyl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl/-1H-imidazo- ß, 5-b7pyridin ,· Schmelzpunkt: 231-232°C2- / 2- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -4-methoxyphenyl / -1H-imidazo- β, 5-b7pyridine, m.p .: 231-232 ° C
2-/2-(3-Methylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-pheny3^/-1H-imidazo-/4,5-b7pyridin2- / 2- (3-methylsulfinyl-propoxy) -4-methoxy-pheny3 ^ / - 1H-imidazo / 4,5-b7pyridin
Schmelzpunkt: 133-134°CMelting point: 133-134 ° C
2~12-(3-Ethylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl^/-1H-imidazo- ß, 5-b7pyridin Schmelzpunkt: 127-128°C 2 ~ 12- (3-ethylsulfinyl-propoxy) -4-methoxyphenyl ^ / -1H-imidazo- β, 5-b7pyridine Melting point: 127-128 ° C
ζ J A y b / ζ YES yb /
-ΙΟΙ 2-^-(2-Methylsulfinyl-ethcxy)-4-methylsulf inyl-pheny 17-1H- : imidazo/4,5-b/pyri din !schmelzpunkt: 193-194°C-ΙΟΙ2- ^ - (2-Methylsulfinyl-ethoxy) -4-methylsulfinyl-phenyl 17-1H-: imidazo / 4,5-b / pyridine delting point: 193-194 ° C
...... - 2-JjLr- (2-Methylsulfinyl-ethoxy)-4-methyl-phenyl/-1H-imidazo- ß, 5-b7pyridin Schmelzpunkt: 191-192°C...... - 2-JIlr- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -4-methylphenyl / -1H-imidazo- β, 5-b7pyridine m.p .: 191-192 ° C
-2-£2-(2-Methylsulfinyl-ethoxy)-4-chlor-phenyl7-1H-imidazo/4,5-i . ipyridin ' " . . Schmelzpunkt: 221-222°C-2- £ 2- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -4-chloro-phenyl-7-1H-imidazo / 4,5-i. ipyridine. "Melting point: 221-222 ° C
;2-/j2-Methoxy-4- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -phenylJ-IH-imidazoß,5-b7pyridin 'Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C ; 2- / j2-Methoxy-4- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -phenyl-IH-imidazo- β, 5-b7pyridine 'Melting point: 2O5-2O6 ° C
2-^_2-Methoxy-4-(2-ethylsulf inyl-ethoxy)-phenyV-IH-imidazo-Zi ' 5-b7pyridin '""^ Schmelzpunkt: 215-217°C2 - ^ _ 2-Methoxy-4- (2-ethylsulfinyl-ethoxy) -phenyv-IH-imidazo-Zi '5-b7pyridine' '' '. Melting point: 215-217 ° C
2-^_2-Methoxy-4-(3-methylsulfinyl-propoxy)-phenyl/-1H-imidazo-1$,5-b/pyridin Schmelzpunkt: 179-18O0C2 - ^ _ 2-Methoxy-4- (3-methylsulfinyl-propoxy) -phenyl / -1H-imidazo- 1 $, 5-b / pyridine Melting point: 179-18O 0 C
2-/_2-Methoxy-4-(3-ethylsulfinyl-propoxy)-phenylZ-iH-imidazo-14,5-b7pyridin Schmelzpunkt: 166-167°C2 - / _ 2-methoxy-4- (3-ethylsulfinyl-propoxy) -phenylZ-IH-imidazo 14, 5-b7pyridin Melting point: 166-167 ° C
2-12-(2-Methylsulfinyl-ethoxy)-5-methylmercapto-phenyl/-iH-..... . imidazo/! , 5-b7pyridin Schmelzpunkt: 191-192°C2- 12- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -5-methylmercapto-phenyl / -IH -...... imidazo /! , 5-b7pyridine Melting point: 191-192 ° C
8-(2-Ethoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-purin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 22O-221°C (Zers.)8- (2-ethoxy-4-methylsulfinylphenyl) purine hydrochloride Melting point: 22O-221 ° C (dec.)
8-/4-Methoxy-2- (2-methyIsulfinyl-ethoxy) ~phenyl/-purin !Schmelzpunkts 228-229°C8- / 4-Methoxy-2- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -phenyl / -purine Melting point 228-229 ° C
-12-(2-Phenylsulfinyl-ethoxy)-4-methoxy~phenyl/-iH-imidazo- -12- (2-phenylsulfinylethoxy) -4-methoxy-phenyl / -iH-imidazo
Schmelzpunkt: 18 5-186°CMelting point: 18 5-186 ° C
2~[2"(2-Benzylsulfinyl-ethoxy)-^-methoxy-phenyiy-IH-imidazo- η(Λ~, 5-b/pyridin !Schmelzpunkt: 194-195°C 2 ~ [2 " (2-Benzylsulfinylethoxy) - ^ - methoxy-phenyl-IH-imidazo- η (Λ ~, 5-b / pyridine) Melting point: 194-195 ° C
;2-/2-(2-(4»Chlorphenylsulfinyl)~ethoxy)-4-methoxy-phenyl/-1H-imidazo/4,5-3o7pyridin Schmelzpunkt: 172-173°C2- (2- (4-chlorophenylsulfinyl) ethoxy) -4-methoxyphenyl / -1H-imidazo / 4,5,3o-7-pyridine Melting point: 172-173 ° C
.2-/2-{2-(4-Methy!phenylsulfiny1)-ethoxy)-4-methoxy-phenyl/-1H~ imidazo^, 5-b7pyridin " . . ; ·.2- / 2- {2- (4-Methylphenylsulfinyl) -ethoxy) -4-methoxyphenyl / -1H-imidazo ^, 5-b7-pyridine "... ·
Schmelzpunkt: -11O-122°C - """Melting point: -11O-122 ° C - "" "
2-[2- (2- (4-Methoxyphenylsulfinyl) -ethoxy) -4-methoxy-phenyl_/-1 H- , 5-b"7pyridin2- [2- (2- (4-Methoxyphenylsulfinyl) -ethoxy) -4-methoxyphenyl] -1 H , 5-b "7-pyridine
Schmelzpunkt: 2CX)-2O1°CMelting point: 2CX) -2O1 ° C
2-/2- (2- (2-Methoxyphenylsulf inyl) -ethoxy) -4-πlethoxy-phenyl/-1H-,5-b/pyridin2- / 2- (2- (2-methoxyphenylsulfinyl) -ethoxy) -4-trimethoxyphenyl / 1H, 5-b / pyridine
Schmelzpunkt: 131-133°CMelting point: 131-133 ° C
2-/J,-(2-{3,4-Dimethoxyphenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-phenyl/-iH-imidazo^_4,5-b/pyridin Schmelzpunkt: 157-159°C 2- / J, - (2- {3,4-Dimethoxyphenylsulfinyl) ethoxy) -4-methoxyphenyl / -IH-imidazo ^ _4,5-b / pyridine Melting point: 157-159 ° C
2-/2-(2-(2-Methyl-4,5-dimethoxyphenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methi7f 5-ii7pyridin2- / 2- (2- (2-methyl-4,5-dimethoxyphenylsulfinyl) ethoxy) -4-f 5-methi7 ii7pyridin
Schmelzpunkt: 172-173°CMelting point: 172-173 ° C
2-[2-(2~(4-Nitrophenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-phenyL/-1H-imidazo/jl, 5-b/pyridln Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C 2- [2- (2 - (4-Nitrophenylsulfinyl) -ethoxy) -4-methoxy-phenyl / 1H-imidazo / 5,1-b / pyridine m.p .: 2O3-2O4 ° C
'2-/2- (2- (2,4-Dimethoxyphenylsulfinyl)-ethoxy) -4-methoxy-phenyl/ 4,5-^/pyridin'2- / 2- (2- (2,4-Dimethoxyphenylsulfinyl) ethoxy) -4-methoxyphenyl / 4,5- ^ / pyridine
-Schmelzpunkt: 179-180°CMelting point: 179-180 ° C
24.3.198203/24/1982
AP C 07 D/234 957/6 - 14 - 59 943/12AP C 07 D / 234 957/6 - 14 - 59 943/12
oder organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formelor organic acids, characterized in that a compound of general formula
(II),(II)
in derin the
X und R wie eingangs definiert sind und R3 eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylraercaptogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,. Alkoxygruppen und/oder Halogenatome mono-, di- oder trisubstituierte Phenylmercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophenylmercaptogruppe substituiert ist, bedeutet, in einem Lösungsmittel mit Brom oder dessen Additionsverbindungen oxydiert wird, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren IH Tautomeres in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird*X and R are as defined above and R 3 is an alkylmercapto group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 2 or 3 carbon atoms terminated by an alkylmercapto group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl racercapto group having 7 to 9 carbon atoms, optionally substituted by alkyl groups 1 to 3 carbon atoms ,. Alkoxy groups and / or halogen atoms mono-, di- or tri-substituted phenylmercapto or optionally substituted by alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms mono- or disubstituted nitrophenylmercapto is substituted, in a solvent with bromine or whose addition compounds is oxidized, and, if desired, converting a compound of general formula I or its tautomer obtained in this way into a physiologically tolerated salt with an inorganic or organic acid *
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