DE1080114B - Process for the preparation of substituted coumarones - Google Patents
Process for the preparation of substituted coumaronesInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Cumaronen der allgemeinen Formel ■ Verfahren zur Herstellung von substituierten CumaronenThe invention relates to a process for the preparation of substituted coumarones of the general formula ■ Process for the production of substituted coumarones
OHOH
in der R eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe, X eine CO- oder CH (O H)-Gruppe und Y ein oder mehrere Halogenatome bedeutet.in which R is a methyl, ethyl or phenyl group, X is a CO or CH (O H) group and Y is one or more Means halogen atoms.
Es wurde gefunden, daß die durch die obige allgemeine Formel gekennzeichneten substituierten Cumarone ausgeprägte Spasmolytica sind und zum Teil auch als coronare Vasodilatatoren geeignet sind.The substituted coumarones identified by the above general formula were found to be pronounced Spasmolytics are and are partly also suitable as coronary vasodilators.
So zeigen die neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber einem der am wirksamsten bekannten spasmolytischen Heilmittel, nämlich dem 5,8-Dimethoxy-2-methylfurano-(4',5': 6,7)-chromon, die folgenden Wirkungen:Thus, the new compounds prepared according to the invention are most effective against one of the most effective known spasmolytic remedies, namely the 5,8-dimethoxy-2-methylfurano- (4 ', 5': 6,7) -chromon, the the following effects:
Anmelder: Societe des Laboratoires LABAZ, BrüsselApplicant: Societe des Laboratoires LABAZ, Brussels
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,Representative: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg and Dr. V. Schmied-Kowarzik, patent attorneys, Frankfurt / M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität: <Claimed priority: <
Belgien vom 21. Dezember 1956Belgium 21 December 1956
Buu Hoi, Paris, und Camille Beaudet, Brüssel, sind als Erfinder genannt wordenBuu Hoi, Paris, and Camille Beaudet, Brussels, have been named as inventors
Spasmolytische Wirkung bei durch. Histamin ausgelösten Krämpfen im Vergleich zu 5,8-Dimethoxy-2-methyl:£urano-(4^5':6,7)-chromonSpasmolytic effect at by. Histamine Induced Cramps Compared To 5,8-dimethoxy-2-methyl: £ urano- (4 ^ 5 ': 6,7) -chromone
den isolierten Darm des
Meerschweinchensthe isolated intestine of the
Guinea pig
auf das isolierte Herz von Kaninchenon the isolated heart of rabbit
5,8-Dimethoxy-2-methylfurano-(4',5': 6,7)-chromon.'-.5,8-dimethoxy-2-methylfurano- (4 ', 5': 6,7) -chromon .'-.
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dibrombenzoyl)-cumaron 2-ethyl-3- (4'-oxy-3 ', 5'-dibromobenzoyl) coumarone
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dijodbenzoyl)-cumaron ·.2-ethyl-3- (4'-oxy-3 ', 5'-diiodobenzoyl) coumarone.
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dijodphenylcarbinyl)-cumaron.2-ethyl-3- (4'-oxy-3 ', 5'-diiodophenylcarbinyl) coumarone.
15fach
27,5fach
llfach15 times
27.5 times
llfold
■ 1■ 1
40fach lOOfach40-fold 100-fold
30fach30x
Wie aus den obigen Werten hervorgeht, sind die neuen substituierten Cumarone als Spasmolytica um ein Vielfaches wirksamer als das 5,8-Dimethoxy-2-methylfurano-(4',5:6,7)-chromon, so daß diese Verbindungen eine wertvolle Bereicherung der Heilmittel bedeuten. Ihre Brauchbarkeit wird noch dadurch verbessert, daß ihre Toxizität sehr gering ist und die LD50, bestimmt durch intraperitoneale Verabfolgung bei Mäusen, nur zwischen IOD und 200 mg/kg beträgt.As can be seen from the above values, the new substituted coumarones are many times more effective as spasmolytics than 5,8-dimethoxy-2-methylfurano- (4 ', 5: 6.7) -chromone, so that these compounds are a valuable asset of remedies mean. Their usefulness is further improved by the fact that their toxicity is very low and the LD 50 , determined by intraperitoneal administration in mice, is only between IOP and 200 mg / kg.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der durch die obige allgemeine Formel gekennzeichneten Cumarone besteht darin, daß man die entsprechenden halogenfreien Cumarone in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Halogenen halogeniert.The process according to the invention for the preparation of those characterized by the above general formula Coumarones consists in the fact that the corresponding halogen-free coumarones are carried out in a manner known per se Implementation halogenated with halogens.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen werden wie folgt erhalten: Verbindungen, in denen der Rest X für die CO-Gruppe steht, werden nach dem Verfahren der Patentanmeldung S 56 349 IVb/12q (deutsche Auslegeschrift 1 076 702) hergestellt. Verbindungen, in denen der Rest X für die CH(OH)-Gruppe steht, können aus den entsprechenden CO-Verbindungen nach dem Meerwein-Pondorf-Verfahren durch Umsetzung mit Isopropylalkohol und Aluminiumisopropylat hergestellt werden.The compounds used as starting materials are obtained as follows: Compounds in which the The radical X stands for the CO group, according to the procedure of patent application S 56 349 IVb / 12q (German Auslegeschrift 1 076 702) produced. Compounds in which the radical X represents the CH (OH) group, can from the corresponding CO compounds according to the Meerwein-Pondorf process by reaction with isopropyl alcohol and aluminum isopropoxide can be produced.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das Verfahren.The following examples illustrate the process.
Beispiel 1
Herstellung vonexample 1
Production of
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dijodbenzoyl)-cumaron 133 g 2-Äthyl-3-p-oxybenzoylcumaron (F. = 124,30C) werden bei 50 bis 6O0C in einer Natriumhydroxydlösung (22 g auf 400 ecm Wasser) gelöst. Die Lösung wird verdünnt, indem 3,51 Wasser zugegeben werden; der Hp-Wert beträgt dann 10,5 bis 11. Nun wird langsam innerhalb 1I2 Stunde unter Rühren eine Lösung aus 280 g Jod und 280 g Kaliumjodid in 700 ecm Wasser zugegeben, wobei2-ethyl-3- (4'-oxy-3 ', 5'-dijodbenzoyl) -cumaron 133 g 2-ethyl-3-p-oxybenzoylcumaron (F. = 124.3 0 C) are from 50 to 6O 0 C dissolved in a sodium hydroxide solution (22 g in 400 ecm of water). The solution is diluted by adding 3.5 liters of water; the H p value is then 10.5 to 11. A solution of 280 g of iodine and 280 g of potassium iodide in 700 ecm of water is then slowly added over a period of 1 l 2 hours with stirring, with
909· 787/415909 787/415
der pH-Wert über 7 gehalten wird, indem ständig 10 %ige Natronlauge zugegeben wird (insgesamt 350 ecm, endgültiger pjg-WertS.S). Die Reaktionsmischung wird anschließend 3 Stunden gerührt und dann sorgfältig zentrifugiert. the pH value is maintained above 7 by constantly 10% sodium hydroxide solution is added (ECM total of 350 final PJG-WertS.S). The reaction mixture is then stirred for 3 hours and then carefully centrifuged.
Die erhaltene gelbe Ausfällung wird unter Rühren in 41 Wasser suspendiert, und zu dieser Suspension werden 400 ecm 20%ige Natriumbisulfitlösung und anschließend 70 ecm konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die Mischung wird 90 Minuten gerührt, worauf sie etwa 10 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wird.The yellow precipitate obtained is suspended in water with stirring, and this suspension is added 400 ecm of 20% sodium bisulfite solution and then 70 ecm of concentrated hydrochloric acid were added. The mixture is stirred for 90 minutes, after which it is left to stand at room temperature for about 10 hours.
Die Mischung wird dann zentrifugiert und der Rückstand mit 3 bis 41 Wasser gewaschen, worauf die feuchte Ausfällung in 500 ecm Methanol suspendiert und die Suspension so lange gerührt wird, bis eine gleichmäßige Paste erhalten worden ist, die anschließend zentrifugiert und bei Zimmertemperatur getrocknet wird.The mixture is then centrifuged and the residue washed with 3 to 41 water, whereupon the moist Precipitation suspended in 500 ecm of methanol and the suspension is stirred until a uniform Paste has been obtained, which is then centrifuged and dried at room temperature.
Es werden 245 g rohes 2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-drjodbenzoyl)-cumaron erhalten, was einer Ausbeute von 95% entspricht. Das rohe Produkt kann durch Waschen mit Diäthyläther oder Äthylacetat gereinigt werden. F. = 167°C.There are 245 g of crude 2-ethyl-3- (4'-oxy-3 ', 5'-driodobenzoyl) coumarone obtained, which corresponds to a yield of 95%. The raw product can be washed by washing be cleaned with diethyl ether or ethyl acetate. M.p. = 167 ° C.
Herstellung von
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dibrombenzoyl)-cumaronProduction of
2-ethyl-3- (4'-oxy-3 ', 5'-dibromobenzoyl) coumarone
Eine Lösung von 10 g 2-Äthyl-3-p-oxybenzoylcumaron (F. = 124,30C) in Essigsäure wird mit 12 g Brom behandelt und unter Rückfluß erhitzt, bis kein gasförmiger Bromwasserstoff mehr abgegeben wird. Nachdem die Lösung konzentriert worden ist, wird der Rückstand mehrere Male mit Wasser gewaschen, mit Soda neutralisiert und die Ausfällung zentrifugiert. Es werden 10 bis 12 g eines dibromierten Derivats erhalten, das aus Cyclohexan umkristallisiert werden kann. F. = 151°C.A solution of 10 g of 2-ethyl-3-p-oxybenzoylcumaron (mp = 124.3 C 0) in acetic acid is treated with 12 g of bromine and heated at reflux, will be more given to no gaseous hydrogen bromide. After the solution has been concentrated, the residue is washed several times with water, neutralized with soda and the precipitate is centrifuged. 10 to 12 g of a dibrominated derivative are obtained which can be recrystallized from cyclohexane. M.p. = 151 ° C.
Herstellung von
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3'-brornbenzoyl)-cumaronProduction of
2-ethyl-3- (4'-oxy-3'-bromobenzoyl) -coumarone
2,66 g 2-Äthyl-3-p-oxybenzoylcumaron (F. = 124,3° C) werden in 130 ecm Essigsäure gelöst und zu dieser Lösung 1,6 g in 15 ecm Essigsäure gelöstes Brom zugegeben. Die erhaltene Lösung wird gerührt und über Nacht stehengelassen, worauf sie mit 100 ecm Wasser behandelt und der Niederschlag abgetrennt und aus Äthylalkohol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Äthyl-3-(4'-oxy-3'-brombenzoyl)-cumarons beträgt 60° C. Ausbeute: 60 %.2.66 g 2-ethyl-3-p-oxybenzoylcoumarone (m.p. 124.3 ° C) are dissolved in 130 ecm acetic acid and 1.6 g of bromine dissolved in 15 ecm acetic acid are added to this solution. the The solution obtained is stirred and left to stand overnight, whereupon it is treated with 100 ecm of water and the precipitate is separated off and recrystallized from ethyl alcohol. The melting point of the obtained 2-Ethyl-3- (4'-oxy-3'-bromobenzoyl) -coumarone is 60 ° C. Yield: 60%.
Herstellung von
2-Äthyl-3- (4'-oxy-3 '-brom-5'-] odbenzoyl) -cumaronProduction of
2-Ethyl-3- (4'-oxy-3 '-bromo-5 ' -] odbenzoyl) -coumarone
Zu einer Lösung aus 3,45 g 2-Äthyl-3-(4'-oxy-3'-brombenzoyl)-cumaro*n in 222 ecm 0,05 η-Natronlauge wird eine Lösung von 2,75 g Jod in wäßrigem Kaliumiodid (2,8 g Kaliumiodid auf 20 ecm Wasser) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden gerührt, angesäuert, zentrifugiert und der Rückstand mit Wasser gewaschen, worauf er im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet wird. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Äthyl-3-(4'-oxy-3'-brom-5'-iodbenzoyl)-cumarons beträgt 15O0C. Ausbeute: 66%.A solution of 2.75 g of iodine in aqueous potassium iodide is added to a solution of 3.45 g of 2-ethyl-3- (4'-oxy-3'-bromobenzoyl) -cumaro * n in 222 ecm of 0.05 η sodium hydroxide solution (2.8 g of potassium iodide in 20 ecm of water) were added. The resulting solution is stirred for 2 hours, acidified, centrifuged and the residue washed with water, whereupon it is dried in vacuo over phosphoric anhydride. The melting point of the obtained 2-ethyl-3- (4'-oxy-3'-bromo-5'-iodobenzoyl) -cumarons is 15O 0 C. Yield: 66%.
Herstellung von
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-diiodphenylcarbinyl)-cumaronProduction of
2-ethyl-3- (4'-oxy-3 ', 5'-diiodophenylcarbinyl) coumarone
0,1 Mol (26,8 g) 2-Äthyl-3-p-oxyphenylcarbinylcumaron (F. = 740C) wird in einem leichten Überschuß einer 3%igen Natronlauge gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wird langsam ein leichter Überschuß an Jod, das in einer 25%igen wäßrigen Lösung von Kaliumiodid gelöst ist, zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei normaler Temperatur stehengelassen, mit einer 20 %igen Lösung von Natriumbisulfit angesäuert, zentrifugiert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure werden41,6g2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dijodphenylcarbinyl)-cumaron erhalten. F. = 1000C.0.1 mole (26.8 g) of 2-ethyl-3-p-oxyphenylcarbinylcumaron (mp = 74 C 0) is dissolved in a slight excess of a 3% sodium hydroxide solution. A slight excess of iodine dissolved in a 25% strength aqueous solution of potassium iodide is slowly added to the resulting solution. The solution is left to stand for 2 hours at normal temperature, acidified with a 20% strength solution of sodium bisulfite, centrifuged, the residue is washed with water and dried in vacuo. After recrystallization from acetic acid, 41,6 g of 2-ethyl-3- (4'-oxy-3 ', 5'-diiodophenylcarbinyl) -coumarone are obtained. F. = 100 0 C.
4040
Claims (1)
Cumaronen der allgemeinen FormelProcess for the production of
Coumarones of the general formula
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE1080114X | 1956-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1080114B true DE1080114B (en) | 1960-04-21 |
Family
ID=3893160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DES62776A Pending DE1080114B (en) | 1956-12-21 | 1957-12-20 | Process for the preparation of substituted coumarones |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1080114B (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1246755B (en) * | 1961-11-24 | 1967-08-10 | Belge Produits Chimiques Sa | Process for the preparation of substituted coumarones |
US3947470A (en) * | 1974-06-20 | 1976-03-30 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
-
1957
- 1957-12-20 DE DES62776A patent/DE1080114B/en active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1246755B (en) * | 1961-11-24 | 1967-08-10 | Belge Produits Chimiques Sa | Process for the preparation of substituted coumarones |
US3947470A (en) * | 1974-06-20 | 1976-03-30 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
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