Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Formel
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worin Rl und R2 niedere Alkyl-oder Alkenylreste bedeuten, insbesondere solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und Allyl, wobei jedoch mindestens eines der R-Reste für Alkenyl steht, sowie von Salzen solcher Sulfonamide.
Das erfirxdungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Pyrimidin der Formel
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worin Hal ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod, bedeutet, einerseits mit einem Alkalisalz eines Benzolsulfonsäureamids kondensiert, das in p-Stellung eine freie oder geschützte Aminogruppe, z.
B. eine Acylamino-oder Carbalkoxyaminogruppe, aufweist, und anderseits das im Pyrimidinring vorhandene Halogenatom durch eine R20-Gruppe ersetzt und in p-Stellung die allenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet, oder dass man in einem Pyrimidin der Formel
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einerseits das Halogenatom durch eine R2O-Gruppe ersetzt, und anderseits das Pyrimidin mit einem BenF zolsulfohalogenid kondensiert, das in p-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Ami nogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist und diesen Substituenten in die Aminogruppe umwandelt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsart der zuerst genannten Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsstoff Pyrimidine der Formel II, in welcher R'einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl-n-Propyl oder Isopropyl, und Hal insbesondere ein Chloratom bedeuten. Solche bevorzugte Ausgangspyrimidine sind z.
B. 4, 6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin, 4, 6-Dichlor-5-äthoxy-pyrimidin, 4, 6-Dichlor-5-n-propoxy-pyrimidin. Diese 4, 6-Diha logen-5-alkoxy-pyrimidine kondensiert man orteil- haft mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder von N4-Acylsulfanilamid, beispielsweise mit Sulfanilamidnatrium, N4-Acetyl-sulfanilamidnatrium oder N4-Carbäthoxy-sulfanilamidnatrium. Als Kondensationsprodukt erhält man die entsprechenden 4-Sulfanilamido-5-alkoxy-6-halogen-pyrimidine bzw.
deren N4-Acylderivate. Die Kondensationsreaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs-bzw. Ver dünnungsmittels, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 80 und 120 , insbesondere bei etwa 90-100 , ausgeführt.
In einer zweiten Stufe wird das 6-Halogenatom des erhaltenen Kondensationsproduktes durch einen Alkenyloxyrest, insbesondere durch die Allyloxy- gruppe, ersetzt. Zu diesem Zweck erhitzt man das erhaltene Kondensationsprodukt vorzugsweise mit einem Alkalialkoholat des entsprechenden Alkohols zum Sieden unter Rückfluss. Die Umsetzung mit dem Alkalialkoholat kann auch unter Druck bei höheren Temperaturen, z. B. bei etwa 120-130 , vorgenom men werden. Eine im Kondensationsprodukt in p-Stellung allenfalls vorliegende N4-Acylgruppe kann vor oder nach der Alkoholyse leicht durch Erhitzen der N4-Acylverbindung mit verdünnten Säu- ren oder Alkalien, z. B. mit verdünnter Natronlauge, abgespalten werden.
Führt man die Alkoholyse unter Druck bei höheren Temperaturen durch, so wird in der Regel eine gegebenenfalls vorhandene N4-Acylgruppe gleichzeitig abgespalten.
Die als Ausgangsstoffe besonders bevorzugten 4, 6-Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidine können z. B. wie folgt erhalten werden :
Ein Alkoxyessigsäuremethylester wird mittels Dimethylcarbonat in den entsprechenden Alkoxymalonsäuredimethylester übergeführt und dieser Ester mit Ammoniak in das entsprechende Alkoxymalon säurediamid umgewandelt. Dieses Diamid wird mittels Formamid in Gegenwart von Natriumäthylat zum 4, 6-Dihydroxy-5-alkoxy-pyrimidin cyclisiert, aus welchem durch Halogenierung mit einem Phosphor oxyhalogenid, z. B. mit Phosphoroxychlorid, das 4, 6 Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidin erhalten werden kann.
Nach einer bevorzugten Ausführungsart der an zweiter Stelle genannten Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsstoffe 4-Amino-pyrimidine der Formel III, in welcher RI einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl ader Isopropyl und Hal ein Chloratom bedeutet. Solche 4-Ami- no-5-alkoxy-6-halogen-pyrimidine können durch Umsetzung mit einem Alkalialkenolat leicht in die entsprechenden 4-Amino-5-alkoxy-6-alkenyloxy-pyrimidine übergeführt werden. Diese Reaktion wird zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die genannte Reaktion kann auch im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen über 100 , z.
B. bei etwa 110-140 , vorgenommen wer- den. Die erhaltenen 4-Aminopyrimidine kondensiert man, wie gesagt, mit. einem Benzalsulfohalogenid,. das in p-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist. Beispiele von solchen p-Substituenten sind : Acylamino, insbesondere Acetylamino ; Carbalkoxyamino, wie Carbäthoxyamino ; Carbobenzyloxyamino und Nitro. Diese p-Substituenten können in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe überge- führt werden.
Für die Kondensationsreaktion können die üblichen Kondensationsmittel verwendet werden, z. B. wasserfreies Pyridin oder eine benzolische Lösung von Trimethylamin.
Die Kondensation der Aminopyrimidinverbin- dung mit der Sulfohalogenidkomponente, z. B. mit p-Acetaminobenzolsulfochlorid, kann sowohl bei tiefen Temperaturen, wie auch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenomh men werdlen. Bei der Verwendung von p-Acetamino benzolsulfochlorid als Sulfohalogenidkomponente und von Pyridin als Lösungsmittel hat es sich als be- sonders vorteilhaft erwiesen, bei niedrigen Temperaturen, zweckmässig bei Temperaturen unterhalb etwa 5 C, zu arbeiten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Ami- no-5-ORl-6-halogen-pyrimidine kann man z. B. aus entsprechenden 4, 6-Dihalogen-5-ORl-pyrimidinen durch Umsatz mit Ammoniak und anschliessend mit einem Alkalialkoholat leicht gewinnen. Das Ammo niak kann dabei'in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder zweckmässig in unverdünnter, flüssiger Form eingesetzt werden. So kann man z. B. in eine Lösung von 4, 6-Dihalogen 5-ORl-pyrimidin in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 80 trockenes Ammoniakgas einleiten.
Bei Verwendung von flüssigem Ammoniak arbeitet man vorteilhaft bei etwa Raumtemperatur und führt die Reaktion im geschlossenen Gefäss durch, zweckmässig in einem Schüttelautoklaven.
Zur Abscheidung der als Endprodukte erhaltenen Pyrimidine der Formel I aus wässrig-alkalischen Lösungen hat es sich als besonders zweckmässig er- wiesen, die alkalische Lösung zunächst mit Mineralsäure, z. B. mit Salzsäure, teilweise zu neutralisieren und hierauf in die noch phenolphthalein-alkalische Lösung Kohlendioxyd bis zu einem pH von 6-7 ein- zuleiten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er- hältlichen Sulfonamide der Formel 1 lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, als auch mit Basen, wie z. B. Alkali hydroxyden,-carbonaten oder-bioarbonaten, in Salze überführen.
Die Verfahrensprodukte erweisen sich gegen Inr fektionen der verschiedensten Erreger, wie Staphylokokken, Pneumokokken, E. coli und Salmonella, als hoch aktiv. Sie zeichnen sich überdies durch langanhaltende Wirkung aus. Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.
Beispiel 1 a) 2, 36 g N4-Acetyl-sulfanilamidnatrium (0, 01 Mol) werden mit 7 ml absolutem Dimethylformamid zu einem Brei verrührt. Nach Erwärmen auf 95 werden unter Rühren 0, 895 g 4, 6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin (0, 005 Mol) portionenweise eingetragen und die Temperatur im Reaktionsgemisch zwischen 90-100 gehalten. Fünf Minuten nach beendeter Zugabe wird das dünnflüssig gewordene Ge misch unter Feuchtigkeitsausschluss eine Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei der Grossteil des festen Materials in Lösung geht.
Das nach dieser Zeit im Vakuum vollständig abdestillierte Lösungsmittel hinterlässt einen sirupösen braunen Rückstand ; mit wenig Wasser angerieben, scheidet dieser den Grossteil des im Uberschuss eingesetzten N4-Acetylsulfanilamids als farbloses Kristallisat ab.
Dieses wird durch Filtration entfernt.
Das Filtrat wird mit 50''/oiger Essigsäure auf pH 5 gebracht, wobei sich 4-(N4 Acetyl-sulfanilami- do)-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin als zähe, durch An reiben rasch kristallisierende gummiartige Substanz abscheidet. Das abgenutschte, schwach gelbliche Pro dukt wiegt nach Trocknen im Vakuum 1, 65 g (92, 5"/o der Theorie). Umkristallisation aus Methanol unter r
Kohlenzusatz führt zu einem rein weissen Produkt, das bei 210-212 (198 Umwandlung) schmilzt.
Die rein weisse, geruchlose Verbindung ist in Wasser und Alkohol sehr wenig löslich ; löslich in Alkalien und So, dalösung. b) 150 mg 4-(N4-Acntyl-sulfanilamido)-5-meth- oxy-6-chlor-pyrimidin werden in 10 ml 0, 5 n Natronlauge gelöst und viereinhalb Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Beim Ansäuern der in der Hitze mit Tierkohle behandelten Lösung mit 50''/piger Essigsäure fällt 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor- pyrimidin aus, das nach einstündigem Stehen im Kühlschrank abenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute : 100 mg Rohmaterial (75, 8 /o der Theorie).
Schmelzpunkt
196-198 unter Zersetzung. c) 31, 4g 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor-pyr imidin werden in eine Lösung von 5, 75 g Natrium in 200 ml Allylalkohol eingetragen. Nach dreistündigem Kochen wird der Allylalkohol abdestilliert, der Rück- stand in 150 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure unter Eiszusatz versetzt, bis eine praktisch klare Lösung erhalten wird. Nach Behandlung mit Tierkohle und Filtration wird die Lösung langsam mit Ammoniak auf pH 6 gestellt und das Kristallisat genutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-allyloxy- pyrimidin schmilzt bei 145 (aus Butylacetat).
Beispiel 2 a) In 1030 g Dimethylformamid werden 320 g trockenes Sulfanilamidnatrium innerhalb einer halben Stunde eingetragen. Das Gemisch wird eine Stunde bei 100 intensiv gerührt. Dann werden 160 g 4, 6-Dichlor-5-äthoxy-pyrimidin so eingetragen, dass die Temperatur bei 100 bleibt. Das Reaktionsge misch wird weitere drei Stunden bei 100 gerührt und dann bei 65 Badtemperatur vom Dimethylformamid im Vakuum möglichst vollständig befreit. Der Rück- stand wird bei 40 in 600 ml Wasser gelöst und die Lösung mit etwa 45 ml 1 n Salzsäure auf pH 7, 1 gestellt.
Nach zweistündigem Stehen bei 0-5 kristallisiert der Itlberschuss an Sulfanilamid aus. Dieser wird abgenutscht, das hellgelbe Filtrat mit 300 ml Äthyl- alkohol versetzt und mit Eisessig auf pH 5 eingestellt. Man erhält so 217 g 4-Sulfanilamido-5-äth- oxy-6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 215-216 (aus Dimethylformamid/Wasser). b) 40g 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-chlor-pyrimi- din werden mit einer Lösung von 6, 9 g Natrium in 300 ml Allylalkohol vier Stunden gekocht.
Nach Ab , destillieren von 200 ml Allylalkohol wird das verbleibende Reaktionsgemisch weitere fünf Stunden gekocht, dann der Allylalkohol abdestilliert und der Rückstand in 190 ml Wasser und 130 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert, das Filtrat mit 160 ml konzentrierter Natronlauge unter Eiszusatz auf pH 5 gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigesterlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 300 ml Wasser suspen diert. Nach Zugabe von etwa 60 ml 3 n Natronlauge wird die Lösung mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit CO2-Gas neutralisiert.
Das kristallin ausfallende 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-allyloxy-pyrimidin schmilzt bei 151-152 . Nach Umlösen aus Butylacetat beträgt der Schmelzpunkt 152 . Ausbeute : 24 g.
Process for the preparation of new sulfonamides of the pyrimidine series
The present invention relates to a process for the preparation of new sulfonamides of the formula
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wherein Rl and R2 are lower alkyl or alkenyl radicals, in particular those with up to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, hexyl and allyl, but at least one of the R radicals is alkenyl, as well as of Salts of such sulfonamides.
The process according to the invention is characterized in that either a pyrimidine of the formula
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wherein Hal is a halogen atom, e.g. B. chlorine, bromine or iodine means, on the one hand, condensed with an alkali salt of a benzenesulfonic acid amide which has a free or protected amino group in the p-position, e.g.
B. an acylamino or carbalkoxyamino group, and on the other hand the halogen atom present in the pyrimidine ring is replaced by an R20 group and any protective group present is split off in the p-position, or in a pyrimidine of the formula
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on the one hand the halogen atom is replaced by an R2O group, and on the other hand the pyrimidine is condensed with a benzene sulfohalide which has a substituent which can be converted into the amino group by hydrolysis or reduction in the p-position and converts this substituent into the amino group.
According to a preferred embodiment of the first-mentioned process variant, the starting material used is pyrimidines of the formula II in which R 'is a lower alkyl radical, in particular methyl, ethyl-n-propyl or isopropyl, and Hal in particular is a chlorine atom. Such preferred starting pyrimidines are, for.
B. 4,6-dichloro-5-methoxy-pyrimidine, 4,6-dichloro-5-ethoxy-pyrimidine, 4,6-dichloro-5-n-propoxy-pyrimidine. These 4,6-dihalo-5-alkoxy-pyrimidines are condensed advantageously with an alkali salt of sulfanilamide or of N4-acylsulfanilamide, for example with sodium sulfanilamide, sodium N4-acetyl-sulfanilamide or sodium N4-carbethoxy-sulfanilamide. The corresponding 4-sulfanilamido-5-alkoxy-6-halo-pyrimidines or
their N4 acyl derivatives. The condensation reaction is expediently in the presence of a solution or. Ver diluents, such as dimethylformamide, performed at temperatures between 80 and 120, in particular at about 90-100.
In a second stage, the 6-halogen atom of the condensation product obtained is replaced by an alkenyloxy radical, in particular by the allyloxy group. For this purpose, the condensation product obtained is preferably refluxed with an alkali metal alcoholate of the corresponding alcohol. The reaction with the alkali metal alcoholate can also be carried out under pressure at higher temperatures, e.g. B. at about 120-130, are vorgenom men. Any N4-acyl group present in the p-position in the condensation product can easily be removed before or after the alcoholysis by heating the N4-acyl compound with dilute acids or alkalis, e.g. B. with dilute sodium hydroxide solution, are split off.
If the alcoholysis is carried out under pressure at elevated temperatures, any N4-acyl group that may be present is generally split off at the same time.
The particularly preferred starting materials 4, 6-dihalo-5-alkoxy-pyrimidines can, for. B. can be obtained as follows:
A methyl alkoxyacetate is converted into the corresponding dimethyl alkoxymalonate using dimethyl carbonate and this ester is converted into the corresponding alkoxymalonic acid diamide with ammonia. This diamide is cyclized by means of formamide in the presence of sodium ethylate to 4, 6-dihydroxy-5-alkoxy-pyrimidine, from which oxyhalide by halogenation with a phosphorus, z. B. with phosphorus oxychloride, the 4, 6 dihalo-5-alkoxy-pyrimidine can be obtained.
According to a preferred embodiment of the process variant mentioned in the second place, the starting materials used are 4-amino-pyrimidines of the formula III in which RI is a lower alkyl radical, in particular methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl and Hal is a chlorine atom. Such 4-amino-5-alkoxy-6-halo-pyrimidines can easily be converted into the corresponding 4-amino-5-alkoxy-6-alkenyloxypyrimidines by reaction with an alkali metal alkoxide. This reaction is expediently carried out at the boiling point of the reaction mixture. The reaction mentioned can also be carried out in a closed vessel at temperatures above 100, e.g.
B. at about 110-140. The 4-aminopyrimidines obtained are condensed, as stated, with. a benzal sulfohalide ,. which has a substituent which can be converted into the amino group by hydrolysis or reduction in the p-position. Examples of such p-substituents are: acylamino, especially acetylamino; Carbalkoxyamino such as carbethoxyamino; Carbobenzyloxyamino and nitro. These p-substituents can be converted into the free amino group in a manner known per se.
The usual condensing agents can be used for the condensation reaction, e.g. B. anhydrous pyridine or a benzene solution of trimethylamine.
The condensation of the aminopyrimidine compound with the sulfohalide component, e.g. B. with p-acetaminobenzene sulfochloride, both at low temperatures and at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture vorgenomh men. When using p-acetaminobenzenesulfonyl chloride as the sulfohalide component and pyridine as the solvent, it has proven particularly advantageous to work at low temperatures, expediently at temperatures below about 5 ° C.
The 4-amino-5-ORl-6-halo-pyrimidines used as starting materials can be z. B. easily win from the corresponding 4, 6-dihalo-5-ORl-pyrimidines by reaction with ammonia and then with an alkali metal alcoholate. The ammonia can be used in the form of a solution in an organic solvent or conveniently in undiluted, liquid form. So you can z. B. in a solution of 4, 6-dihalogen 5-ORl-pyrimidine in dimethylformamide at a temperature of about 80 dry ammonia gas.
When using liquid ammonia, it is advantageous to work at about room temperature and carry out the reaction in a closed vessel, expediently in a shaking autoclave.
To separate the pyrimidines of the formula I obtained as end products from aqueous-alkaline solutions, it has proven particularly expedient to first treat the alkaline solution with mineral acid, e.g. B. with hydrochloric acid, to partially neutralize and then introduce carbon dioxide into the still phenolphthalein-alkaline solution up to a pH of 6-7.
The sulfonamides of formula 1 obtainable by the process according to the invention can be mixed with stronger acids such as, for. B. hydrochloric acid or sulfuric acid, as well as with bases, such as. B. alkali hydroxides, carbonates or bio carbonates, converted into salts.
The process products prove to be highly active against infections of the most varied of pathogens, such as staphylococci, pneumococci, E. coli and Salmonella. They are also characterized by their long-lasting effect. They can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
Example 1 a) 2.36 g of sodium N4-acetylsulfanilamide (0.01 mol) are mixed with 7 ml of absolute dimethylformamide to give a paste. After heating to 95, 0.895 g of 4,6-dichloro-5-methoxypyrimidine (0.005 mol) are added in portions with stirring and the temperature in the reaction mixture is kept between 90-100. Five minutes after the addition is complete, the liquid, which has become thin, is heated on a boiling water bath for one hour with the exclusion of moisture, with most of the solid material going into solution.
The solvent, which is completely distilled off in vacuo after this time, leaves a syrupy brown residue; Rubbed with a little water, this separates most of the N4-acetylsulfanilamide used in excess as colorless crystals.
This is removed by filtration.
The filtrate is brought to pH 5 with 50% acetic acid, with 4- (N4 acetylsulfanilamido) -5-methoxy-6-chloropyrimidine separating out as a viscous, rubbery substance which rapidly crystallizes when rubbed. The pale yellowish product, filtered off with suction, weighs 1.65 g (92.5 "/ o of theory) after drying in vacuo. Recrystallization from methanol under r
The addition of carbon leads to a pure white product that melts at 210-212 (198 conversion).
The pure white, odorless compound is very sparingly soluble in water and alcohol; soluble in alkalis and soda solution. b) 150 mg of 4- (N4-acntyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-chloropyrimidine are dissolved in 10 ml of 0.5N sodium hydroxide solution and heated for four and a half hours in a boiling water bath. When the solution, which has been treated with animal charcoal in the heat, is acidified with 50 ″ acetic acid, 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-chloropyrimidine precipitates, which is suction-filtered after standing for one hour in the refrigerator, washed with water and dried in vacuo. Yield: 100 mg of raw material (75.8 / o of theory).
Melting point
196-198 with decomposition. c) 31.4 g of 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-chloropyrimidine are added to a solution of 5.75 g of sodium in 200 ml of allyl alcohol. After boiling for three hours, the allyl alcohol is distilled off, the residue is dissolved in 150 ml of water and concentrated hydrochloric acid is added with the addition of ice until a practically clear solution is obtained. After treatment with animal charcoal and filtration, the solution is slowly adjusted to pH 6 with ammonia and the crystals are suction filtered, washed with water and dried.
The 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-allyloxypyrimidine obtained melts at 145 (from butyl acetate).
Example 2 a) 320 g of dry sodium sulfanilamide are introduced into 1030 g of dimethylformamide within half an hour. The mixture is stirred intensively at 100 for one hour. 160 g of 4,6-dichloro-5-ethoxypyrimidine are then added in such a way that the temperature remains at 100. The reaction mixture is stirred for a further three hours at 100 and then freed as completely as possible from dimethylformamide in vacuo at a bath temperature of 65. The residue is dissolved in 600 ml of water at 40 and the solution is adjusted to pH 7.1 with about 45 ml of 1N hydrochloric acid.
After standing for two hours at 0-5, the excess sulfanilamide crystallizes out. This is suction filtered, the pale yellow filtrate is mixed with 300 ml of ethyl alcohol and adjusted to pH 5 with glacial acetic acid. This gives 217 g of 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-chloropyrimidine with a melting point of 215-216 (from dimethylformamide / water). b) 40 g of 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-chloropyrimidine are boiled for four hours with a solution of 6, 9 g of sodium in 300 ml of allyl alcohol.
After 200 ml of allyl alcohol have been distilled off, the remaining reaction mixture is boiled for a further five hours, then the allyl alcohol is distilled off and the residue is dissolved in 190 ml of water and 130 ml of concentrated hydrochloric acid. The acidic solution is treated with animal charcoal and filtered, the filtrate is adjusted to pH 5 with 160 ml of concentrated sodium hydroxide solution with the addition of ice and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried, evaporated in vacuo and the residue is suspended in 300 ml of water. After adding about 60 ml of 3N sodium hydroxide solution, the solution is treated with animal charcoal, filtered and neutralized with CO2 gas.
The 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-allyloxy-pyrimidine which precipitates out in crystalline form melts at 151-152. After redissolving from butyl acetate, the melting point is 152. Yield: 24 g.