Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Es ist bekannt, dass 2-Sulfanilamido-pyrimidine, die in 5-Stellung durch einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen Methoxy- oder Athoxyrest substituiert sind, sehr gute, lang wirksame Sulfonamide sind. Zur Herstellung dieser Verbindungen bediente man sich bisher in erster Linie der klassischen Sulfonamidverfahren, nämlich der Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten von Benzolsulfon-, -sulfen- oder sulfinsäuren, die in p-Stellung eine Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Rest tragen, insbesondere von den entsprechenden Chloriden oder Amiden dieser Säuren, mit 2-Chlor- oder 2-Amino-5-alkoxypyrimi dinen.
Es wurde auch schon vorgeschlagen, die 5 Alkoxy-sulfanilamidopyrimidine, insbesondere das 5 Methoxy-sulfanilamidopyrimidin von Sulfaguanidin ausgehend durch Kondensation mit entsprechenden, Methoxygruppen enthaltenden Kondensationspartnern, wie beispielsweise dem Methoxymalonester oder dem ss-Dimethylamino-a-methoxyacrolein, herzustellen.
Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, dass man bei der Herstellung des Sulfanilamidopyrimidinrestes von Ausgangsmaterialien ausgeht, bei denen die Alkoxygruppe bereits enthalten ist. Diese Ausgangsmaterialien sind aber schwer zugänglich. Das 2 Amino-5-methoxy-pyrimidin wird beispielsweise durch Kondensation von Methoxymalonester mit Guanidincarbonat, Ringschluss mit Alkoholat und Austausch der zwei Hydroxylgruppen im 2-Amino 4,6- dihydroxy- 5- methoxy - pyrimidin durch Chlor durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von 2-Amino-5-methoxy-4, 6-dichlorpyrimidin und Abspaltung des Chlors durch Erhitzen mit Zinkstaub in Gegenwart von Alkalihydroxyd erhalten. Es sind also eine Reihe von Zwischenstufen nötig, die das Verfahren wirtschaftlich stark belasten.
Auch bei der direkten Kondensation von Sulfaguanidin mit Methoxymalonester erhält man zuerst das 4,6-Dihy droxypyrimidinderivat, dessen OH-Gruppen durch Chloratome ausgetauscht und dann reduziert werden müssen. Schliesslich ist bei beiden Verfahren nicht zu übersehen, dass der Methoxymalonester nach der bestehenden Literatur nur umständlich und in schlechter Ausbeute zugänglich ist.
Verwendet man ss-Dimethylamino-a-methoxyacrolein als Kondensationspartner für Sulfaguanidin, so wird zwar der Umweg über das 4,6-Dioxy- und 6-Dichlorderivat vermieden, doch benötigt man zur Herstellung des ss- Dimethylamino-a-methoxyacroleins das nur unter grossem technischen Aufwand herstellbare Trimethoxyäthan als Ausgangsmaterial und macht die Kondensation zum Acroleinderivat die Verwendung des giftigen Phosgens erforderlich, so dass auch diesem Verfahren erhebliche Schwierigkeiten im Wege stehen.
Es konnte nun gefunden werden, dass sich 2 Sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidine wesentlich einfacher herstellen lassen, wenn man in Verbindungen, in denen das 2-Sulfanilamidopyrimidingerüst bereits vorhanden ist, den Alkoxyrest in 5-Stellung des Pyrimidinkernes einführt. Dies gelingt gemäss vorliegender Erfindung, wenn man 2-(4-Acylamino-benzolsulfonamido)-5-jod-pyrimidin mit Alkalialkoholaten bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren umsetzt und die Acylgruppe anschliessend ohne Isolierung des Acylaminoproduktes abspaltet. Durch dieses neue Verfahren können nicht nur die bekannten 5-Alkoxy-pyrimidinsulfonamide, sondern auch neue 2-(Sulfanilamido)-pyrimidine, die in 5-Stellung durch einen Methylglykol-, Äthylglykoloder Propylglykolätherrest substituiert sind, erhalten werden, die ebenfalls als hochwirksame Sulfonamide sehr interessant sind.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten p-Acylamino-benzolsulfonamido-5-jod-pyrimidine können in einem einzigen Verfahrensgang aus dem wohlfeilen 2 Sulfanilamido-pyrimidin durch Acylierung, beispielsweise mit Acetanhydrid, in Eisessig und unmittelbar anschliessender Jodierung in guter Ausbeute erhalten werden, so dass die 5-Alkoxypyrimidin-sulfonamide nunmehr in nur 2stufiger Reaktion aus einem handelsüblichen Produkt erhalten werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I
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in der R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Athoxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein am Stickstoffatom in p-Stellung acyliertes 2-Sulfanilamido-5-jod-pyrimi- din mit einem Alkoholat der Formel Me-OR in der Me ein Alkalimetall bedeutet und R wie oben definiert ist, in Gegenwart von Kupfer und/oder dessen Verbindungen, wie Oxyde und/oder Salze, bei erhöhter Temperatur umgesetzt und die Acylaminogruppe anschliessend durch Einwirkung von verseifenden Agentien, vorzugsweise wässrigen Alkalihydroxyden, gespaltet wird.
Als Katalysator für die erfindungsgemässe Umsetzung sind metallisches Kupfer in Form von Kupferpulver, Kupfersalze wie Kupfersulfat, Kupferacetat, 2-(N4-Acetylsulfanilamido)-5jodpyrimidin-Kup- fersalz und das Kupfersalz der p-Toluolsulfinsäure, Kupfer-II-oxyd oder Kupferoxydul geeignet. Sowohl das Kupfer als auch die Kupferverbindungen können entweder einzeln oder im Gemisch untereinander eingesetzt werden. In manchen Fällen hat es sich als zweckmässig erwiesen, dem Katalysator ausserdem Eisen-III-oxyd zuzusetzen. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung von Katalysatoren auf Basis Kupfer oxydul besondere Vorteile bringt, da das Produkt reiner anfällt als bei Einsatz von Kupfer oder anderen Kupferverbindungen.
Die Menge an Katalysator kann in weiten Grenzen variieren und hängt auch vom Verteilungsgrad des Katalysators ab. Allgemein kann gesagt werden, dass eine Erhöhung der Katalysatormenge bei gleichbleibender Rührgeschwindigkeit eine Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit mit sich bringt. Zweckmässigerweise verwendet man bei normalem Verteilungsgrad etwa 5-8 g Kupfer bzw. Kupferverbindungen pro 0,1 Mol Sulfonamid. Bei höherem Verteilungsgrad und höherer Rührgeschwindigkeit, welche letztere ebenfalls die Reaktionsgeschwindigkeit positiv beeinflusst, findet man schon mit etwa t/10 der Katalysatormenge das Auslangen. Die Menge an Kupfer bzw. Kupferverbindungen verringert sich um den entsprechenden Anteil, wenn dem Katalysator Eisen-IIIoxyd beigegeben wird.
Die Reaktion wird bei ausreichend intensiver Rührung und bei Verwendung der oben angeführten Katalysatormengen vorzugsweise bei Temperaturen von 130-1350 C vorgenommen, wobei sich besonders bei der Herstellung des 5-Methoxy- bzw. 5 Äthoxy-pyrimidinsulfonamids der Formel I die Anwendung von erhöhtem Druck, beispielsweise von 8-10 atü, bewährt hat. Unter Einhaltung dieser Bedingungen wird ein Arbeiten im gewöhnlichen Druckkessel unter Dampfbeheizung möglich und der Einsatz von Autoklaven entbehrlich, was bei grösseren Ansätzen und Arbeiten in technischem Massstab als besonderer Vorteil gewertet werden muss.
Für die Umsetzung des Methyl-, Äthyl- und Propylglykolates mit dem N4 - acylierten 2 - (Sulfanil- amido)-5-jodpyrimidin genügt schon ein einfaches Kochen am Rückfluss, wobei Reaktionszeiten von 3-5 Stunden ausreichen. Als geeignete Acylester zur Blockierung der Aminogruppe in 4-Stellung des Sulfonamidringes sind vor allem der Acetylrest und der Carboxyäthylrest zu nennen.
Das aus der erfindungsgemässen Umsetzung des N4-acylierten 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidins mit Alkoholaten anfallende 2-(4'-Acylamino-benzolsulfonamido)-5-alkoxypyrimidin muss anschliessend durch Verseifung in die freie N4-Aminoverbindung übergeführt werden, was am besten durch Einwirkung von Alkalien, vorzugsweise von Natronlauge unter Rückflusskochen, gelingt. Für die Verseifung ist es nicht nötig, die Acylaminoverbindung zu isolieren, vielmehr werden die besten Resultate erzielt, wenn man die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Abfiltrieren von Kupfer mit starker Natronlauge alkalisch macht und erhitzt. Aus der alkalischen Verseifungslösung wird dann das Sulfonamid durch Ansäuern gewonnen. Es kann durch Lösen in Alkalien, Entfärben mit Tierkohle und Fällen mit Säure weiter gereinigt werden.
Es ist schon seit längerer Zeit bekannt, dass das ebenfalls als lang wirkende Sulfonamid bekannte 6 Sulfanilamido-3-methoxy-pyridazin aus 6-Sulfanilamido-3-chlor-pyridazin durch Umsatz mit Alkalimethylat ohne Katalysator hergestellt werden kann.
Es war jedoch keinesfalls zu erwarten, dass sich diese Reaktionsweise auf die Herstellung von 2-Sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidinen anwenden lässt, da be kannt war, dass Halogene in 5-Stellung des Pyrimidinkernes wesentlich reaktionsträger sind als solche in 3-Stellung des Pyridazinkernes. Tatsächlich war es auch nicht möglich, bei Versuchen zum Austausch von Jod, Brom oder Chlor in 2-Sulfanilamido-5-halogen-pyrimidinen nach den am 6-Sulfanilamido-3chlor-pyridazin beschriebenen Bedingungen auch nur Spuren eines Umsatzes zu erzielen.
Erst die Auffindung der erfindungsgemässen Verfahrensbedingungen, die sich erheblich von dem am Pyridazinsulfonamid bekannten Verfahren unterscheiden und die Wahl von N4-acylierten 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimi- dinen als Ausgangsmaterial ermöglichten die direkte Einführung von Alkoxygruppen in das Sulfanilamidopyrimidingerüst.
Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1 :
42 Teile 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5jodpyrimidin (hergestellt aus 2-Sulfanilamidopyrimidin durch Behandeln mit Acetanhydrid in Eisessig, Weiterreaktion im gleichen Gefäss mit Jod in Gegenwart von Katalysatoren und anschliessende Isolierung als schwer lösliches Natriumsalz) werden in einem SAS4-Drehstahlautoklaven mit einer Methylatlösung aus 400 Volumteilen Methanol und 7 Teilen Natrium in Gegenwart von 8 Teilen Kupfer-(II)-oxyd 6 Stunden bei 160-1650 C umgesetzt. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert, der Rückstand in 200 Volumteilen 100/obiger Natronlauge aufgenommen und 45 Minuten am Wasserbad auf Temperaturen von 90-100" C erhitzt.
Nach Zusatz von Entfärbungskohle wird die alkalische Lösung abfiltriert und im Filtrat durch Zusatz von Essigsäure das Sulfonamid gefällt. Man erhält so 23 Teile rohes 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin, das sind 82,3 O/o der Theorie. Das rohe Sulfonamid kann durch Umfällen aus Natronlauge/Essigsäure gereinigt werden und man erhält 15 Teile Reinprodukt vom Schmelzpunkt 211-2120 C, das entspricht einer Ausbeute von 53,5 O/o der Theorie.
Beispiel 2:
251 Teile 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)5-jod-pyrimidin werden im SAS-Druckgefäss mit einer Lösung von 42,8 Teilen Natrium in 2400 Volumteilen Methanol in Gegenwart von 25 Teilen Kupfer-(II)-oxyd und 25 Teilen Kupferpulver als Katalysator drei Stunden bei 1300 C umgesetzt. Nach Abtrennung des Katalysators und Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand mit 2000 Volumteilen 50/oiger Natronlauge 45 Minuten gekocht und das rohe Sulfonamid nach Filtration mit Tierkohle durch Fällen mit Essigsäure gewonnen. Man erhält 128 Teile, das sind 76,4 O/o der Theorie. Nach Umfällen aus Natronlauge 1 Essigsäure erhält man 115 Teile reines 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 212-2130 C, das entspricht einer Ausbeute von 68,5 O/o der Theorie.
In analoger Weise wird das 2- Sulfanilamido -5- äthoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 204-2050 C erhalten.
Beispiel 3:
4,2 Teile 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido) 5-jod-pyrimidin werden analog Beispiel 1 in Gegenwart von 0,2 Teilen Kupfer-(II)-oxyd und 0,17 Teilen Eisen-(III)-oxyd mit einer Methylatlösung aus 60 Volumteilen Methanol und 0,7 Teilen Natrium umgesetzt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 2,4 Teile rohes 2-Sulfanilamido-5methoxypyrimidin, aus dem durch Umfällen 1,7 Teile reines 2- Sulfanilamido -5- methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 211-2120 C erhalten werden. Aus beute 61 O/o der Theorie.
Beispiel 4:
251 Teile 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)5-jod-pyrimidin werden analog Beispiel 2 in Gegenwart von 50 Teilen gelbem Kupferoxydul mit einer Methylatlösung aus 2400 Volumteilen Methanol und 42,8 Teilen Natrium umgesetzt und wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 145 Teile rohes 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin, aus dem durch Umfällen mit Natronlauge und Essigsäure 91 Teile reines Sulfonamid vom Schmelzpunkt 211 bis 213 C erhalten werden. Ausbeute an Reinprodukt 54,2 /o der Theorie. Die gleiche Umsetzung mit rotem Kupferoxydul anstelle von gelbem liefert reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 212-213" C in einer Ausbeute von 57 O/o der Theorie.
Beispiel 5:
251 Teile 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)5-jod-pyrimidin werden analog Beispiel 2 in Gegenwart von 25 Teilen Kupferoxydul und 25 Teilen Kupferoxyd mit einer Methylatlösung aus 2400 Volumteilen Methanol und 42,8 Teilen Natrium umge setzt und wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält so 147 Teile rohes Sulfonamid, aus dem durch Umfällen 90 Teile reines 2-Sulfanilamido-5methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210-2110 C erhalten werden. Ausbeute an Reinprodukt 53,6 O/o der Theorie.
Beispiel 6:
251 Teile 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido) 5jod-pyrimidin werden analog Beispiel 2 in Gegenwart von 15 Teilen Kupferpulver, 15 Teilen Kupferoxyd und 15 Teilen Kupferoxydul mit einer Methylatlösung aus 2400 Volumteilen Methanol und 42,8 Teilen Natrium umgesetzt und analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält so 149 Teile rohes Sulfonamid, aus dem durch Umfällen 114 Teile reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 207 bis 2090 C erhalten werden. Ausbeute an Reinprodukt 67,8 O/o der Theorie.
Beispiel 7:
84 g 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin und 2 g Kupfersulfat (wasserfrei, bei 1200 Celsius getrocknet), werden in einer aus 14 g Natrium in 1,4 1 Methanol bereiteten Methylatlösung 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 1600 C erhitzt.
Nach Abkühlen und Abdestillieren des Methanols, von dem der grösste Teil zurückgewonnen wird, nimmt man in etwa 200 ml Wasser auf und verseift nach Zugabe von so viel 400/oiger Natronlauge, dass der Gehalt an freiem NaOH 10 o/o beträgt, 2 Stunden bei 95" C. Nach Behandeln mit Entfärbungskohle und Filtration wird durch Zugabe von Salzsäure zum Filtrat unter Kühlung bei 5-10" C und gutem Rühren das 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin ausge fällt, durch Lösen in 100/obiger Salzsäure, Entfärbung und Rückpufferung mit Natriumacetat werden 40 g an Rohprodukt vom Schmelzpunkt 193-2040 C erhalten. Das sind 71,5 O/o der Theorie.
Durch Umfällen oder Umkristallisieren aus Wasser wird reines 2 Sulfanilamido - 5- methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210-211" C erhalten.
Ein gleiches Ergebnis resultiert, wenn 2-(4'-Carb äthoxyaminobenzolsulfonamido)-5jod-pyrimidin statt 2- (4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jod-pyrimidin eingesetzt wird.
Beispiel 8:
7,4 g 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5 jod- pyrimidin werden zusammen mit 1,1 g 2-(4'-Acetyl aminobenzolsulfonamido) - 5-jod-pyrimidin-Kupfersalz in Methylatlösung aus 1,4 g Natrium und Methanol aufgenommen, mit 120 ml trockenem Methylglykol äther versetzt, das Methanol abdestilliert und anschliessend 4,5 Stunden am Rückiluss gekocht, wobei die festen Anteile schon nach 21/2 Stunden in Lösung gehen. Anschliessend wird das Methylglykol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit der 10fachen Menge an 105/obiger Natronlauge 2 Stunden gekocht und nach Entfärben mit Tierkohle und Filtration durch Säurezugabe auf pH 6 eingestellt.
Es werden 4,3 g rohes 5-Methylglykol äther-2-sulfanilamido-pyrimidin vom Schmelzpunkt 192-198" C erhalten. Durch Umfällen oder Umlösen aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 200 bis 2030 C.
Beispiel 9: 7,4 g 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin, 1,1 g Kupfersalz, Natriummethylat aus 1,4 g Natrium und Methanol und 120 ml Athylgly- koläther liefern unter ganz analogen Bedingungen zu den vorliegenden Beispielen 4,8 g rohes 5-Sithylgly- koläther-2-sulfanilamidopyrimidin vom Schmelzpunkt 162-171" C, das sind 71 6/6 der Theorie. Nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol steigt der Schmelzpunkt auf 170-172" C.
Auf analoge Weise wird das 5-n-Propylglykol äther-2- sulfanilamidopyrimidin vom Schmelzpunkt 1771800 C erhalten.
Beispiel 10:
28 Teile 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5jod-pyrimidin werden analog Beispiel 1 in Gegenwart von 1,4 Teilen Kupferpulver und 1,2 Teilen Eisen (ffi)-oxyd mit einer Methylatlösung aus 400 Volumteilen Methanol und 5 Teilen Natrium umgesetzt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 16,1 Teile rohes Sulfonamid, aus dem durch Umfällen 9 Teile reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 212-2130 C erhalten werden. Ausbeute an Reinprodukt 48 /o der Theorie.
Beispiel 11 :
66 Teile 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5 jod-pyrimidin werden analog Beispiel 1 in Gegenwart von 2 Teilen Kupferpulver und 2 Teilen p-toluolsulfinsaurem Kupfer mit einer Methylatlösung aus 750 Volumteilen Methanol und 7,5 Teilen Natrium umgesetzt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 26 Teile rohes Sulfonamid, aus dem durch Umfällen 13 Teile reines 2-Sulfanilamido5 -methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 212-213" Celsius erhalten werden. Ausbeute an Reinprodukt 46,4 /o der Theorie.
Process for the preparation of sulfonamides
It is known that 2-sulfanilamido-pyrimidines which are substituted in the 5-position by an alkoxy radical, preferably a methoxy or ethoxy radical, are very good, long-acting sulfonamides. For the preparation of these compounds, the traditional sulfonamide processes have hitherto been used primarily, namely the conversion of reactive derivatives of benzenesulfonic, sulfinic or sulfinic acids which carry an amino group in the p-position or a radical that can be converted into this, in particular of the corresponding Chlorides or amides of these acids, with 2-chloro- or 2-amino-5-alkoxypyrimi dines.
It has also already been proposed that the 5 alkoxysulfanilamidopyrimidines, in particular the 5 methoxysulfanilamidopyrimidine, be prepared from sulfaguanidine by condensation with corresponding condensation partners containing methoxy groups, such as the methoxymalone ester or the ss-dimethylamino-a-methoxyacrolein.
What all these processes have in common is that the preparation of the sulfanilamidopyrimidine radical is based on starting materials in which the alkoxy group is already present. However, these starting materials are difficult to access. The 2 amino-5-methoxy-pyrimidine is, for example, by condensation of methoxymalone with guanidine carbonate, ring closure with alcoholate and replacement of the two hydroxyl groups in the 2-amino 4,6-dihydroxy 5-methoxy-pyrimidine by chlorine by heating with phosphorus oxychloride to form 2-Amino-5-methoxy-4, 6-dichloropyrimidine and splitting off of the chlorine obtained by heating with zinc dust in the presence of alkali hydroxide. A number of intermediate stages are therefore necessary, which place a heavy economic burden on the process.
Even with the direct condensation of sulfaguanidine with methoxymalone ester, the 4,6-Dihy droxypyrimidinderivat is obtained first, the OH groups of which have to be exchanged for chlorine atoms and then reduced. Finally, with both processes it cannot be overlooked that, according to the existing literature, the methoxymalone ester is only accessible in a laborious manner and in poor yield.
If ß-dimethylamino-a-methoxyacrolein is used as a condensation partner for sulfaguanidine, the detour via the 4,6-dioxy and 6-dichloro derivative is avoided, but this is only needed to a great extent to produce ss-dimethylamino-a-methoxyacrolein Trimethoxyethane as starting material, which can be produced technically with great effort, and the condensation to form the acrolein derivative necessitates the use of the toxic phosgene, so that this process also poses considerable difficulties.
It has now been found that 2 sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidines can be prepared much more easily if the alkoxy radical is introduced in the 5-position of the pyrimidine nucleus in compounds in which the 2-sulfanilamidopyrimidine structure is already present. According to the present invention, this is achieved if 2- (4-acylamino-benzenesulfonamido) -5-iodo-pyrimidine is reacted with alkali metal alcoholates at elevated temperature in the presence of suitable catalysts and the acyl group is then split off without isolating the acylamino product. With this new process, not only the known 5-alkoxy-pyrimidinesulfonamides, but also new 2- (sulfanilamido) -pyrimidines, which are substituted in the 5-position by a methylglycol, ethylglycol or propylglycol ether residue, can be obtained, which are also very effective sulfonamides are interesting.
The p-acylamino-benzenesulphonamido-5-iodo-pyrimidines used as starting material can be obtained in good yield in a single process from the inexpensive 2-sulphanilamido-pyrimidine by acylation, for example with acetic anhydride, in glacial acetic acid and immediately subsequent iodination, so that the 5 -Alkoxypyrimidine-sulfonamides can now be obtained from a commercial product in only a 2-stage reaction.
The present invention accordingly relates to a process for the preparation of sulfonamides of the formula I.
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in which R is a methyl, ethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl or propoxyethyl radical, which is characterized in that a 2-sulfanilamido-5-iodopyrimidine acylated on the nitrogen atom in the p-position with an alcoholate of the formula Me -OR in which Me denotes an alkali metal and R is as defined above, in the presence of copper and / or its compounds, such as oxides and / or salts, reacted at elevated temperature and the acylamino group then by the action of saponifying agents, preferably aqueous alkali hydroxides, is split.
Metallic copper in the form of copper powder, copper salts such as copper sulfate, copper acetate, 2- (N4-acetylsulfanilamido) -5iodopyrimidine copper salt and the copper salt of p-toluenesulfinic acid, cupric oxide or copper oxide are suitable as catalysts for the reaction according to the invention. Both the copper and the copper compounds can be used either individually or in a mixture with one another. In some cases it has proven to be expedient to also add iron (III) oxide to the catalyst. It has been shown that the use of catalysts based on copper oxide has particular advantages, since the product is purer than when using copper or other copper compounds.
The amount of catalyst can vary within wide limits and also depends on the degree of distribution of the catalyst. In general, it can be said that an increase in the amount of catalyst while the stirring speed remains the same results in an increase in the reaction speed. It is expedient to use about 5-8 g of copper or copper compounds per 0.1 mol of sulfonamide with a normal degree of distribution. With a higher degree of distribution and higher stirring speed, which the latter also has a positive effect on the reaction rate, about t / 10 of the amount of catalyst is sufficient. The amount of copper or copper compounds is reduced by the corresponding amount when iron (III) oxide is added to the catalyst.
The reaction is carried out with sufficiently intensive stirring and when using the abovementioned amounts of catalyst, preferably at temperatures of 130-1350 ° C., the use of increased pressure, particularly in the preparation of the 5-methoxy- or 5-ethoxy-pyrimidinesulfonamide of the formula I, for example from 8-10 atm. If these conditions are met, it is possible to work in a normal pressure vessel with steam heating and the use of autoclaves is unnecessary, which must be seen as a particular advantage for larger batches and work on a technical scale.
For the reaction of the methyl, ethyl and propyl glycolates with the N4 - acylated 2 - (sulfanilamido) -5-iodopyrimidine, a simple refluxing is sufficient, reaction times of 3-5 hours being sufficient. Particularly suitable acyl esters for blocking the amino group in the 4-position of the sulfonamide ring are the acetyl radical and the carboxyethyl radical.
The 2- (4'-acylamino-benzenesulfonamido) -5-alkoxypyrimidine obtained from the inventive reaction of the N4-acylated 2-sulfanilamido-5-iodopyrimidine with alcoholates must then be converted into the free N4-amino compound by saponification, which is best done by The action of alkalis, preferably sodium hydroxide solution under reflux, succeeds. It is not necessary to isolate the acylamino compound for the saponification; rather, the best results are achieved if the reaction mixture is made alkaline with strong sodium hydroxide solution, optionally after filtering off the copper, and heated. The sulfonamide is then obtained from the alkaline saponification solution by acidification. It can be further purified by dissolving in alkalis, decolorizing with animal charcoal and felling with acid.
It has been known for a long time that 6 sulfanilamido-3-methoxypyridazine, which is also known as a long-acting sulfonamide, can be prepared from 6-sulfanilamido-3-chloropyridazine by reaction with alkali metal methylate without a catalyst.
However, it was by no means to be expected that this type of reaction could be applied to the preparation of 2-sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidines, since it was known that halogens in the 5-position of the pyrimidine nucleus are much less reactive than those in the 3-position of the Pyridazine nucleus. In fact, it was also not possible to achieve even traces of a conversion in attempts to exchange iodine, bromine or chlorine in 2-sulfanilamido-5-halo-pyrimidines under the conditions described for 6-sulfanilamido-3-chloropyridazine.
Only the discovery of the process conditions according to the invention, which differ considerably from the process known for pyridazinesulfonamide, and the choice of N4-acylated 2-sulfanilamido-5-iodopyrimidines as starting material made it possible to introduce alkoxy groups directly into the sulfanilamidopyrimidine structure.
The parts given in the examples are parts by weight.
Example 1 :
42 parts of 2- (4'-acetylaminobenzene sulfonamido) -5iodopyrimidine (made from 2-sulfanilamidopyrimidine by treatment with acetic anhydride in glacial acetic acid, further reaction in the same vessel with iodine in the presence of catalysts and subsequent isolation as a sparingly soluble sodium salt) are in a SAS4 rotary steel autoclave with a methylate solution of 400 parts by volume of methanol and 7 parts of sodium in the presence of 8 parts of copper (II) oxide for 6 hours at 160-1650 C. The catalyst is then filtered off and the methanol is distilled off, the residue is taken up in 200 parts by volume of 100% sodium hydroxide solution and heated to temperatures of 90-100 ° C. on a water bath for 45 minutes.
After adding decolorizing charcoal, the alkaline solution is filtered off and the sulfonamide is precipitated in the filtrate by adding acetic acid. This gives 23 parts of crude 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine, which is 82.3% of theory. The crude sulfonamide can be purified by reprecipitation from sodium hydroxide solution / acetic acid and 15 parts of pure product with a melting point of 211-2120 ° C. are obtained, which corresponds to a theoretical yield of 53.5%.
Example 2:
251 parts of 2- (4'-Acetylaminobenzolsulfonamido) 5-iodo-pyrimidine are in the SAS pressure vessel with a solution of 42.8 parts of sodium in 2400 parts by volume of methanol in the presence of 25 parts of copper (II) oxide and 25 parts of copper powder as Catalyst reacted at 1300 C for three hours. After the catalyst has been separated off and the methanol has been distilled off, the residue is boiled with 2000 parts by volume of 50% sodium hydroxide solution for 45 minutes and the crude sulfonamide is recovered after filtration with animal charcoal by precipitation with acetic acid. 128 parts are obtained, that is 76.4% of theory. After reprecipitation from sodium hydroxide solution / acetic acid, 115 parts of pure 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine with a melting point of 212-2130 ° C. are obtained, which corresponds to a theoretical yield of 68.5%.
The 2-sulfanilamido -5- ethoxypyrimidine with a melting point of 204-2050 ° C. is obtained in an analogous manner.
Example 3:
4.2 parts of 2- (4'-acetylaminobenzenesulfonamido) 5-iodo-pyrimidine are analogous to Example 1 in the presence of 0.2 part of copper (II) oxide and 0.17 part of iron (III) oxide with a methylate solution reacted from 60 parts by volume of methanol and 0.7 parts of sodium and worked up as described in Example 1. This gives 2.4 parts of crude 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine, from which 1.7 parts of pure 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine with a melting point of 211-2120 ° C. are obtained by reprecipitation. From booty 61% of theory.
Example 4:
251 parts of 2- (4'-acetylaminobenzenesulfonamido) 5-iodo-pyrimidine are reacted analogously to Example 2 in the presence of 50 parts of yellow copper oxide with a methylate solution of 2400 parts by volume of methanol and 42.8 parts of sodium and worked up as described in Example 2. This gives 145 parts of crude 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine, from which 91 parts of pure sulfonamide with a melting point of 211 to 213 ° C. are obtained by reprecipitation with sodium hydroxide solution and acetic acid. Yield of pure product 54.2 / o of theory. The same reaction with red copper oxide instead of yellow gives pure 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine of melting point 212-213 "C in a yield of 57% of theory.
Example 5:
251 parts of 2- (4'-acetylaminobenzene sulfonamido) 5-iodo-pyrimidine are converted analogously to Example 2 in the presence of 25 parts of copper oxide and 25 parts of copper oxide with a methylate solution of 2400 parts by volume of methanol and 42.8 parts of sodium and as described in Example 2 worked up.
147 parts of crude sulfonamide are obtained, from which 90 parts of pure 2-sulfanilamido-5methoxypyrimidine with a melting point of 210-2110 ° C. are obtained by reprecipitation. Yield of pure product 53.6% of theory.
Example 6:
251 parts of 2- (4'-acetylaminobenzenesulfonamido) 5iodopyrimidine are reacted analogously to Example 2 in the presence of 15 parts of copper powder, 15 parts of copper oxide and 15 parts of copper oxide with a methylate solution of 2,400 parts by volume of methanol and 42.8 parts of sodium and worked up analogously to Example 2 . 149 parts of crude sulfonamide are thus obtained, from which 114 parts of pure 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine with a melting point of 207 ° to 2090 ° C. are obtained by reprecipitation. Yield of pure product 67.8% of theory.
Example 7:
84 g of 2- (4'-acetylaminobenzenesulfonamido) -5-iodopyrimidine and 2 g of copper sulfate (anhydrous, dried at 1200 Celsius) are heated in a methylate solution prepared from 14 g of sodium in 1.4 l of methanol for 3 hours under a nitrogen atmosphere at 1600 C .
After cooling and distilling off the methanol, most of which is recovered, it is taken up in about 200 ml of water and saponified after adding 400% sodium hydroxide solution so that the free NaOH content is 10% for 2 hours 95 "C. After treatment with decolorizing charcoal and filtration, the 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine is precipitated by adding hydrochloric acid to the filtrate while cooling at 5-10" C and stirring well, by dissolving in 100% hydrochloric acid, decolorization and backbuffering 40 g of crude product with a melting point of 193-2040 ° C. are obtained with sodium acetate. That's 71.5% of theory.
Pure 2 sulfanilamido-5-methoxypyrimidine with a melting point of 210-211 "C is obtained by reprecipitation or recrystallization from water.
The same result results when 2- (4'-carb ethoxyaminobenzenesulfonamido) -5iodopyrimidine is used instead of 2- (4'-acetylaminobenzenesulfonamido) -5-iodopyrimidine.
Example 8:
7.4 g of 2- (4'-Acetylaminobenzolsulfonamido) -5 iodine pyrimidine are together with 1.1 g of 2- (4'-Acetyl aminobenzolsulfonamido) -5-iodo-pyrimidine copper salt in a methylate solution of 1.4 g of sodium and Added methanol, mixed with 120 ml of dry methylglycol ether, the methanol was distilled off and then refluxed for 4.5 hours, the solid components going into solution after 21/2 hours. The methyl glycol is then distilled off in vacuo, the residue is taken up in water, boiled for 2 hours with 10 times the amount of 105% sodium hydroxide solution and, after decolorization with animal charcoal and filtration, the pH is adjusted to 6 by adding acid.
4.3 g of crude 5-methylglycol ether-2-sulfanilamido-pyrimidine with a melting point of 192-198 ° C. are obtained. The melting point rises to 200 to 2030 ° C. by reprecipitation or redissolution from acetone.
Example 9: 7.4 g of 2- (4'-acetylaminobenzenesulfonamido) -5-iodopyrimidine, 1.1 g of copper salt, sodium methylate from 1.4 g of sodium and methanol and 120 ml of ethyl glycol ether give under conditions very similar to the present examples 4.8 g of crude 5-sithylglycol ether-2-sulfanilamidopyrimidine with a melting point of 162-171 "C, that is 71 6/6 of theory. After recrystallization from isopropyl alcohol, the melting point rises to 170-172" C.
5-n-Propylglycol ether-2-sulfanilamidopyrimidine with a melting point of 1771800 ° C. is obtained in an analogous manner.
Example 10:
28 parts of 2- (4'-acetylaminobenzene sulfonamido) -5iodo-pyrimidine are reacted analogously to Example 1 in the presence of 1.4 parts of copper powder and 1.2 parts of iron (ffi) oxide with a methylate solution of 400 parts by volume of methanol and 5 parts of sodium and worked up as described in Example 1. 16.1 parts of crude sulfonamide are obtained, from which 9 parts of pure 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine with a melting point of 212-2130 ° C. are obtained by reprecipitation. Yield of pure product 48 / o of theory.
Example 11:
66 parts of 2- (4'-acetylaminobenzene sulfonamido) -5 iodo-pyrimidine are reacted analogously to Example 1 in the presence of 2 parts of copper powder and 2 parts of p-toluenesulfinate with a methylate solution of 750 parts by volume of methanol and 7.5 parts of sodium and as in Example 1 described worked up. 26 parts of crude sulfonamide are thus obtained, from which 13 parts of pure 2-sulfanilamido5-methoxypyrimidine with a melting point of 212-213 "Celsius are obtained by reprecipitation. Yield of pure product 46.4 / o of theory.