DE890644C - Process for the preparation of derivatives of imidazole - Google Patents
Process for the preparation of derivatives of imidazoleInfo
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Description
Es ist bekannt, daß Derivate des Benzimidazole, die in i-Stellung einen Alkylaminoalkylrest und in 2-Stellung einen Kohlenwasserstoffrest enthalten (J. Am. Chem. Soc. 71, 2035 [1949]), nur eine so geringe spasmolytische Wirkung (insbesondere auf die durch Histamin kontrahierte, glatte Muskulatur des Warmblüters) aufweisen, daß sie für die praktische Therapie ohne jede Bedeutung sind. Dasselbe gilt von Benzimidazol-Derivaten, die in 2-Stellung einen basisch substituierten Alkylrest enthalten, die in i-Stellung aber nicht substituiert sind, also nur ein Wasserstoffatom tragen (J. org. Chemistry 6, 25—35, Jan. 1941, Philadelphia).It is known that derivatives of benzimidazoles which are an alkylaminoalkyl radical in the i-position and an alkylaminoalkyl radical in the 2-position contain a hydrocarbon residue (J. Am. Chem. Soc. 71, 2035 [1949]), only such a low spasmolytic Effect (especially on the smooth muscles of the warm-blooded animal that are contracted by histamine) show that they are of no importance for practical therapy. The same applies to benzimidazole derivatives, which contain a basic substituted alkyl radical in the 2-position, those in the i-position but are not substituted, i.e. only carry one hydrogen atom (J. org. Chemistry 6, 25-35, Jan. 1941, Philadelphia).
Um so überraschender war die Feststellung, daß kondensierte Imidazolderivate, die in i-Stellung einen substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bzw. heterocyclisch substituierten Alkylrest und in 2-Stellung ein oder mehrere basische N-Atome, sei es primärer, sekundärer oder tertiärer Natur, enthalten, die durch eine gerade, verzweigte, nicht, ein- oder mehrfach durch Heteroatome unterbrochene Kohlenstoffkette oder durch Reste hydroaromatischer oder heterocyclischer Natur mit dem Imidazolkern verknüpft sind, interessante pharmakologische Wirkungen zeigen, z. B. bei sehr geringer Giftigkeit eine krampflösende Wirkung auf die glatte Muskulatur besitzen, einige von ihnen an Wirkung den besten praktisch verwendeten antiallergischen Verbindungen gleichkommen bzw. bei Bezugnahme auf den Index, d. h. das Verhältnis wirksamer Dosis zu Dl 50, sogar weit übertreffen. Die neuen Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine besonders starke Haftfähigkeit aus, was für eine protrahierende Wirkung vorteilhaft ist. Die Verbindungen sind überdies über denAll the more surprising was the finding that condensed imidazole derivatives, which are in the i-position substituted or unsubstituted aralkyl, aryl or heterocyclic radical or heterocyclic substituted Alkyl radical and in the 2-position one or more basic N atoms, be it primary, secondary or tertiary nature, contained by a straight, branched, non, single or multiple by heteroatoms interrupted carbon chain or by residues of hydroaromatic or heterocyclic nature with linked to the imidazole nucleus, show interesting pharmacological effects, e.g. B. at very low Toxicity have an antispasmodic effect on smooth muscles, some of them ineffective best practically used antiallergic compounds equal or with reference to the Index, d. H. the ratio of the effective dose to Dl 50, even far exceed it. Draw the new connections are also characterized by a particularly strong adhesion, which is advantageous for a protracting effect is. The connections are also via the
Imidazolring in 4,5-Stellung mit einem nichtsubstituierten oder substituierten aromatischen, hydroaromatischen oder heterocyclischen Ringsystem kondensiert. Imidazole ring in 4,5-position with an unsubstituted one or substituted aromatic, hydroaromatic or heterocyclic ring system condensed.
Zum Vergleich mit bekannten Verbindungen sei erwähnt,
daß z. B. für das Hydrochlorid des i-Benzyl-2-(dimethylaminomethyl)-benzimidazols
bei der weißen Maus die Dl 50 10 mg pro 20 g Maus beträgt, während
schon 0,6 mg der Substanz ausreichen, um beim Meerschweinchen den Eintritt eines Bronchialasthmas
durch Histaminspray zu verhindern. Demgegenüber sind z. B. die entsprechenden Dosen des Hydrochlorids
von 2- (N-Phenyl-N-benzylaminomethyl) -imidazölin
3,36 mg bzw. 1,05 mg, also der Index im ersten Falle ι: 17, hingegen im zweiten Falle nur 1: 3,2. Das
ι - (p - Chlorbenzyl) - 2 - (pyrrolidylmethyl) -benzimidazol zeigt im Asthmatest eine Wirkung, die der zuerst angeführten
um etwa das 5ofache überlegen ist.
Zur Herstellung dieser oben näher bezeichneten, in 2-Stellung basisch substituierten Imidazolderivate
kann man sich verschiedener Darstellungsmethoden bedienen. Man kannz. B. von aromatischen, hydroaromatischen
oder heterocyclischen Verbindungen ausgehen, die an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen
ein Halogenatom und eine Nitrogruppe tragen. Diese o-Halogennitroverbindungen können mit Aminoaryl-(z.
B. Anilin oder Toluidin), Aminoaralkyl- (z. B. Benzylamin) oder aminosubstituierten, heterocyclischen
(wie z. B. 2-Aminomethylthienyl) Verbindungen umgesetzt
werden. Statt o-Nitrohalogenverbindungen können auch geeignete Ester von o-Oxynitroverbindungen,
wie z. B. der p-Toluolsulfosäureester, zur Umsetzung
mit den Aminoverbindungen verwendet werden. Selbstverständlich kann diese Umsetzung auch
durchgeführt werden mit o-Halogennitroderivaten, die neben diesen beiden Substituenten noch beliebig andere
Substituenten enthalten können, und ebenso können die vorgenannten, zur Umsetzung verwendeten
Aminoaryl-, Aminoaralkyl- oder aminosubstituierten heterocyclischen Verbindungen noch weitere Substituenten,
vorzugsweise Halogen-, Alkyl- oder Alkoxylreste, tragen.For comparison with known compounds it should be mentioned that, for. B. for the hydrochloride of i-benzyl-2- (dimethylaminomethyl) benzimidazole in the white mouse, the Dl 50 is 10 mg per 20 g mouse, while 0.6 mg of the substance is sufficient to induce bronchial asthma in guinea pigs Histamine spray to prevent. In contrast, z. B. the corresponding doses of the hydrochloride of 2- (N-phenyl-N-benzylaminomethyl) -imidazoline 3.36 mg or 1.05 mg, so the index in the first case ι: 17, but in the second case only 1: 3 , 2. The ι - (p - chlorobenzyl) - 2 - (pyrrolidylmethyl) benzimidazole shows an effect in the asthma test that is about 5 times superior to the first mentioned.
Various preparation methods can be used to prepare these imidazole derivatives which are basically substituted in the 2-position and are described in more detail above. You can B. start from aromatic, hydroaromatic or heterocyclic compounds that carry a halogen atom and a nitro group on two adjacent carbon atoms. These o-halonitro compounds can be reacted with aminoaryl (e.g. aniline or toluidine), aminoaralkyl (e.g. benzylamine) or amino-substituted, heterocyclic (e.g. 2-aminomethylthienyl) compounds. Instead of o-nitrohalogen compounds, suitable esters of o-oxynitro compounds, such as. B. the p-toluenesulfonic acid ester, can be used for the reaction with the amino compounds. Of course, this reaction can also be carried out with o-halonitro derivatives, which can contain any other substituents in addition to these two substituents, and the aforementioned aminoaryl, aminoaralkyl or amino-substituted heterocyclic compounds used for the reaction can also contain further substituents, preferably halogen, Alkyl or alkoxyl radicals.
Die auf diese Weise entstehenden Verbindungen enthalten nunmehr in o-Stellung eine Nitrogruppe zu einer Aralkylamine-, Arylamino- oder heterocyclisch substituierten Aminogruppe, in denen man nach dafür gebräuchlichen Methoden die Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt. .The compounds formed in this way now contain a nitro group in the o-position an aralkylamine, arylamino or heterocyclically substituted amino group, in which one after it Conventional methods convert the nitro group into an amino group. .
Zur Herstellung der gewünschten, in 2-Stellung basisch substituierten Imidazalderivate kann man nun" so vorgehen, daß man die entstandenen o-Diaminoverbindungen zu entsprechenden Imidazolverbindungen mit solchen basisch substituierten, aliphatischen, hydroaromatischen oder heterocyclischen Verbindungen umsetzt, die noch für den Ringschluß geeignete reaktionsfähige Substituenten enthalten, wie z. B. Carboxyl-, Säurechlorid-, Säureanhydrid-, Säureester-, Aldehyd-, Säureamid- oder Amidingruppen.For the preparation of the desired imidazal derivatives which are basically substituted in the 2-position, one can now " proceed in such a way that the resulting o-diamino compounds are converted into corresponding imidazole compounds with such basic substituted, aliphatic, hydroaromatic or heterocyclic compounds converts which still contain suitable reactive substituents for ring closure, such as. B. Carboxyl, acid chloride, acid anhydride, acid ester, aldehyde, acid amide or amidine groups.
Man kann zum Ringschluß aber auch Verbindungen oben gekennzeichneter Art verwenden, die neben einem zum Ringschluß geeigneten Substituenten noch eine andere, gegen Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine oder Diamine austauschfähige Gruppe, wie z.B.You can also use compounds of the type marked above for ring closure, which are next to a another substituent suitable for ring closure, primary or secondary to ammonia Amine or diamine exchangeable group, e.g.
Halogenatome oder Imidoäther, enthalten, so daß man also auf diese Weise einen oder mehrere Aminreste erst sekundär mit der schon in 2-Stellung an der Imidazolverbindung sitzenden Brücke verknüpft bzw. sie entstehen läßt.Halogen atoms or imido ethers contain, so that one or more amine radicals are thus in this way only secondary with that already in the 2-position on the imidazole compound linked to a seated bridge or creates it.
Man kann aber auch so vorgehen, daß man von o-Nitroaminoverbindungen ausgeht. Mit der Aminogruppe werden nach üblichen Methoden Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische bzw. einen heterocyclischen Ring enthaltende Reste, z. B. über die entsprechenden Halogenverbindungen, verknüpft; selbstverständlich können Ausgangsmaterial wie Verknüpfungskomponenten, wie oben beschrieben, auch hier gegebenenfalls Substituenten der verschiedensten Art enthalten. Die entstandenen aminosubstituierten o-Nitroverbindungen werden nun gemäß der oben gegebenen Beschreibung weiter zu den gewünschten Endprodukten umgesetzt. But you can also proceed in such a way that you start from o-nitroamino compounds. With the amino group are aryl, aralkyl or heterocyclic or a heterocyclic ring by conventional methods containing residues, e.g. B. linked via the corresponding halogen compounds; of course you can Starting material such as linking components, as described above, also here if appropriate Contain substituents of various kinds. The resulting amino-substituted o-nitro compounds are now further converted into the desired end products in accordance with the description given above.
Es ist weiterhin natürlich auch möglich, als Ausgangsmaterial für die Synthese solcher Imidazolderivate von o-Diaminoverbindungen auszugehen und diese in solche o-Diaminoverbindungen überzuführen, die nur in einer Aminogruppe in der oben gekennzeichneten Weise aryl-, aralkyl- oder heterocyclisch substituiert sind. Diese können dann nach den oben näher gekennzeichneten Ringschlußmethoden in die entsprechenden Imidazolderivate umgewandelt werden, goIt is of course also possible as a starting material for the synthesis of such imidazole derivatives starting from o-diamino compounds and converting them into such o-diamino compounds, which is aryl, aralkyl or heterocyclic substituted in only one amino group in the manner indicated above are. These can then be converted into the corresponding ring closure methods described above Imidazole derivatives are converted, go
Es gelingt auch, zu solchen 1,2-substituierten Imidazolderivaten zu gelangen, indem man die o-Diaminoverbindungen zunächst nach den oben angegebenen Methoden in 2-substituierte Imidazolderivate überführt und dann nachträglich den Wasserstoff am i-Stickstoff durch Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische bzw. einen heterocyclischen Ring enthaltende Rebte substituiert.It is also possible to obtain such 1,2-substituted imidazole derivatives to arrive by first following the o-diamino compounds according to the above Methods converted into 2-substituted imidazole derivatives and then subsequently the hydrogen on i-nitrogen by aryl, aralkyl or heterocyclic or a heterocyclic ring containing Rebte substituted.
23 g N-Benzyl-2-nitroanilin (hergestellt z. B. nach Kehrmann und Tichwinsky [Liebigs Ann. Chem. 290, 293] aus o-Nitrochlorbenzol und Benzylamin) werden mit 0,315 Mol Zinnchlorür vermischt, 95 ecm konzentrierte Salzsäure hinzugegeben und die Mischung 15 Minuten auf dem Dampfbad warm gehalten. Nach Kühlung wird mit 390 ecm 50%iger Natronlauge versetzt, das sich in einer Menge von 94 °/0 der Theorie ölig abscheidende o-Amino-N-benzyl-anilin wird noch warm abgetrennt, in Ligroin unter Zusatz von etwas Kohle aufgekocht, filtriert und zur Kristallisation gebracht. Man erhält die Base als weiße Kristalle vom F. 54°.23 g of N-benzyl-2-nitroaniline (produced, for example, according to Kehrmann and Tichwinsky [Liebigs Ann. Chem. 290, 293] from o-nitrochlorobenzene and benzylamine) are mixed with 0.315 mol of tin chloride, 95 ecm of concentrated hydrochloric acid is added and the Mixture kept warm on the steam bath for 15 minutes. After cooling, 50% sodium hydroxide solution is added to 390 cc, which is in an amount of from 94 ° / 0 of theory oily separates o-amino-N-benzyl-aniline is still separated hot, boiled in ligroin addition of some carbon, filtered and brought to crystallization. The base is obtained as white crystals with a melting point of 54 °.
Der Imidazol-Ringschluß wird durch Kochen in 5-n-Salzsäure mit Monochloressigsäure durchgeführt. In eine Lösung von 60 g Monochloressigsäure in 400 ecm 5 η-Salzsäure werden 80 g o-Aminobenzylanilin eingetragen und 31Z2 Stunden am Rückfluß gekocht. Bei Eiskühlung fallen 66 °/0 der Theorie an i-Benzyl-2-chlormethyl-benzimidazol-chlorhydrat kristallin aus. Weitere 20 °/0 erhält man aus der Mutterlauge durch Abstumpfen der darin enthaltenen freien Salzsäure und der restlichen Monochloressigsäure. Das aus Dioxan umkristallisierte Chlorhydrat sintert bei 165 °; es ist in Wasser schwer, in Alkohol leicht löslich und erzeugt auf der Haut starkes Brennen. Die freie BaseThe imidazole ring closure is carried out by boiling in 5N hydrochloric acid with monochloroacetic acid. In a solution of 60 g of monochloroacetic acid in 400 cc of 5 η-hydrochloric acid 80 g of o-aminobenzylaniline entered and 3 1 Z boiled for 2 hours under reflux. Under ice-cooling 66 ° / 0 of theory of falling out of i-benzyl-2-chloromethyl-benzimidazole hydrochloride crystalline. Another 20 ° / 0 is obtained from the mother liquor by blunting the free hydrochloric acid contained in it and the rest of monochloroacetic acid. The hydrochloride recrystallized from dioxane sinters at 165 °; it is difficult in water, easily soluble in alcohol, and causes a severe stinging sensation on the skin. The free base
zeigt einen F. von in0 (aus Ligroin), in Alkohol ist sie schwer, in Benzol leicht löslich, bei 1400 beginnt sie sich zu zersetzen.shows an F. of in 0 (from ligroin), in alcohol it is difficult, easily soluble in benzene, at 140 0 it begins to decompose.
26,5 g 1-Benzyl-2-chlormethyl-benzimidazol-Base werden mit 25 g Benzol verrührt und mit 100 g Dimethylamin, gelöst in 200 ecm Benzol, Übergossen, wobei gelinde Erwärmung auftritt. Nachdem noch einige Zeit am Rückfluß zum Sieden erhitzt wurde, wird die Lösung zwecks Entfernung des restlichen Dimethylamine und gebildeten Dimethylaminchlorhydrats filtriert und mit Wasser ausgeschüttelt.26.5 g of 1-benzyl-2-chloromethyl-benzimidazole base are stirred with 25 g of benzene and poured over with 100 g of dimethylamine, dissolved in 200 ecm of benzene, with mild warming occurring. After refluxing for some time, the solution is used to remove the remaining dimethylamine and dimethylamine chlorohydrate formed filtered and extracted with water.
Beim Ausziehen der benzolischen Lösung mit verdünnter Salzsäure erhält man dann das Chlorhydrat des i-Benzyl-2-dimethylamino-methyl-benzimidazol in Form von Rosetten, die aus wässerigem Aceton oder aus Butanol umkristallisiert werden können. Der Schmelzpunkt liegt je nach der Geschwindigkeit der Erhitzung zwischen 210 und 2140. Es tritt hierbei unter Abspaltung von Dimethylamin leichte Zersetzung ein.When the benzene solution is drawn out with dilute hydrochloric acid, the hydrochloride of i-benzyl-2-dimethylamino-methyl-benzimidazole is then obtained in the form of rosettes which can be recrystallized from aqueous acetone or from butanol. The melting point is between 210 and 214 0, depending on the rate of heating. Slight decomposition occurs with elimination of dimethylamine.
Analog werden durch Umsatz von i-Benzyl-2-chlormethyl-benzimidazol mit Diäthylamin bzw. Pyrrolidin bzw. Monobutylamin (6 Mol) bzw. Dimethylaminoäthyl-methylamin die Chlorhydrate von i-Benzyl-2-diäthylaminomethyl-benzimidazol, Platten vom F. 144 bis 1460, i-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl-benzimidazol, Tafeln oder Nadeln vom F. 192 bis 193°, i-Benzyl-2-n-butylaminomethyl-benzimidazol, Tafeln vom F. 194 bis 1960, und i-Benzyl-2-(dimethylaminoäthylmethylamino-methyl)-benzimidazol, Pikrat F. 1820, erhalten.Analogously, the chlorohydrates of i-benzyl-2-diethylaminomethyl-benzimidazole, plates from F. 144 to 146 0 , i-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl-benzimidazole, tablets or needles from 192 to 193 °, i-benzyl-2-n-butylaminomethyl-benzimidazole, tablets from 194 to 196 0 , and i-benzyl- 2- (dimethylaminoäthylmethylamino-methyl) -benzimidazole, picrate F. 182 0 , obtained.
22,5 g o-Nitrochlorbenzol werden mit 49,3 g p-Anisidin
und 11,7 g Natriumacetat durch I4stündiges Erhitzen auf 210 bis 2150 umgesetzt. Aus Äthanol kristallisieren
24,4 g o-Nitro-N-(p-methoxyphenyl)-anilin vom F. 86 bis 870 in Form von roten Kristallen.
22 g o-Nitro-N-(p-methoxyphenyl)-anilin werden in 100 ecm Methanol, 100 ecm Essigester und 5 ecm Wasser
mit Raney-Nickel und Wasserstoff bei Zimmertemperatur reduziert. Es entstehen 19,1 g o-Amino-N-(p-methoxyphenyl)-anilin,
die entweder gleich oder nach Umkristallisieren aus Ligroin, aus dem sie sich in Form von schwachrosa gefärbten Schüppchen vom
F. 56 bis 570 abscheiden, weiterverarbeitet werden können.22.5 g of o-nitrochlorobenzene be 49.3 g p-anisidine and 11.7 g of sodium acetate by heating to 210 I4stündiges converted to 215 0th Crystallize from ethanol 24.4 g of o-nitro-N- (p-methoxyphenyl) -aniline, mp 86-87 0 in the form of red crystals.
22 g of o-nitro-N- (p-methoxyphenyl) -aniline are reduced in 100 ecm of methanol, 100 ecm of ethyl acetate and 5 ecm of water with Raney nickel and hydrogen at room temperature. It will arise 19.1 g of o-amino-N- (p-methoxyphenyl) -aniline, either equal to or after recrystallisation from ligroin, from which they precipitate is dyed in the form of pale pink flakes, mp 56-57 0, processed can.
15 g o-Amino-N-(p-methoxyphenyl)-anilin werden mit 10 g Monochloressigsäure und 70 ecm 5 n-Salzsäure 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das sich ölig abscheidende Chlorhydrat des i-(p-Methoxyphenyl)-2-chlormethyl-benzimidazol mit Bicarbonat in die Base (17,2 g) übergeführt und diese aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle in Form eines hell violetten Pulvers vom F. 130 bis 135 ° erhalten.15 g of o-amino-N- (p-methoxyphenyl) aniline are refluxed for 4 hours with 10 g of monochloroacetic acid and 70 ecm of 5N hydrochloric acid. After cooling, the oily chlorohydrate of i- (p-methoxyphenyl) -2-chloromethyl-benzimidazole is converted with bicarbonate into the base (17.2 g) and this is converted into the base (17.2 g) from methanol with the addition of a little carbon in the form of a light purple powder from 130 to 135 ° C.
2 g i-(p-Methuxyphenyl)-2-chlormethyl-benzimidazol werden mit 2 ecm Benzol verrührt und mit 1,3 g Pyrrolidin 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Verdünnen mit Benzol und Ausschütteln mit Wasser wird das Benzol abgedampft; der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert ergibt 0,7 g Nadeln des i- (p-Methoxyphenyl) -2-pyrrolidylmethyl-benzimidazol vom F. 110 bis 1120, leicht löslich in Äther, Alkohol und Benzol.2 g of i- (p-methuxyphenyl) -2-chloromethyl-benzimidazole are stirred with 2 ecm of benzene and heated with 1.3 g of pyrrolidine on a water bath for 2 hours. After diluting with benzene and shaking with water, the benzene is evaporated off; the residue recrystallized from ligroin gives 0.7 g of i- (p-methoxyphenyl) -2-pyrrolidylmethylbenzimidazole needles with a melting point of 110 to 112 0 , easily soluble in ether, alcohol and benzene.
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