CH396927A

CH396927A - Process for the preparation of new pyrazolopyrimidines

Info

Publication number: CH396927A
Application number: CH509965A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-05-11
Filing date: 1960-05-11
Publication date: 1965-08-15

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur   Herstellung    ton Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der Formel
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 worin R6 Methyl oder   Äthyl    bedeutet,   R,.    für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht und R1 einen Oxaalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest oder einen Aralkyl- oder Heterocyclylalkylrest oder einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ihrer Salze.



   In den neuen Verbindungen kommen als Alkylreste insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl  (1)-, Pentyl-(2)-,      Pentyl-(3)-,    2-Methylbutyl-(3)oder   Hexylreste,    und als Oxa-alkylreste z. B. 3-Oxa- pentyl-(5)- oder 3-Oxa-heptyl-(6)-reste in Betracht.



   Cycloalkyl- oder   Cycloalkylalkylreste    sind   bei-    spielsweise   Cyclopentyl- oder    Cyclohexylreste, oder Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste.



   Als Aralkylreste   kommen    insbesondere Phenylalkylreste, wie 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Phenylmethylreste in   Frage,    in   denen    die aromatischer Kerne Substituenten tragen können, wie niedere Al- kylreste oder freie oder substituierte Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Tri  finormethyl-    oder Nitrogruppen. In den genannten substitutierten Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen sind die Substituenten   insbesondere    solche der oben genannten Art, vor allem niedere   Alkyl-    reste, so dass es sich z.

   B. um Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen,   entsprechende    Alkylmercaptogruppen, Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxygruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie   Mono-oder    Dimethyl-, -äthyl-, -propyl-,   -butyl-,    oder   -pentylamirogruppen    handelt. Als Halogenatome sind vor allem   Fluor-,      Chlor- oder    Bromatome zu nennen. Die Alkylreste können meh- rere Arylreste enthalten, wie z. B. im Diphenylmethylrest.



   Als Heterocyclylalkylreste seien beispielsweise Pyridylmethyl-, Thenyl- oder Furfurylreste, die im heterocyclischen Rest wie oben für die Arylreste angegeben,   substituiert    sein können, genannt.



   Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie coronarerweiternd wirksam. Die   neuen      Verbindungen    können somit als Heilmittel, insbesondere bei   Durchblutungsstörungen    des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.



   Besonders wertvoll. als coronarerweiternde Mittel sind Verbindungen der Formel
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 und ihre tautomeren Formen und Salze davon, wor  in. R3    für   Wasserstoff    oder Niederalkyl steht,   RG Me-    thyl oder   Äthyl    darstellt und R,   einen    Cycloalkyl  rest, wie   Cyclopentyl    oder Cyclohexyl, oder vor allem einen Alkylrest mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, wie Isopropyl, Butyl-(2), Pentyl-(2) oder (3), oder einen Oxaalkylrest, wie   3-Oxa-pentyl-(5)    oder   3 -Oxa-heptyl-(6)    darstellt.



   Zu nennen ist besonders das   l-Isopropyl-4hy-    droxy-6-äthyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und seine Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen   Verbindungen    besteht darin, dass man in einem Nitril der Formel
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 die Nitrilgruppe durch Hydrolyse in die Carbamylgruppe überführt, z. B. durch Behandlung mit Alkalien in Gegenwart von   Oxydationsmitteln,    wie Wasserstoffsuperoxyd, und das erhaltene Produkt cyclisiert. Dabei kann der   Ringsohluss    gleichzeitig mit der Umwandlung in die Carbamylgruppe erfolgen.



   Die erhaltenen 4-Hydroxy-pyrazolopyrimidine können in üblicher Weise in ihre Salze mit Basen, z. B. in ihre Metallsalze, wie Alkalimetallsalze umgewandelt werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen.



  Die Salze ihrerseits lassen sich in die freien Hydroxyverbindungen umwandeln, zweckmässig durch Behandlung mit Säuren.



   Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form   pharmazeutischer    Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale   Applikation    geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.



   Die verfahrensgemäss   erhaltenen    Endstoffe sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte, z. B. für die Herstellung der im Schweizer Patent Nr. 390264 be  schrieb enen    4-Aminoverbindungen.



   Sofern die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten   Ausgangsstoffe    neu sind, lassen sie   sich    nach an sich bekannten Methoden herstellen.



   Als   Ausgangsstoffe      werden gemäss    der vorliegenden Erfindung vorzugsweise diejenigen verwendet, die zu den eingangs als   besonders    wertvoll ge  schilderten    Endstoffen   führen.   



   Im   nachfolgen, den    Beispiel sind die Temperaturen in   Celsiusgraden    angegeben.



   Beispiel
30 g 2-Isopropyl-3   mino-4-pyrazol-carbonsäure-    nitril werden mit 68 ml Acetanhydrid während 10 Stunden am   Rückiluss    gekocht. Der aus der einge  dampften    Reaktionslösung erhaltene Rückstand wird einmal aus   Äther    und anschliessend aus Wasser umgelöst. Die Mutterlauge wird   eingedampft    und man erhält eine zähflüssige Masse, die das 2-Isopropyl-3 (acetylamino)-4-pyrazol-carbonsäurenitril enthält.



  3,84 g dieser Masse werden in 14 ml   1O0/o    iger wässriger Kalilauge und 30 ml 3%igem Wasserstoffsuperoxyd während 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Man filtriert von wenig Unlöslichem ab, säuert das Filtrat mit   2-n.    Salzsäure an, worauf sich das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der   Formel   
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 ausscheidet. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkohol beträgt der F.   195-1960.   



   In analoger Weise kann man das 1-Isopropyl-4  hydroxy-6-äthylyrazolo    [3,4-d]pyrimidin, F. 180 bis 1820 (aus Äthanol) herstellen.   



  
 



  Process for the preparation of new pyrazolopyrimidines
The invention relates to a process for the preparation of pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the formula
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 wherein R6 is methyl or ethyl, R ,. represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R1 represents an oxaalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical or an aralkyl or heterocyclylalkyl radical or an alkyl radical having more than two carbon atoms, or their salts.



   In the new compounds, lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl (1), pentyl (2), pentyl (3), 2-methylbutyl (3) or hexyl radicals, and as oxa-alkyl radicals, for. B. 3-oxapentyl (5) - or 3-oxa-heptyl (6) radicals into consideration.



   Cycloalkyl or cycloalkylalkyl radicals are, for example, cyclopentyl or cyclohexyl radicals, or cyclopentyl or cyclohexyl-methyl, -ethyl or -propyl radicals.



   Particularly suitable aralkyl radicals are phenylalkyl radicals, such as 1- or 2-phenylethyl or phenylmethyl radicals, in which the aromatic nuclei can carry substituents, such as lower alkyl radicals or free or substituted hydroxy, amino or mercapto groups, halogen atoms, tri finormethyl or nitro groups. In the substituted hydroxyl, mercapto or amino groups mentioned, the substituents are in particular those of the type mentioned above, especially lower alkyl radicals, so that there are, for.

   B. methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, corresponding alkyl mercapto groups, alkylenedioxy groups, such as methylenedioxy groups, mono- or dialkylamino groups, such as mono- or dimethyl, -ethyl, -propyl, -butyl, or -pentylamiro groups . Particularly fluorine, chlorine or bromine atoms should be mentioned as halogen atoms. The alkyl radicals can contain several aryl radicals, such as. B. in the diphenylmethyl radical.



   Examples of heterocyclylalkyl radicals which may be mentioned are pyridylmethyl, thenyl or furfuryl radicals, which can be substituted in the heterocyclic radical as indicated above for the aryl radicals.



   The new compounds and their salts have valuable pharmacological properties. In particular, they are effective in expanding the coronary artery. The new compounds can thus serve as remedies, in particular in the case of circulatory disorders of the heart muscle, but also as intermediate products for the production of such remedies.



   Particularly valuable. as coronary-expanding agents are compounds of the formula
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 and their tautomeric forms and salts thereof, in which R3 is hydrogen or lower alkyl, RG is methyl or ethyl and R is a cycloalkyl radical, such as cyclopentyl or cyclohexyl, or above all an alkyl radical with at least 3 carbon atoms, such as isopropyl, Butyl- (2), pentyl- (2) or (3), or an oxaalkyl radical, such as 3-oxa-pentyl- (5) or 3-oxa-heptyl- (6).



   Particular mention should be made of 1-isopropyl-4-hydroxy-6-ethyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine and its salts.



   The inventive method for the preparation of the new compounds consists in that one in a nitrile of the formula
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 the nitrile group converted into the carbamyl group by hydrolysis, e.g. B. by treatment with alkalis in the presence of oxidizing agents such as hydrogen peroxide, and the product obtained is cyclized. The ring base can take place simultaneously with the conversion into the carbamyl group.



   The 4-hydroxy-pyrazolopyrimidines obtained can be converted into their salts with bases, eg. B. converted into their metal salts such as alkali metal salts, e.g. B. by dissolving in alkaline solutions.



  The salts, for their part, can be converted into the free hydroxy compounds, conveniently by treatment with acids.



   The new, pharmacologically valuable compounds, their salts or mixtures thereof can, for. B. find use in the form of pharmaceutical preparations. These contain the compounds mentioned in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral or parenteral administration.



   The end products obtained according to the process are also valuable intermediates, eg. B. for the preparation of the enen 4-amino compounds in Swiss Patent No. 390264 be wrote.



   If the starting materials used in the process according to the invention are new, they can be produced by methods known per se.



   According to the present invention, the starting materials used are preferably those which lead to the end materials described at the beginning as being particularly valuable.



   In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.



   example
30 g of 2-isopropyl-3-mino-4-pyrazole-carboxylic acid nitrile are boiled with 68 ml of acetic anhydride for 10 hours under reflux. The residue obtained from the evaporated reaction solution is redissolved once from ether and then from water. The mother liquor is evaporated and a viscous mass is obtained which contains 2-isopropyl-3 (acetylamino) -4-pyrazole-carboxylic acid nitrile.



  3.84 g of this mass are heated in 14 ml of 10% strength aqueous potassium hydroxide solution and 30 ml of 3% strength hydrogen peroxide for 30 minutes on a water bath. Little insolubles are filtered off, and the filtrate is acidified with 2-n. Hydrochloric acid, whereupon the 1-isopropyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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 is eliminated. After recrystallizing once from alcohol, the F. is 195-1960.



   1-Isopropyl-4-hydroxy-6-äthylyrazolo [3,4-d] pyrimidine, mp 180 to 1820 (from ethanol) can be prepared in a similar manner.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of pyrazolo [3,4-dj-pyrimidines of the formula EMI2.3 where R6 denotes methyl or ethyl, R3 denotes a hydrogen atom or a lower alkyl radical and Rt denotes an oxaalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical or an aralkyl or heterocyclylalkyl radical or an alkyl radical with more than 2 carbon atoms, or their salts, characterized in that one in a nitrile of the formula EMI2.4 the nitrile group is converted into the carbamyl group by hydrolysis, and the product obtained is cyclized.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the hydrolysis is carried out by treatment with alkalis in the presence of oxidizing agents.

2. The method according to dependent claim 1, characterized in that the oxidizing agent used is hydrogen peroxide.

3. The method according to claim or one of the dependent claims 1 and 2, characterized in that starting materials are used in which R1 is a cycloalkyl radical or an alkyl radical having at least 3 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R6 is the methyl or ethyl radical means.

4. The method according to claim or one of the dependent claims 1 and 2, characterized in that one starts from compounds in which R1 is the isopropyl radical, R5 is a hydrogen atom and R6 is the ethyl radical.