Verfahren zur Herstellung neuer Triazine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von v-Triazinen der Formel
EMI1.1
die auch in tautomeren Formen vorliegen können, wobei im letzten Fall am N(5) oder N(7) aliphatische Reste vorhanden sein können.
In den neuen Verbindungen ist der Arylrest (Ar) vorzugsweise ein unsubstituierter oder substituierter, z. B. ein halogen-, alkoxy- oder alkyl-substituierter, Phenylrest. Der allfällige aliphatische Rest im Sechsring ist vorzugsweise ein niederer Kohlenwasserstoffrest, in dem ein nicht an das Heteroatom gebundenes Kohlenstoffatom auch durch ein Heteroatom, wie Stickstoff, ersetzt sein kann, z. B. ein Alkylaminoalkylrest, wie Dimethylaminoäthyl, vor allem aber ein niederer Alkylrest, wie Methyl.
Die neuen v-Triazine, wie auch ihre Salze, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, so dass sie als Heilmittel Verwendung finden können. Insbesondere sind sie durch eine diuretische Wirkung ausgezeichnet und können dementsprechend als Diuretika verwendet werden. Ausserdem sind sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln.
Durch seine besonders starke diuretische Wirkung sticht das 1 -Phenyl-4-hydroxy-pyrazolo[3 ,4-d]v-triazin der Formel
EMI1.2
und seine Salze hervor.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5-unsubstituierte 2-Aryl-3amino-pyrazol-4-carbonsäure-amide, in denen die Stickstoffatome der Substituenten in 3- und 4-Stellung zusammen mindestens 3 Wasserstoffatome tragen, mit diazotierenden Mitteln behandelt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie z. B. wässrigen Säuren, durchgeführt.
Bei den Ausgangsstoffen handelt es sich also um solche der Formel
EMI1.3
oder um Derivate davon, in denen eine der beiden Aminogruppen in 3- und 4-Stellung durch einen aliphatischen Rest, besonders einen niederen Alkylrest, substituiert ist. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach dem in der schweiz. Patentschrift Nr. 361284 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können je nach den Reaktionsbedingungen in Form der freien Verbindungen oder ihrer Salze erhalten werden, die in üblicher Weise ineinander übergeführt werden können. So lassen sich freie Basen in ihre Salze umwandeln, z. B. durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäuren.
Freie saure Verbindungen können in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalisalze, übergeführt werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 20 g 2-Phenyl-3-amino-4carbamyl-pyrazol in 150 cm 2n Salzsäure wird bei 0-10" mit 6,9 g Natriumnitrit, gelöst in 40 cm Wasser, versetzt, wobei sich ein gelber Niederschlag abscheidet. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man noch während zwei Stunden bei Zimmertemperatur, nutscht dann von dem ausgefallenen Produkt ab und wäscht mit Wasser nach. Es wird aus Alkohol umkristallisiert und so 1 -Phenyl-4-hydroxy-pyrazolo- [3,4-d]v-triazin der Formel
EMI2.1
in gelblichen Kristallen vom F. 136 (unter Zersetzung) erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-3amino-4-carbamyl-pyrazol kann wie folgt erhalten werden:
24,4 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 250 cm3 Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit 22 g Phenylhydrazin versetzt und während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten, wonach ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. Durch nochmalige Kristallisation aus Alkohol erhält man 2-Phenyl-3amino-4-cyan-pyrazol der Formel
EMI2.2
in Kristallen vom F. 135137 .
Dieses Produkt kann wie folgt in das entsprechende Amid übergeführt werden:
Zu einer Lösung von 5 g 2-Phenyl-3-amino-4cyan-pyrazol in 100 cm Alkohol werden 100 cm3 2n Natronlauge gegeben, und es wird während drei Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Alkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Alkohol umkristallisiert und so 2-Phenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel
EMI2.3
in Kristallen vom F. 167-168" erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 12 g 2-(p-Chlor-phenyl)-3amino-4-carbamyl-pyrazol in 75 cm 2n Salzsäure wird bei 0-10" mit 3,45 g Natriumnitrit, gelöst in 20 cm Wasser, versetzt, wobei sich ein gelber Niederschlag abscheidet. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man noch während zwei Stunden bei Zimmertemperatur, nutscht dann von dem ausgefallenen Produkt ab und wäscht mit Wasser nach. Es wird aus Alkohol umkristallisiert und so l-(p-Chlor- phenyl)-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d] v-triazin der Formel
EMI2.4
in gelben Kristallen vom F. 1600 (unter Zersetzung) erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-p-Chlorphenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol kann auf folgendem Wege hergestellt werden:
Eine Lösung von 47 g Äthoxymethylenmalonitril in 500 cm3 Alkohol wird mit einer Lösung von 55 g p-Chlor-phenyl-hydrazin in 250 cm3 Alkohol versetzt. Die Reaktionslösung wird dann während vier Stunden am Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten und nutscht das gebildete 2-(p-Chlor-phenyl)-3amino-4-cyano-pyrazol der Formel
EMI3.1
ab. Es schmilzt bei 1701710.
21 g 2-(p-Chlor-phenyl)-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 400 cm3 2n Natronlauge und 400 cm3 Alkohol versetzt. Es wird dann während vier Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum den Alkohol ab, nutscht nach dem Erkalten ab und erhält durch Umkristallisation aus viel siedendem Alkohol 2 (p - Chlor - phenyl)-3-amino-4-carbamyl- pyrazol der Formel
EMI3.2
in weissen Kristallen vom F. 203204O.
Process for the production of new triazines
The invention relates to a process for the preparation of v-triazines of the formula
EMI1.1
which can also exist in tautomeric forms, in the latter case aliphatic radicals can be present on N (5) or N (7).
In the new compounds, the aryl radical (Ar) is preferably an unsubstituted or substituted, e.g. B. a halogen, alkoxy or alkyl substituted phenyl radical. Any aliphatic radical in the six-membered ring is preferably a lower hydrocarbon radical in which a carbon atom not bonded to the heteroatom can also be replaced by a heteroatom such as nitrogen, e.g. B. an alkylaminoalkyl radical such as dimethylaminoethyl, but above all a lower alkyl radical such as methyl.
The new v-triazines, like their salts, have valuable pharmacological properties so that they can be used as medicinal products. In particular, they are excellent in a diuretic effect and accordingly can be used as diuretics. They are also valuable intermediate products for the manufacture of medicinal products.
The particularly strong diuretic effect of 1-phenyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d] v-triazine of the formula stands out
EMI1.2
and its salts.
The process according to the invention is characterized in that 5-unsubstituted 2-aryl-3amino-pyrazole-4-carboxylic acid amides, in which the nitrogen atoms of the substituents in the 3- and 4-positions together have at least 3 hydrogen atoms, are treated with diazotizing agents. The reaction is advantageous in the presence of diluents, such as. B. aqueous acids performed.
The starting materials are therefore those of the formula
EMI1.3
or derivatives thereof in which one of the two amino groups in the 3- and 4-positions is substituted by an aliphatic radical, especially a lower alkyl radical. The starting materials are known or can be used in Switzerland. The method described in U.S. Patent No. 361284 can be obtained.
Depending on the reaction conditions, the new compounds can be obtained in the form of the free compounds or their salts, which can be converted into one another in a customary manner. Free bases can be converted into their salts, e.g. B. by reaction with inorganic or organic acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, phosphoric acids, formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxy sulfonic acid , p-aminosalicylic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acids.
Free acidic compounds can be converted into their metal, such as alkali or alkaline earth salts.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 20 g of 2-phenyl-3-amino-4carbamyl-pyrazole in 150 cm 2N hydrochloric acid is mixed with 6.9 g of sodium nitrite dissolved in 40 cm of water at 0-10 ", a yellow precipitate separating out The reaction is completed by stirring for a further two hours at room temperature, then suctioning off the precipitated product and washing with water. It is recrystallized from alcohol and 1-phenyl-4-hydroxy-pyrazolo- [3,4-d] v -triazine of the formula
EMI2.1
obtained in yellowish crystals from F. 136 (with decomposition).
The 2-phenyl-3amino-4-carbamyl-pyrazole used as starting material can be obtained as follows:
24.4 g of ethoxymethylene malonic acid dinitrile are dissolved in 250 cm3 of ethyl alcohol. The solution is then slowly mixed with 22 g of phenylhydrazine and heated to boiling for 10 hours. It is allowed to cool, after which a crystalline product precipitates and is filtered off with suction. Another crystallization from alcohol gives 2-phenyl-3amino-4-cyano-pyrazole of the formula
EMI2.2
in crystals from F. 135137.
This product can be converted into the corresponding amide as follows:
100 cm3 of 2N sodium hydroxide solution are added to a solution of 5 g of 2-phenyl-3-amino-4cyano-pyrazole in 100 cm of alcohol, and the mixture is heated to the boil for three hours. The alcohol is then evaporated off in vacuo, a solid product precipitating out. The latter is recrystallized from alcohol to give 2-phenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazole of the formula
EMI2.3
obtained in crystals from F. 167-168 ".
Example 2
A solution of 12 g of 2- (p-chloro-phenyl) -3amino-4-carbamyl-pyrazole in 75 cm 2N hydrochloric acid is mixed with 3.45 g of sodium nitrite, dissolved in 20 cm of water, at 0-10 " a yellow precipitate separates out. To complete the reaction, the mixture is stirred for a further two hours at room temperature, the precipitated product is then filtered off with suction and washed with water. It is recrystallized from alcohol and l- (p-chlorophenyl) -4- hydroxy-pyrazolo [3, 4-d] v-triazine of the formula
EMI2.4
obtained in yellow crystals from the F. 1600 (with decomposition).
The 2-p-chlorophenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazole used as the starting product can be prepared in the following way:
A solution of 47 g of ethoxymethylene malonitrile in 500 cm3 of alcohol is mixed with a solution of 55 g of p-chloro-phenylhydrazine in 250 cm3 of alcohol. The reaction solution is then refluxed for four hours. It is allowed to cool and the 2- (p-chloro-phenyl) -3amino-4-cyano-pyrazole of the formula formed is suction filtered
EMI3.1
from. It melts at 1701710.
21 g of 2- (p-chloro-phenyl) -3-amino-4-cyano-pyrazole are mixed with 400 cm3 of 2N sodium hydroxide solution and 400 cm3 of alcohol. It is then refluxed for four hours. The alcohol is evaporated off in vacuo, filtered off with suction after cooling, and 2 (p-chloro-phenyl) -3-amino-4-carbamylpyrazole of the formula is obtained by recrystallization from high boiling alcohol
EMI3.2
in white crystals from F. 203204O.