Verfahren zur Herstellung von 4H-5,6-Dihydro-pyrrolol2,1-e]pyrazol-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4H-5,6-Dihydro-pyrrolo[2, 1 -elpymzol-Denvaten der allgemeinen Formel (I)
EMI1.1
in der X Sauerstoff oder Schwefel und R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert, oder Carbalkoxy bedeuten.
4H -5,6- Dihydro - pyrrolo[2. 1 -e]pyrazolo sind noch nicht synthetisch hergestellt worden. Bekannt ist bisher das Withasomnin (1 : R1 = H, R2 = CcH,), das aus den Wurzeln der indischen Arzneipflanze < (Withania som nifera isoliert wurde. Diese Arzneipflanze besitzt ein breites pharmakologisches Spektrum; u.a. sind tonische, sedative, blutdrucksenkende und entzündungshemmende Wirkungen bekannt geworden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine relativ einfache und technisch durchführbare Synthese für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ebenfalls pharmakologisch interessant sind, aufzuzeigen. Erfindungsgemäss werden 4H-5,6-Dihydropyrrolo [2.1 -e]pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel )
EMI1.2
in der X Sauerstoff oder Schwefel und R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert, oder Carbalkoxy bedeuten, hergestellt, indem man N-Nitroso-pyrrolidon-(2) (II) durch Reduktion mit Metallen, vorzugsweise mit Zink, in essigsaurer bzw.
wässrig-essigsaurer Lösung in N-Aminopyrrolidon-(2) (III) überführt, dieses mit einem Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R- die oben genannte Bedeutung hat, X 0 oder S und Y Halogen, vorzugsweise Chlor, -OCH3, -SOH3 oder -SCH2 -COONa bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umsetzt und die erhaltenen Acylierungs- bzw. Thioacylierungsprodukte (IV) mit NaNH2 oder einem Metallhydrid, vorzugsweise NaH, thermisch in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Dioxan, kondensiert.
Man kann die erhaltenen 4H-5.6 -Dihydropyrrolo]2, 1 -e[pyrazol-Derivat (I) nach bekannten Methoden gegebenenfalls noch zu 2-Alkoxy- bzw. 2-A1- kylthioverbindungen alkylieren (V: R1 = Alkyl oder SAlkyl) oder Mercaptoderivate (1: X = S) mit Raney Nickel reduzieren. Die Reaktion verläuft gemäss folgender Gleichung:
EMI2.1
Vom erfindungsgemäss als Zwischenprodukt für die Herstellung von Derivaten von I verwendeten N-Nitroso -pyrrolidon-(2) (II) ist bekannt, dass es im alkalischen und mineralsauren Milieu spontane Zersetzung erleidet.
Überraschenderweise lässt sich II jedoch in essigsäurer bzw. wässrig-essigsaurer Lösung mit Metallen, wie z.B.
Zink, in guten Ausbeuten zum N-Amino-pyrrolidon-(2) (III) reduzieren. Besonders vorteilhaft wird das in Wasser und Essigsäure leicht lösliche III aus der Reduktionslösung als schwerlösliches Derivat einer Carbonylverbindung, vorzugsweise als Benzylidenderivat, abgeschieden, das im verdünnten mineralsauren Milieu quantitativ wieder in III gespalten wird. Die Überführung von III in die bisher unbekannten Acyl- bzw. Thioacylderivate (V) kann gegebenenfalls unter Zusatz von Halogenwasserstoffakzeptoren erfolgen, wobei man in wässrigem Milieu mit Alkalihydrogencarbonaten, wie Kaliumhydrogencarbonat, und in organischen Lösungsmitteln mit tertiärem Amin, z.B. Pyridin, arzeitet.
Die Erfindung ermöglicht die Herstellung von Verbindungen, die bisher nur aus Naturstoffen isoliert werden konnten, mit Hilfe einer relativ einfachen Synthese in guten Ausbeuten. Überraschenderweise gelang verfahrensgemäss die Überführung von IV in I, wobei die Reaktion der Carbonylgruppe eines cyclischen Carbonsäurehydrazids mit einer aktiven Methylengruppe von vomherein nicht zu erwarten war.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel I 216p g N-Nitroso-pyrrolidon-(2) und 350 g Zinkstaub werden nach und nach unter Rühren und Küblen in 750 cm3 Eisessig so eingetragen, dass eine Temperatur von 200C nicht überschritten wird und stets ein Zinküberschuss verhanden ist. Es wird 15 Minuten nachgerührt, mit 2500 cm Wasser verdünt, vom Zinkschlamm abgesaugt und dieser mit 500 cm3 Wasser gewaschen. Zum Filtrat werden 106 g Benzaldehyd gegeben, 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und das danach ausgefallene N-(Benzylidenamino-)pyrrolidon-(2 abgesaugt.
Ausbeute 48 bis 55%, Schmp. 146 bis 147 C.
94,1 g der Benzylidenverbindung werden mit 300 cm3 4n H2SO1 erhitzt und Benzaldehyd mit Wasserdampf abdestilliert. Die schwefelsaure Lösung wird danach durch Zusatz von Calciumcarbonat neutralisiert. Nach Abtrennen der sohwerlöslichen Salze wird die wässrige Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 50 g = 100% N-Amino-pyrrolidon-(2) zunächst als Öl, das nach kurzem Stehen kristallisiert.
Schmp. (Benzol) 50 bis 520S.
50 g N-Amino-pyrrolidon-(2) werden mit 124 g des Natriumsalzes des Phenyldithioessigsäure-carboxymethylesters in 300 cm3 Wasser 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird abgesaugt und bei 700C getrocknet.
Man erhält 105,4 g (90%) N-(Phenylthioacetylamino-)pyrrolidon-(2).
Schmp. (Alkohol/Wasser) 89 bis 900C.
35 g der letztgenannten Verbindung werden mit 14,4 g Natriumhydrid in 200 cm3 absolutem Dioxan etwa 50 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Danach werden 100 cm3 Methanol zugesetzt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 cm3 Waser durchgearbeitet und abgesaugt. Das erhaltene, im Wasser schwerlösliche Natriumsalz wird im 100 cm3 Wasser suspendiert und durch Zusatz von Essigsäure wird neutralisiert. Das so gewonnene 4H-5,6-Dihydro-2-mercapto-3-phenyl-pyrrolo[2,1-e]pyrazol wird abgesaugt und bei 900C getrocknet. Ausbuete 50 bis 55%, Schmp. (Alkohol) 127 bis 1290C.
a) 21,6 g der zuletzt erhaltenen Verbindung werden mit 150 g Raney-Nickel in 300 cm3 Alkohol 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wird das Raney Nickel abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Man erhält in 66 bis 71 %iger Ausbeute 4H-5,6-Dihydro-3 phenyl-pyrrolo[2 1 - -e]pyrazol.
Schmp. (Petroläther) 118 bis 11 90C.
b) 10,8 g 4-5,6-Dihydro-2-mercapto-3-phenyl-pyrrolo [2,1-elpyrazoI werden mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid und 1 cm3 Pyridin 8 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Danach wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eis zersetzt. unter Kühlen mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt und das ausgefallene 4H - 5,6- Dihydro- 2- chlor-3-phenyl-pyrrolo[2,1-e]pyrazol abgesaugt.
Schmp. (Benzol) 182 bis 1840C.
c) 2,16 g 4H-5,6-Dihydro-2-mercapto-3-phenyl-pyrro lo[2,1-e]pyrazol werden mit 20 cm3 2n NaOH versetzt, für 2 bis 3 Minuten auf 900C erhitzt und nach Abkühlen mit 1,39 g Dimethylsulfat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit Essigsäure neutralisiert und das ausgefallene 4H-5,6-Dihydro-2-methylmer capto-3-phenyl-pyrrolo[2, 1 -e3pyrazol abgesaugt.
Ausbeute 85 bis 90%, Schmp. (Alkohol) 118 bis 118,50C.
Beispiel 2
108 g N-Nitroso-pyrrolidon-(2) und 150 g Zinkstaub werden nach und nach unter Rühren und Kühlen in 300 cm3 Essigsäure und 300 cm3 Wasser so eingetragen, dass eine Temperatur von 200C nicht überschritten wird und stets ein Zinküberschuss vorhanden ist. Es wird 15 Minuten nachgerührt, vom Zinkschlamm abgesaugt und dieser mit 300 cm3 Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand in 200 cm3 Wasser gelöst, nach Zugabe von 85 g Benzaldehyd 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die danach ausgefallene kristalline Verbindung abgesaugt. Man erhält in 60 bis 6667ciger Ausbeute N-(Benzylidenamino-) pyrrolidon-(2), Schmp. 146 bis 1470C, das gemäss Beispiel 1 zum N-Amino-pyrrolidon-(2) gespalten wird.
50 g der letztgenannten Verbindung und 54,6 g Kaliumhydrogencarbonat werden in 200 cm3 Wasser gelöst, unter Rühren portionsweise 71,3 g Phenylessigsäurechlorid eingetragen und 5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand mit 150 cm3 Methanol durchgearbeitet, vom Kaliumchlorid abgesaugt, dieses mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält in 90 bis 95%iger Ausbeute N-(Phenylacetylamino-)pyrrolidon-(2) zunächst als Öl, das spontan oder nach Anreiben mit Essigester kristallisiert. Schmp. (Essigester) 100 bis 101"C.
32,8 g der zuletzt erhaltenen Verbindung werden analog der entsprechenden Thioverbindung im Beispiel 1 mit 14,4 g Natriumhydrid in 200 cm3 absolutem Dioxan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält in 38 bis 45%iger Ausbeute 4H-5,6-Dihydro-2-hydroxy - 3-phenyl-pyrrolo [2,1-e]pyrazol.
Schmp. (Dimethylformamid) 280 bis 2830C.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4H-5 ,6-Dihydropyrrolo t2,1-e]pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
EMI3.1
in der X Sauerstoff oder Schwefel und R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Carbalkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Nitroso-pyrrolidon-(2) der Formel (11)
EMI3.2
durch Reduktion mit Metallen in essigsaurer bzw. wässrigessigsäurer Lösung in N-Aminopyrrolidon-(2) der Formel (III)
EMI3.3
überführt, dieses mit einem Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure der allgemeinen Formel
EMI3.4
in der X und R2 obige Bedeutung besitzen und Y Halogen, -OCH3, -SCH3 oder -SCW -COONa ist, in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser umsetzt und die erhaltenen Acylierungs- bzw.
Thioacylierungsprodukte der Formel (1V)
EMI3.5
mit NaNH oder einem Metallhydrid thermisch in einem indifferenten Lösungsmittel kondensiert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Verbindung II mit Zink durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entstandene N-Amino-pyrrolidon-(2) aus der Reduktionlösung als schwerlösliches Derivat einer Carbonylverbindung, vorzugsweise als Benzylidenderivat, abscheidet und dieses anschliessend in verdünntem mineralsaurem Milieu zum N-Aminopyrrolidon-(2) spaltet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass im Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure Y Chlor bedeutet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels ausführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydrid NaH verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die thermische Kondensation der Verbindung IV in Dioxan ausführt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzetichnet, dass man erhaltene 4H-5,6-Dihydro-pyrrolo [2,1-e]pyrazol-Derivate zu entsprechenden 2-Alkoxy- bzw.
2-Alkylthioverbindungen alkyliert.
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Process for the preparation of 4H-5,6-dihydro-pyrrolol2,1-e] pyrazole derivatives
The invention relates to a process for the preparation of 4H-5,6-dihydro-pyrrolo [2, 1-pymzole derivatives of the general formula (I)
EMI1.1
in which X is oxygen or sulfur and R2 is phenyl, optionally substituted, or carbalkoxy.
4H -5,6-dihydro-pyrrolo [2. 1 -e] pyrazolo have not yet been produced synthetically. Withasomnin (1: R1 = H, R2 = CcH,) is known, which was isolated from the roots of the Indian medicinal plant <(Withania som nifera. This medicinal plant has a broad pharmacological spectrum, including tonic, sedative, antihypertensive and anti-inflammatory Effects become known.
The invention is based on the object of showing a relatively simple and technically feasible synthesis for the preparation of compounds of the general formula I, which are also pharmacologically interesting. According to the invention, 4H-5,6-dihydropyrrolo [2.1 -e] pyrazole derivatives of the general formula)
EMI1.2
in which X is oxygen or sulfur and R2 is phenyl, optionally substituted, or carbalkoxy, prepared by reducing N-nitrosopyrrolidone- (2) (II) with metals, preferably with zinc, in acetic acid or
aqueous-acetic acid solution in N-aminopyrrolidone- (2) (III) converted, this with a derivative of acetic acid or dithioacetic acid of the general formula
EMI1.3
in which R- has the meaning given above, X is 0 or S and Y is halogen, preferably chlorine, -OCH3, -SOH3 or -SCH2 -COONa, in an organic solvent or in water, optionally with the addition of a hydrogen halide-binding agent, and the acylation or thioacylation products (IV) obtained are thermally condensed with NaNH2 or a metal hydride, preferably NaH, in an inert solvent such as dioxane.
The 4H-5,6-dihydropyrrolo] 2, 1-e [pyrazole derivative (I) obtained can optionally also be alkylated by known methods to give 2-alkoxy or 2-alkylthio compounds (V: R1 = alkyl or alkyl) or Reduce mercapto derivatives (1: X = S) with Raney Nickel. The reaction proceeds according to the following equation:
EMI2.1
The N-nitroso-pyrrolidone- (2) (II) used according to the invention as an intermediate for the preparation of derivatives of I is known to undergo spontaneous decomposition in an alkaline and mineral acid medium.
Surprisingly, however, II can be dissolved in acetic acid or aqueous-acetic acid solution with metals, e.g.
Zinc, reduce in good yields to the N-amino-pyrrolidone- (2) (III). The III, which is readily soluble in water and acetic acid, is particularly advantageously separated from the reducing solution as a poorly soluble derivative of a carbonyl compound, preferably as a benzylidene derivative, which is quantitatively split back into III in the dilute mineral acid medium. The conversion of III into the hitherto unknown acyl or thioacyl derivatives (V) can optionally be carried out with the addition of hydrogen halide acceptors, with alkali hydrogen carbonates, such as potassium hydrogen carbonate, in an aqueous medium, and with tertiary amine, e.g. Pyridine, arzeitet.
The invention enables the production of compounds which previously could only be isolated from natural substances with the aid of a relatively simple synthesis in good yields. Surprisingly, according to the process, IV was successfully converted into I, the reaction of the carbonyl group of a cyclic carboxylic acid hydrazide with an active methylene group not being expected from the outset.
The invention is explained in more detail by means of examples.
Example I 216p g of N-nitroso-pyrrolidone- (2) and 350 g of zinc dust are gradually introduced into 750 cm3 of glacial acetic acid with stirring and pots so that a temperature of 200 ° C. is not exceeded and there is always an excess of zinc. It is stirred for 15 minutes, diluted with 2500 cm of water, sucked off the zinc sludge and this is washed with 500 cm3 of water. 106 g of benzaldehyde are added to the filtrate for 2 hours
Stirred room temperature and then precipitated N- (benzylideneamino) pyrrolidone- (2 sucked off.
Yield 48 to 55%, m.p. 146 to 147 C.
94.1 g of the benzylidene compound are heated with 300 cm3 of 4N H2SO1 and benzaldehyde is distilled off with steam. The sulfuric acid solution is then neutralized by adding calcium carbonate. After separating off the soluble salts, the aqueous solution is concentrated in vacuo. 50 g = 100% N-amino-pyrrolidone- (2) are obtained, initially as an oil which crystallizes after standing for a short time.
M.p. (benzene) 50-520S.
50 g of N-amino-pyrrolidone- (2) are stirred with 124 g of the sodium salt of the phenyldithioacetic acid carboxymethyl ester in 300 cm3 of water for 6 hours at room temperature. Then it is suctioned off and dried at 700C.
105.4 g (90%) of N- (phenylthioacetylamino) pyrrolidone (2) are obtained.
Mp (alcohol / water) 89 to 900C.
35 g of the last-mentioned compound are heated with 14.4 g of sodium hydride in 200 cm3 of absolute dioxane for about 50 hours with stirring and reflux. 100 cm3 of methanol are then added and the mixture is concentrated in vacuo. The residue obtained is worked through with 100 cm3 of water and filtered off with suction. The sodium salt obtained, which is sparingly soluble in water, is suspended in 100 cm3 of water and neutralized by adding acetic acid. The 4H-5,6-dihydro-2-mercapto-3-phenyl-pyrrolo [2,1-e] pyrazole obtained in this way is filtered off with suction and dried at 90.degree. Ausbuete 50 to 55%, m.p. (alcohol) 127 to 1290C.
a) 21.6 g of the compound obtained last are stirred with 150 g of Raney nickel in 300 cm3 of alcohol for 6 hours at room temperature, the Raney nickel is then filtered off with suction, washed with alcohol and the filtrate is concentrated in a water jet vacuum. 4H-5,6-dihydro-3 phenyl-pyrrolo [2 1 - -e] pyrazole is obtained in 66 to 71% yield.
Mp (petroleum ether) 118 to 11 90C.
b) 10.8 g of 4-5,6-dihydro-2-mercapto-3-phenyl-pyrrolo [2,1-elpyrazoI are refluxed with 100 cm3 of phosphorus oxychloride and 1 cm3 of pyridine for 8 hours.
The excess phosphorus oxychloride is then distilled off in a water jet vacuum, and the residue is decomposed with ice. adjusted to pH 8 with concentrated aqueous ammonia solution while cooling and the precipitated 4H-5,6-dihydro-2-chloro-3-phenyl-pyrrolo [2,1-e] pyrazole is filtered off with suction.
M.p. (benzene) 182 to 1840C.
c) 2.16 g of 4H-5,6-dihydro-2-mercapto-3-phenyl-pyrro lo [2,1-e] pyrazole are mixed with 20 cm3 of 2N NaOH, heated to 90 ° C. for 2 to 3 minutes and then added Cooling with 1.39 g of dimethyl sulfate for 30 minutes at room temperature. It is then neutralized with acetic acid and the precipitated 4H-5,6-dihydro-2-methylmer capto-3-phenyl-pyrrolo [2, 1 -e3pyrazole is filtered off with suction.
Yield 85 to 90%, m.p. (alcohol) 118 to 118.50C.
Example 2
108 g of N-nitrosopyrrolidone (2) and 150 g of zinc dust are gradually added to 300 cm3 of acetic acid and 300 cm3 of water while stirring and cooling so that a temperature of 200C is not exceeded and there is always an excess of zinc. The mixture is stirred for 15 minutes, the zinc sludge is suctioned off and this is washed with 300 cm3 of water. The filtrate is concentrated in a water jet vacuum, the residue is dissolved in 200 cm3 of water, after the addition of 85 g of benzaldehyde, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours and the crystalline compound which has then precipitated is filtered off with suction. N- (benzylideneamino-) pyrrolidone- (2), melting point 146 to 1470 ° C., which is cleaved according to Example 1 to give N-aminopyrrolidone- (2), is obtained in 60 to 6667 yield.
50 g of the last-mentioned compound and 54.6 g of potassium hydrogen carbonate are dissolved in 200 cm3 of water, 71.3 g of phenylacetic acid chloride are added in portions with stirring and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. After standing overnight at room temperature, the mixture is concentrated in vacuo, the residue obtained is worked through with 150 cm3 of methanol, the potassium chloride is filtered off with suction, this is washed with methanol and the filtrate is concentrated in vacuo. N- (phenylacetylamino) pyrrolidone- (2) is obtained in 90 to 95% yield, initially as an oil, which crystallizes spontaneously or after trituration with ethyl acetate. M.p. (ethyl acetate) 100 to 101 "C.
32.8 g of the compound obtained last are reacted analogously to the corresponding thio compound in Example 1 with 14.4 g of sodium hydride in 200 cm3 of absolute dioxane and worked up. 4H-5,6-dihydro-2-hydroxy-3-phenyl-pyrrolo [2,1-e] pyrazole is obtained in a yield of 38 to 45%.
M.p. (dimethylformamide) 280-2830C.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 4H-5, 6-dihydropyrrolo t2,1-e] pyrazole derivatives of the general formula (I)
EMI3.1
in which X is oxygen or sulfur and R2 is optionally substituted phenyl or carbalkoxy, characterized in that N-nitrosopyrrolidone- (2) of the formula (11)
EMI3.2
by reduction with metals in acetic acid or aqueous acetic acid solution in N-aminopyrrolidone- (2) of the formula (III)
EMI3.3
transferred, this with a derivative of acetic acid or dithioacetic acid of the general formula
EMI3.4
in which X and R2 have the above meaning and Y is halogen, -OCH3, -SCH3 or -SCW -COONa, reacted in an organic solvent or in water and the acylation or
Thioacylation products of the formula (1V)
EMI3.5
thermally condensed with NaNH or a metal hydride in an inert solvent.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the reduction of the compound II is carried out with zinc.
2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that the resulting N-amino-pyrrolidone- (2) from the reduction solution as a sparingly soluble derivative of a carbonyl compound, preferably as a benzylidene derivative, and this is then separated in a dilute mineral acid medium to the N- Aminopyrrolidon- (2) cleaves.
3. The method according to claim I, characterized in that in the derivative of acetic acid or dithioacetic acid Y is chlorine.
4. The method according to claim I or dependent claim 3, characterized in that the reaction with the derivative of acetic acid or dithioacetic acid is carried out in the presence of an agent which binds hydrogen halide.
5. The method according to claim I, characterized in that the metal hydride used is NaH.
6. The method according to claim I or dependent claim 5, characterized in that the thermal condensation of the compound IV is carried out in dioxane.
7. The method according to claim I, characterized in that the 4H-5,6-dihydro-pyrrolo [2,1-e] pyrazole derivatives obtained are converted to corresponding 2-alkoxy or
2-alkylthio compounds alkylated.
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