DE932127C

DE932127C - Process for the preparation of new derivatives of pyrimidine

Info

Publication number: DE932127C
Application number: DES32255A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1952-03-10
Filing date: 1953-02-20
Publication date: 1955-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeutet R einen gesättigten aliphatischen Rest mit i bis q. Kohlenstoffatomen; die Gruppe - N (R) 2 kann auch einen heterocyclischen Rest bilden, z. B. den Piperidinrest.Process for the preparation of new derivatives of pyrimidine The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of pyrimidine of the general formula In this formula, R denotes a saturated aliphatic radical with i to q. Carbon atoms; the group - N (R) 2 can also form a heterocyclic radical, e.g. B. the piperidine residue.

Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten, indem man ein sekundäres Amin (R) 2 N H auf 2-Amino-q.-chlor-5-(q.'-chlor-phenyl)-6-äthylpyrimidin oder auf sein N-acetyliertes Derivat, das 2-Acetyl-amino-q.-chlor-5-(q.'-chlor-phenyl)-6-äthylpyrimidin, einwirken läßt; im letztgenannten Fall findet gleichzeitig Desacetylierung des Acetylaminorestes statt.According to the invention, these compounds are obtained by a secondary amine (R) 2 N H on 2-amino-q.-chloro-5- (q .'-chlorophenyl) -6-ethylpyrimidine or on its N-acetylated derivative, the 2-acetyl-amino-q.-chloro-5- (q .'-chlorophenyl) -6-ethylpyrimidine, lets act; in the latter case, deacetylation of the acetylamino radical takes place at the same time instead of.

Die Umsetzung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb von 1000, vorzugsweise zwischen 12o und 15o0, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, einen Überschuß an sekundärem Amin zu verwenden. Bei Verwendung von Aminen mit niedrigem Siedepunkt arbeit man in einem Autoklav, während man bei Verwendung von Aminen mit genügend hohem Siedepunkt unter Rückfluß erhitzt. Man kann die Umsetzung auch in einem Verdünnungsmittel, wie Alkohol, Benzol oder Phenol, Glykolen und ihren niedermolekularen Äthern, durchführen. Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Amino-4-chlor-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin oder sein N-Acetylderivat kann durch Kondensation von Guanidin mit 2-(4'-Chlor-phenyl)-pentanon-(3)-säure-äthylester und Chlorierung des so erhaltenen 2-Amino-4-oxy-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthylpyrimidins oder seines N-Acetylderivats, z. B. mit Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.The reaction is carried out by heating to a temperature above 1000, preferably between 120 and 150. It is advantageous to use an excess of the secondary amine. When using amines with a low boiling point, work in an autoclave, while when using amines with a sufficiently high boiling point, reflux is used. The reaction can also be carried out in a diluent such as alcohol, benzene or phenol, glycols and their low molecular weight ethers. The 2-amino-4-chloro-5- (4'-chloro-phenyl) -6-ethyl-pyrimidine or its N-acetyl derivative can be obtained by condensation of guanidine with 2- (4'-chloro-phenyl) - ethyl pentanone (3) ester and chlorination of the 2-amino-4-oxy-5- (4'-chlorophenyl) -6-ethylpyrimidine or its N-acetyl derivative, e.g. B. with phosphorus oxychloride.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte besitzen amoebicide Eigenschaften und Antimalariawirksamkeit, wodurch sie in der Human- und Veterinärtherapie verwendbar sind.The products obtained according to the invention have amoebicidal properties and antimalarial activity, making them useful in human and veterinary therapy are.

Es ist zwar bekannt, 2, 4-Diamino-5-arylpyrimidine aus den entsprechenden Chlorderivaten durch Umsetzung mit ammoniakalischem Alkohol herzustellen. Die in 6-Stellung alkylierten Derivate waren jedoch bisher nur durch Kondensation von ß-Alkoxy-a-arylacrylnitrilen mit Guanidin zugänglich. Diese Methode erlaubt aber nur die Herstellung von Derivaten, die eine primäre Aminogruppe in 4-Stellung enthalten, während sich die am Stickstoffatom in 4-Stellung substituierten Substanzen auf diese Weise nicht synthetisieren lassen. Erst nachdem es möglich war, die entsprechenden 4-Oxyderivate herzustellen, konnte die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt werden.It is known to produce 2,4-diamino-5-arylpyrimidines from the corresponding Manufacture chlorine derivatives by reaction with ammoniacal alcohol. In the However, 6-position alkylated derivatives have hitherto only been possible by condensation of ß-alkoxy-a-arylacrylonitriles accessible with guanidine. However, this method only allows the production of derivatives which contain a primary amino group in the 4-position, while those on the nitrogen atom Substances substituted in the 4-position cannot be synthesized in this way. Only after it was possible to produce the corresponding 4-oxy derivatives could the synthesis of the compounds according to the invention can be carried out.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern; die angegebenen Schmelzpunkte wurden im Kofler-Block bestimmt. Beispiel i lo g 2-Acetylamino-4-chlor-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidinund 30 ccm Di-n-butylamin werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man verreibt die erhaltene Masse mit verdünnter Essigsäure, saugt ab und nimmt den Rückstand in Äthanol auf. Nach Zugabe von verdünnter Natronlauge kristallisiert ein Produkt aus, das man absaugt, mit verdünntem Äthanol wäscht und im Vakuum trocknet. Man erhält so 10,2 g 2-Amino-4-di-n-butylamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin vom F. i2o°, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 122° schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 183 bis 184°. Beispiel 2 lo g 2-Acetylamino-4-chlor-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin, lo g Dimethylamin und lo ccm Äthanol werden 8 Stunden in geschlossenem Rohr auf 16o bis i8o° erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man das kristallisierte Produkt ab, wäscht mit Äthanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 7,6 g 2 -Amino - 4- dimethylamino-5 - (4'-chlor - phenyl) -6-äthyl-pyrimidin vom F. 203 bis 2o4°. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 254 bis 255°.The following examples are intended to explain the invention in more detail; the melting points given were determined in a Kofler block. Example i lo g of 2-acetylamino-4-chloro-5- (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine and 30 cc of di-n-butylamine are refluxed for 5 hours. The mass obtained is triturated with dilute acetic acid, filtered off with suction and the residue is taken up in ethanol. After adding dilute sodium hydroxide solution, a product crystallizes out and is filtered off with suction, washed with dilute ethanol and dried in vacuo. This gives 10.2 g of 2-amino-4-di-n-butylamino-5- (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine with a temperature of 120 °, which after recrystallization from ethanol at 122 ° melts. The hydrochloride melts at 183 to 184 °. Example 2 lo g of 2-acetylamino-4-chloro-5- (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine, lo g of dimethylamine and lo cc of ethanol are heated in a closed tube to 160 to 180 ° for 8 hours. After cooling, the crystallized product is filtered off, washed with ethanol and dried in vacuo. 7.6 g of 2-amino-4-dimethylamino-5 - (4'-chloro-phenyl) -6-ethyl-pyrimidine with a melting point of 203 ° to 20 ° are obtained. Its hydrochloride melts at 254 to 255 °.

Beispiel 3 Wenn man wie im Beispiel :2 angegeben arbeitet, jedoch mit 30 ccm Piperidin an Stelle von Dimethylamin, so erhält man das 2-Amino-4-piperidino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin vom F. iSo°. Beispiel 4 Wenn man wie im Beispiel .2 angegeben arbeitet, jedoch mit 3o ccm Di-n-propylamin an Stelle von Dimethylamin, so erhält man das 2-Amino-4-di-npropyl-amino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin vom F. 141 bis 142'. Beispiel 5 i5og2-Amino-4-,chlor-5- (4'-chlor-phenyl) -6-äthyl-pyrimidin vom F. 163°, i5o g wasserfreies Dimethylamin und i5o ccm Äthanol werden im Autoklav 8 Stunden auf 16o bis i8o° erhitzt. Nach dem Abkühlen entgast man den Autoklav, saugt das auskristallisierte Produkt ab, wäscht mit Alkohol und dann mit Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält 137 g 2-Amino-4-dimethylamino-5-(4 -chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin vom F. toi bis 2O2°. Beispiel 6 Man leitet in eine Lösung von 242 g 2-Acetylamino -4- chlor- 5 - (4'-chlor-phenyl) -6-äthyl-pyrimidin in 4oo g Phenol, welche auf 120' erhitzt wird, einen Strom von Dimethylamin, bis dieses von der Mischung nicht * mehr absorbiert wird (etwa i Stunde). Man hält 2 Stunden zwischen 16o und i8o°, dann kühlt man auf etwa 6o° ab. Die Reaktionsmischung wird dann in eine Lösung von 5lo ccm Natriumhydroxyd von 36° B8 in 2ooo ccm Wasser gegossen. Man rührt 1/2 Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 40°. Man erhält so 173 g rohes 2-Amino-4-dimethylamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin vom F. 198o. Beispiel 7 In eine Suspension von 31 g 2-Acetylamino-4-chlor-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin in 6o ccm Propylenglykol leitet man einen Strom von Dimethylamin, wobei die Temperatur fortschreitend auf i2o° gesteigert wird. Wenn man diese Temperatur erreicht (I/2 Stunde), so ist die Auflösung vollständig. Man setzt das Einleiten von Dimethylamin fort, bis keine Absorption mehr stattfindet (etwa i/4 Stunde), das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Man hält noch lo Minuten bei 12o°, kühlt ab, saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht mit Alkohol und dann mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 40°. Man erhält so 24,6 g 2 -Amino-4- dimethylamino- 5 - (4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin vom F. 2oo°. Aus den Mutterlaugen gewinnt man i,o5 g unreines Produkt vom F. 172°.EXAMPLE 3 If one works as indicated in Example: 2, but with 30 cc of piperidine instead of dimethylamine, 2-amino-4-piperidino-5- (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine is obtained from F. iSo °. Example 4 If you work as indicated in Example .2, but with 3o ccm of di-n-propylamine instead of dimethylamine, you get the 2-amino-4-di-npropyl-amino-5- (4'-chloro- phenyl) -6-ethyl-pyrimidine of mp 141 to 142 '. Example 5 i5og2-Amino-4-, chloro-5- (4'-chloro-phenyl) -6-ethyl-pyrimidine with a melting point of 163 °, 150 g of anhydrous dimethylamine and 150 cc of ethanol are heated to 16o to 18o for 8 hours in an autoclave ° heated. After cooling, the autoclave is degassed, the product which has crystallized out is filtered off with suction, washed with alcohol and then with ether and dried in vacuo. 137 g of 2-amino-4-dimethylamino-5- (4-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine with a temperature of up to 2O2 ° are obtained. Example 6 A stream of dimethylamine is passed into a solution of 242 g of 2-acetylamino -4-chloro-5 - (4'-chloro-phenyl) -6-ethyl-pyrimidine in 400 g of phenol, which is heated to 120 ' until this is no longer * absorbed by the mixture (about 1 hour). It is held between 16o and 18o ° for 2 hours, then cooled to about 60 °. The reaction mixture is then poured into a solution of 500 cc of sodium hydroxide of 36 ° B8 in 2ooo cc of water. The mixture is stirred for 1/2 hour, filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo at 40 °. 173 g of crude 2-amino-4-dimethylamino-5- (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine with a melting point of 1980 are obtained in this way. EXAMPLE 7 A stream of dimethylamine is passed into a suspension of 31 g of 2-acetylamino-4-chloro-5- (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine in 6o cc of propylene glycol, the temperature increasing to 120 ° is increased. When this temperature is reached (1/2 hour), the dissolution is complete. The introduction of dimethylamine is continued until no more absorption takes place (about 1/4 hour), and the reaction product crystallizes out. It is held at 120 ° for another 10 minutes, cooled, the product obtained is filtered off with suction, washed with alcohol and then with water and dried in vacuo at 40 °. This gives 24.6 g of 2-amino-4-dimethylamino-5 - (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine with a melting point of 200 °. 1.05 g of impure product with a mp of 172 ° are obtained from the mother liquors.

Beispiel 8 Wenn man in derselben Weise wie im Beispiel 7 arbeitet, jedoch unter Verwendung von 2-Äthoxyäthanol an Stelle von Propylenglykol als Verdünnungsmittel, so erhält man 18,2 g 2-Amino-4-dimethylamino-5 - (4 '- chlor -phenyl) -6-äthyl-pyrimidin vom F. 2oo°. Aus den Mutterlaugen gewinnt man 8,4 g unreines Produkt vom F. 124°.Example 8 If one works in the same way as in example 7, but using 2-ethoxyethanol instead of propylene glycol as a diluent, 18.2 g of 2-amino-4-dimethylamino-5 - (4 '- chlorine -phenyl) -6-ethyl-pyrimidine of mp 2oo °. 8.4 g are obtained from the mother liquors impure product with a temperature of 124 °.

Beispiel 9 Man läßt in eine Suspension von 9r2 g 2-Acetylamino-4-Chlor -5 - (4'-chlor -phenyl) -6-äthyl-pyrimidin in 185o ccm Äthylenglykol einen Strom von Dimethylamin durchperlen, wobei man die Temperatur fortschreitend auf 125 bis 1q.3° erhöht. Bei dieser Temperatur ist die Auflösung vollständig. Man setzt das Einleiten von Dimethylamin fort, bis keine Absorption mehr stattfindet; das Reaktionsprodukt kristallisiert, und man hält noch 1/4 Stunde bei 14o°, dann kühlt man ab. Man saugt ab, wäscht mit Alkohol und dann mit Wasser. Man trocknet im Vakuum bei 40°. Auf diese Weise erhält man 737g 2-Amino-4-dimethylamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin vom F. Zoo bis 2o2°. Aus den Mutterlaugen gewinnt man noch io g Produkt vom F. 2oo°.EXAMPLE 9 It is left in a suspension of 91⁄2 g of 2-acetylamino-4-chloro -5 - (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine in 185o cc of ethylene glycol a stream bubbling through with dimethylamine, the temperature gradually increasing to 125 to 1q. 3 ° increased. At this temperature the dissolution is complete. You set that Continuing to introduce dimethylamine until no more absorption takes place; the reaction product crystallizes, and it is held at 140 ° for another 1/4 hour, then it is cooled. Man sucks off, washes with alcohol and then with water. It is dried in vacuo at 40 °. on 737 g of 2-amino-4-dimethylamino-5- (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine are obtained in this way from F. Zoo to 2o2 °. From the mother liquors, another 10 g of product with a temperature of 200 ° is obtained.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of new derivatives of pyrimidine of the general formula wherein R is a saturated aliphatic radical having 1 to 4 carbon atoms and the group -N (R) 2 is also a heterocyclic radical, e.g. B. the piperidine residue, characterized in that 2-amino-4-chloro-5- (4'-chlorophenyl) -6-ethyl-pyrimidine or its N-acetyl derivative with a secondary amine NH (R) 2 condensed. References: Journal of the American Chemical Society, Vol. 73, (1951) p.3766, 3765.