CS223849B2 - Method of making the imidazo /4,5-b/pyridine and a pyridine - Google Patents

Description

V britském ^patentním s^pisu с. 1 ^{445 824} a v evropských vykládacích spisech číslo 0 022 495 a 0 024 290 je mj. již popsán způsob výrob^y . ⁱmidazo[4^,5-^b] ^pyirⁱdin^ů a -j^ňmidinů obecného vzorce r '

I

1 H (1)

ve kterém

Rl znamen^á a^lkylovou^, altoxýlovou, alkyl· merkapto- nebo ' alkylsulfinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nebo átom halogenu,

Rž ^představuje alk^suhinydovou sku^pinu s 1 až 4 atom^y uhlíku nebo al^kox^ys^kuprnu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, substituovanou v koncové ^poloze al^kylsul^fin^ylovou skupinou s 1 až 4 ' atomy uhlíku, aralkylsulfinylovou sku^pinou se ⁷ a^ž 9 atom^y uhlíku, ^fenylsul^fin^ylovou skupino^ ^která je ^po^přípa^dě mono-, di- n^eb^o trisubstituovan^á a^lkylovou s^ku^pinou ^s 1 až 3 atom^y uhl^u. a^lkox^ys^ku^pinou s 1 až 3 atom^y uhlíkrn a/nebo atomem halogenu nebo ňitrofenylsulfin^ylovóu skupinou, popřípadě ' mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 a^ž 3 atom^y uhKku a^/nebo atomem halogenu, a

X znamená skupinu CH nebo atom dusíku; jejich ΙΗ-tautomerů a jejich ' fyziologicky snášitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, který se vyznačuje tím, že· se odpovídající merkaptosloučenina oxiduje peroxidem vodíku nebo perkyselinou.

Takto získaný sulfinylderivát obsahuje malé množství nezreagované merkaptoslouče-niny ' a· malé množství odpovídající sulfonylové sloučeniny. · · V důsledku přítomnosti těchto nečistot · je třeba 'k přípravě produktů ve farmaceutické kvalitě provádět nákladné čištění.

Kromě ' toho, je z učebnic organické chemie [viz 'C. Ferri, · Reaktionen der ' Organischen Sýnthese, Georg Thieme Verlag (1978); Kharash a Meyers, The Chemistry of Organic Sulfur ' Compounds, sv. 1, 157—159 (1961), Pergamon Press N. Y.; S. Oae, Organic Chemistřy' ' of SuKu 385 — 387 (1977), Plenům Press, N. Y. a Londýn] známo, že brom ' není při· oxidací ' merkaptosloučenin na odpovídající ' sulfoxidy vhodným oxidačním činidlem^, protože z^působuje nejdoucí· vedlej^ší reakce, napnklad štěpem vaz^by uhlík — sl· ra, 'tvorbu vazeb ' uhlík — brom a/nebo bromacl aromátů.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno - získat ve vyšší čistotě a ve vynikajícím výtěžku rovněž - oxidací sloučeniny o-
becného vzorce II
	N
v	H III)

ve kterém

X a Ri mají shora uvedený význam a

R3 znamená alkylmerkaptoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu se 2 až -3 - -atomy ' uhlíku, substituovanou v koncové poloze alkylmerkaptoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylmerkaptoskupinou se 7 až 9 atomy uhlíku, fenylmerkaptoskupinou, která je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 · .až 3 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu, nebo nitrofenylmerkaptoskupinou, která je popřípadě mono-· nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 -atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu, bromem nebo jeho adičními sloučeninami.

Tato oxidace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodném rozpouštědle, jako v kyselině mravenčí, kyselině octové, kyselině trifluoroctové, kyselině methahsulfpnové, kyselině chlorovodíkové nebo kyselině · ' sírové,- . nebo v bezvodém rozpouštědle, například v kyselině octové, methylenchlori_;du,. chloroformu, .dioxanu, · tetrahydrofuranu, ethylesteru kyseliny mravenčí, ethylesteru kyseliny - - octové, dimethylformamidu, diňiethylsulfoxidu · nebo hexamethylfosfortriamidú, při - teplotě mezi —10 a 80 °C, s výhodou při teplotě mezi 15 a 30 °C, při pH v rozmezí .od 0 do 10. Zvláště výhodné je provádět reakci při pH v rozmezí 3 až 8, účelně rovněž -v přítomnosti · pufru, například v přítomnosti karboxylátového aniontu, například octanu alkalického kovu, · jako octanu sodného, v přítomnosti fosfátu, jako monohydrogénfosforečnanu sodného nebo dihydrogenfosforečnanu sodného, nebo v přítomnosti uhličitanu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného, působením -bromu nebo bromnanu, například bromnanu sodného.

Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, je jak popřípadě možno převádět na adiční soli s anorganickými nebo organickými fyziologicky snášitelnými kyselinami. Jako vhodné kyseliny lze uvést například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou nebo kyselinu fumarovou.

Výchozí látky, používané při práci způsobem podle vynálezu, jsou z větší části známy z literatury, popřípadě je lze získat podle postupu popsaného v britském - patentním spisu č. 1445 824, konkrétně - cyklizací odpovídajícího 5,6-diaminooyrimldlnu nebo 2,3-diaminopyridinu.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Referenční příklad I

2- - (2-Methoxy-4-methylsulfinylfenyl) -lH-imidazo [ 4,5-b ] pyridin

6,6 g 2-(2-mtthχyy-4-mtthllmerkoptofe nylj-lH-imidazo[ 4,5-b] pyridinu se rozpustí ve 100 - ml chloroformu a k tomuto roztoku se při teplotě —15 až —20 °C během 5 hodin přikape roztok 2,96 - g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny v 600 ml chloroformu. Reakční směs se protřepe se zředěným roztokem - uhličitanu sodného, chloroformová fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi - chloroformu a methanolu (9:1) jako - - élučního činidla. Přidáním etherického chlorovodíku k methanolickému roztoku báze se získá žlutě zbarvený hydrochlorid.

Výtěžek činí 2,3 g (33,6 -% teorie). Báze - taje při 154 až 155 °C.

Referenční příklad II

2- (2-Methoxy-4-methylsulfinylfenyl) -ΙΗ-imidazo [4,5-b ] pyridin-hydrochlorid

K roztoku 135,6 g (0,5 mol) 2-(2-metho'xy-4-methylmerkaptof enyl ] -ΙΗ-imidazo [ 4,5-b ] pyridinu v 600 ml 80% kyseliny - octové se přidá 57 g 30 % peroxidu vodíku, směs - se nechá 2 dny stát při teplotě - místnosti, pak se k ní přidá dalších 5 g 30% peroxidu vodíku a reakční směs se nechá ještě další 3 dny stát pří teplotě místnosti. Oxidace se přeruší, reakční směs se vylije do 3 litrů vody s ledem, koncentrovaným amoniakem se zalkalizuje na pH 9 a- třikrát se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se vysuší a odpaří sé ve vakuu. Podle srovnání prováděného chromatografií na tenké vrstvě obsahuje surový produkt cca 3 % výchozí látky, 4 procenta sulfonu a 2 % dalších neznámých nečistot.

Vyčištěním chromatografií na 4000 g - silikagelu za použití chloroformu se 3 % acetonu jako elučního činidla se po přesrážení z acetonu získá 72,2 g (50,3 - % teorie) žádaného produktu o ' teplotě tání 198 až 199 °C. Podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (hotové desky se silikagelem 60- - F 254 firmy E. Měrek, Darmstadt) v rozpouštědlovém systému - chloroform — ethanol (85: : 15) obsahuje produkt 0,1% sulfidu, 0,5% sulfonu a 0,85 % neznámých sloučenin jako nečistot.

Příklad 1

2- (2-Methoxy-4-methylsulf inylf enyl ] -li I-imidazo [ 4,5-b ] pyridin

K suspenzi 229,8 g 2-(2-methoxy-4-methylmerkaptof enyl) -lH-imidazo [ 4,5-b ] pyridinu s 0,5 mol methanolu a 72,1 g octanů sodného v 1,5 litru kyseliny octové se za intenzivního míc^hání ^při te^plo^{tě 20} až ²⁵ °C při^ka^pe rozto^{k 41,1} m¹ bromu ve ¹⁵⁰ m¹ te^dov^{é ky}selin^y octové. Reálem směs se v^yhje na cca 1 ^kilo^gram ^drcen^ého ¹e^du a jej ^pH se ^koncenfoovaným amon'ia^kem u^prav^{í při} te^oté cca 25 °C na hodnotu 9. Vodná fáze se · extrahuje třikrát celkem 3 litry chloroformu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a vy^čeří se aldivmm ufom nače^ž se rozpouštědlo odpaří až na zbytek o hmotnosti 200 g, přičemž počínající krystalizacl se zabrání ^přidán^ím ⁴⁰ m^l mefoanolu a z^áhřevem ' na cca 40 až 45 °C. Přidáním 1,2 litru acetonu vysrážený produkt se odsaje, rozpustí se ve směsi 300 ml methanolu a 300 ml methylenchloridu, zahřáté na 40 °C, rozpouštědlo se odpaří na zbytek cca 150 g a produkt se znovu vysráží 1 litrem acetonu. Po odsátí se · produkt promyje · směsí 200 ml acetonu a 300 · ml n-hexanu.

Výtěžek produktu, tajícího při 201 až 202 stupmc^h Celsia^, mm 17^5,1 ^g.

Po odpaření matečných, louhů a přidání acetonu se získá dalších 36,3 · g produktu · o teplotě tání 200 až 201 °C.

Celkový výtěžek činí 211,4 g, což odpovídá ⁹² % teorie.

Takto získaný produkt obsahuje podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (hotové desky se silikagelem 60 F 254 firmy E. Měrek, Darmstadt) v rozpouštědlovém systému cMoroform — etoanol (⁸5 :15] ^{0,05 p}rocent sul^fonu a ^0,25 % nezn^ámýc^h nemstot.

Příklad 2

2- (2-Methoxy-4-methy-sulfinyif enyl) -lH-imidazo [ 4,5-b ] pyridin se třikrát extrahuje chloroformem. Extrakty se v^ysu^ší síranem ^yю^řečna^tým^, rozpoujštédto se odpaří ve vakuu a zbytek medovité · konzistence se rozpustí ve 100 ml acetonu. Vzniklý sulfoxid začne okamžitě z roztoku krystalovat. Vyloučený bílý produkt se odsaje, promyje se nejprve acetonem a pak n-hexanem, a v^ysu^ší se. Získ^á se ^{4,8 g} (836% téorie) ^pro^du^ktu o té^ploté tém ²⁰⁰ a^{ž 202} °C.

Příklad 3

8- (2- Meth oxy-4--^e^tt^h^ ЬшШпуЬ fen^yl)purin ^K sus^penzi ^{250,2 g 8}-(²-me^thox^y-⁴-mei^]^^ylmerkaptofeny^urm-^drocMoridu v ^1,4 Шru 50% k^yselin^y octové se p^řidá ¹⁴2^ . ^g bezvodého octanů sodného, směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní za intenzivního míchání přikape během 1 hodiny roztok 127,9 g bromu ve 120 ml ledové kyseliny octové, přičemž teplota vystoupí z 22 °C na 27 °C. Po skončeném přidávání bromu se reakční · · směs _ · ještě 10 minut míchá, pak se nasyceným roztokem uhličitanu draselného zalkalizuje na pH 7,5 a míchá se při teplotě místnosti. Zhruba po · 1 hodině se · začne vylučovat krystalická sraženina. Výsledná směs se nechá přes noc stát, sraženina se odsaje, promyje se studenou vodou a v^ysu^ší se ve vakuu pn teptotě· ⁵⁰ °C. Produ^kt se ^čistí tak že se dvakrát roz^isH v^ždy v 1 litru vody při teplotě 50 °C, roztok se vyčeří aktivním uhlím a při 10 °C se pomalu přivede ke krystalizaci. Nakonec se pak produkt vysuší při teplotě 70 °C ve vakuu nad ^kyshčn^íkem fosforečným.

Výtěžek produktu o teplotě tání 236 až 238 °C · činí 167 ^g (72 % teorie).

Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech 1 až 3 se připraví následující sloučeniny:

2- ( Χ)τ-⁴-6167 llsHin^f en^yl) -lH-imidazo [ 4,5-b ] pyridin-hydrochlorid o teplotě tání 122 až 123 °C, ²- (²-me^thoxy-^-)-me^th^yl1Sl^lfin^ylfen^yl) -lH-imidazo [4,5-b ] pyridin o teplotě tání 211 až 212 °C,

K roztoku 5,4 g (0,02 mol) 2-(2-methoxy-4-meth ylmerkaptofenyl ] -lH-imidazo [ 4,5-b ] ^pyridfou ve ³⁰ m^{1 50} % ^kyselm^y octové se za míchání při teplotě místnosti během 20 minut přikape roztok připravený následujícím způsobem: k 6 g hydroxidu sodného v 50 ml vody se za míchání a chlazení vodou s ledem přikape 4,8 g (cca 1,5 ml; 0,03 mol) bromu. Po ukončené reakci se směs za neus^tálého cWazern o^kyseh 45 m¹ tedov^{é ky}seliny octové.

Výsledná reakční směs se ještě 5 minut míctó, pa^k se z^řed^í 100 m¹ vod^{1, k}oncentrovaným· amoniakem se zalkalizuje na pH 8 a t^ři^krát se v^yt^ře^pe efo—acetétem, nače^ž

2- (2-еН1 ox^y-5-ΐϋ^Ίν-зиПШу^ ^fen^yl) HH-imidazo (^4,5-b ] ^pyridin o teplotě tání 199 až 200 °C,

2- (2-e thoxy-4-etly у lsulf inylf eny 1) -lH-imidazo [4,5-b ] pyridin o teplotě tání 167 až 168 °C,

2- (2-methoxy-4-pyopy1sulfiny1feny 1) -lH-imidazo [ 4,5-b ] pyridin o teplotě tání 182 až 183 °C, ²- (²-eth oxy-4-^-) popyteu Шп yl^f eny^-) HH-imiclazo [ ^4,5-b ] pyridin tajrn za rozladu ^při ^182,5 až 18^3,5 °C,

S

2-( 2-ethoxy-4-butylsulf inylfenyl) -1H-imidazo [ 4,5-b ] pyridin o- teplotě tání 187 až 188 °C,

2- (2-fluor-5-methylsulfinylfenyl ] -lH-imidazo -[ 4,5-b- ] - pyridin o teplotě tání 191 až 192 °C,

2-(2-( 2-ethylsulf inylethoxy) -4-methoxyf enyl ] -lH-imidazo [ 4,5-b ] pyridin o teplotě tání 188 - až - 189 °C,

2- [ 2- (2-methylsulfinylethoxy) -4-methoxyf enyl ] -lH-imidazo [ 4,5-b Jpyridin o teplotě - tání 231 až 232 °C,

2-(2-( 3-methylsulfinylpr opoxy J -4-methoxyfenyl ] -lH-imidazo·· [4,5-b] pyridin o teplotě tání 133 až 134· °C,

2-(2-( 3-ethylsulfInylpropoxyj· -4-methoxyf enyl ] -lH-imidazo [4,5-b ] pyridin o teplotě tání 127 až 128 °C,

2-(2-( 2-methylsulfinylethoxy) -4-methylsulfinylf enyl ] -lH-imidazo[ 4,5-b] pyridin o- teplotě tání 193 až 194 °C,

2-(2-( 2-methylsulfinylethoxy )-4-methylfenyl ] -lH-imidazo[ 4,5-b] pyridin o teplotě tání 191 až - 192 °C,

2-(2-( 2-methylsulfinylethoxy J-4-chlorfenyl ] - -lH-imidazo[ 4,5-b] pyridin o teplotě tání 221 až 222 °C,

2- [ 2-methoxy-4- (2-methyteulflnylethoxy ] f enyl ] -lH-imidazo[ 4,5-b] pyridin o teplotě tání 205 až 206 °C,

2- [ 2-methoxy-4-( 2-ethyl-sulfinyIethoxy ) fenyl ]- -lH-imidazo [ 4,5-b ] pyridin o teplotě tání 215 až 217 °C,

2- [ 2-methoxy-4- (3-methylsulfinylpropoxy) f enyl ] -lH-imidazo [ 4,5-b] pyridin o teplotě tání 179 až 180- °C,

2- [ 2-methoxy-4-( 3-ethylsul-ffnylpropoxy ] fenyl ] -lH-imidazo[ 4,5-b] pyridin o teplotě tání 166- až 167 °C,

2-[ 2-(2-methylsulfinylethoxy) -5-methylmerkaptofenyl] -lH-lmidazo[4,5-b]pyridin o teplotě tání 191 až 192 °C,

8- (2-ethoxy-4-methylsulf inylfenyl ] purin-hydrochlorido teplotě tání 220 až 221 °C (rozklad),

8- [ 4-methoxy-2- (2-methylsulf inylethoxy j fenyl ] purin o- teplotě- tání 228 až 229 °C,

2-- [ 2-- (2-f enylsulfinylethoxy) -4-methoxyfenyl ] -lH-imldazo(> 4,5-b]pyrIdin o -teplotě- tání 185 - až 186 °C,

2- [ 2- (2-benzyl-sulf inylethoxy) -4-methoxyfenyl ]-lH-imidazo-[ 4,5-b ] pyridin o- teplotě- tání 194 až 195 - °C,

2-[2-(2-/4-chlorfenylsulfInyl/ethoxy) -4-methoxyfenyl ] -lH-imidazo] 4,5-b··] pyridin o- teplotě tání 172 až 173 °C,

2- [ 2- (2-/4-methylfenylsulfinyl/ethoxy) -4-methoxyfenyl ] -lH-imidazo (4,5-b ]- pyridin o teplotě tání 110 až 122 °C,

2-(2-( 2-/4-methoxyf enylsulf inyl/ethoxy) -4-methoxyfenyl ]- -lH-imidazo (4,5-b ] pyridin o teplotě tání 200 až- 201 °C,

2-(2-( 2-/2-methoxyf enylsulf inyl/ethoxy)- -4-methoxyf enyl ] -lH-imidazo [ 4,5-b (pyridin σ teplotě- tání 131 až 133 °C,

2- [ 2- (2-/3,4-dimethoxyfenylsulf inyl/ethoxy )-4-methoxyf enyl ] -lH-imidazo [ 4,5-b ] pyridin o teplotě tání 157 až 159 °C,

2-(2-( 2-/2-methyl-4,5-dimethoxyfenylsulfinyl/ethoxy) -4-methoxyfenyl) -< -ΙΗ-imidazo [ 4,5-b -] pyridin o teplotě- tání 172 až 173- °C,

2- [ 2- (274-nitrof enylsulf lny 1/ethoxy )-4-methoxyfenyl] -lH-imidazo] 4,5-b] pyridin o teplotě tání 203 až 204 °C,

2- [ 2- (272,4-dimethoxyf enylsulf inyl/ethoxy ]-4-methoxyfenyl ]-lH-imidazo [ 4,5-b] pyridin o teplotě tání 179 až 180 °C.

Claims (6)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby imidazol4,5-b]pyridinů a -pyrimidinů obecného vzorce I ve kterém

   Ri znamená alkylovou, alkoxylovou, alkylmerkapto- nebo alkylsulfinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atom halogenu,

   Rž představuje alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, substituovanou v koncové poloze alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylsulfinylovou skupinou se 7 až 9 atomy uhlíku, fény isulfinylovou skupinou, popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu, nebo nitrofenylsulfinylovou skupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a/nebo atomy halogenů, a

   X znamená skupinu CH nebo atom dusíku, jakož i jejich ΙΗ-tautomerů a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného ve kterém

   X a Ri mají shora uvedený význam a

   R3 představuje alkylmerkaptoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, substituovanou v koncové poloze alkylmerkaptoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylmerkaptoskupinou se 7 až 9 atomy uhlíku, fenylmerkaptoskupinou, která je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu, nebo nitrofenylmerkaptoskupinou, která je popřípadě mono- nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu, oxiduje v rozpouštědle bromem nebo jeho adičními sloučeninami, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na lH-tautomer nebo na fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sé jako rozpouštědlo použije vodné nebo bezvodé rozpouštědlo.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě mezi —10 a 80 °C, s výhodou při teplotě mezi 15 a 30 °C.
4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při pH v rozmezí od 0 do 10, s výhodou od 3 do 8.
5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti karboxylátového, uhličitanového, hydrogenfosforečnanového nebo dihydrogenfosforečnanového aniontu.
6. 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že še oxidace provádí působením bromu nebo bromnanu sodného.