RU2400476C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2400476C2 RU2400476C2 RU2008111785/04A RU2008111785A RU2400476C2 RU 2400476 C2 RU2400476 C2 RU 2400476C2 RU 2008111785/04 A RU2008111785/04 A RU 2008111785/04A RU 2008111785 A RU2008111785 A RU 2008111785A RU 2400476 C2 RU2400476 C2 RU 2400476C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- water
- nicotinoyl
- acid
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к улучшенному способу получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, которая является полупродуктом для получения высокоэффективного ноотропного препарата - натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (пикамилона). Целевое соединение получают взаимодействием 2-пирролидона с едким натром при температуре 115-130°С в водной среде с последующим удалением воды, добавлением этилового эфира никотиновой кислоты при 115-145°С, удалением образующегося этилового спирта, добавлением воды при 70-80°С, обработкой серной кислотой при 40-60°С до рН 4,7-4,8 и выделением продукта. Способ позволяет снизить количество используемых в синтезе вредных веществ с сохранением высокого выхода продукта, что благоприятно сказывается на экологии окружающей среды. 1 табл.
Description
Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии и касается способа получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта для приготовления лекарственных форм натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (пикамилона) - высокоэффективного препарата, обладающего ноотропным действием и улучшающего мозговое кровообращение.
Известен метод получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, заключающийся в том, что γ-аминомасляную кислоту или ее эфиры обрабатывают хлорангидридом, азидом или смешанным ангидридом никотиновой кислоты с последующим выделением целевого продукта известными методами (АС СССР №325232, C07D 31/34, 23.11.1972).
Существенными недостатками данного метода является использование значительных количеств органических растворителей, достаточно низкий выход целевого продукта - 38-62,3%, использование дорогих исходных продуктов.
Наиболее близким является метод, описанный в патенте РФ 2190604, C07D 213/82, 10.10.2002. Способ осуществляется путем получения смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот взаимодействием пивалоилхлорида с никотиновой кислотой в среде ацетонитрила в присутствии органического амина, ацилирования γ-аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли полученным раствором смешанного ангидрида и последующей кристаллизации целевого продукта из реакционной массы при величине водородного показателя среды рН 3,0-5,5. Способ обеспечивает получение N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты с увеличением выхода до 78-82% от теории в пересчете на γ-аминомасляную кислоту.
Данный метод, несмотря на относительно высокий выход целевого продукта, обладает существенными недостатками, а именно необходимостью использования значительных количеств органических растворителей, что существенным образом удорожает конечный продукт, проведение процесса неизбежно сопровождается выбросами растворителей в атмосферу, что неблагоприятно сказывается на окружающей среде,
Целью изобретения является разработка способа, лишенного указанных недостатков.
В соответствии с изобретением описывается способ получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, заключающийся в том, что 2-пирролидон подвергают взаимодействию с едким натром при температуре 115-120°С в водной среде с последующим удалением воды, добавлением этилового эфира никотиновой кислоты при 120-130°С, удалением образующегося этилового спирта, добавлением воды при 75-80°С, обработкой серной кислотой при 40-50°С до рН 4,7-4,8 и выделением целевого продукта.
Способ осуществляют следующим образом. При нагревании от 40 до 80°С в реактор загружают расплавленный 2-пирролидон в избытке от теории от 10 до 50% и воду, включают мешалку и при температуре от 40 до 80°С прибавляют едкий натр, нагревают реакционную смесь от 115 до 120°С и перемешивают при этой температуре от 1,5 до 2 часов, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение от 6 до 8 часов. Затем к реакционной смеси при температуре от 120 до 130°С при перемешивании добавляют этиловый эфир никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре от 140 до 145°С.
Затем при температуре от 75 до 80°С приливают воду и при температуре от 40 до 50°С добавляют серную кислоту до установления устойчивого значения рН реакционной смеси от 4,7 до 4,8, образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают.
Химическая схема производства
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.
Приняты следующие обозначения:
(Т1) - температура расплава 2-пирролидона при растворении едкого натра.
(Т2) - температура размыкания цикла 2-пирролидона.
(Т3) - температура переэтерификации.
(Т4) - температура отгонки спирта, выделяющегося в процессе переэтерификации.
(Т5) - температура растворения Na-соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты.
(Т6) - температура нейтрализации.
R - Теоритический избыток 2-пирролидона по сравнению с этиловым эфиром никотиновой кислоты (ЭЭНК).
М - выход от теории по отношению к (ЭЭНК).
Пример 1.
При температуре (Т1) 40°С в реактор загружают 1 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 40°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 115°С и перемешивают при этой температуре примерно 1,5 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси при температуре (Т3) 120°С при перемешивании добавляют 1,33 кг этилового эфира никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 140°С. Затем при температуре (Т5) 75°С к полученной технической натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 40°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,7. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат. Вес 1,87 кг; R=33%; М=94% от ЭЭНК.
Пример 2
При температуре (Т1) 80°С в реактор загружают 1 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 80°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 120°С и перемешивают при этой температуре примерно 2 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 8 часов. После этого к реакционной смеси при температуре (ТЗ) 130°С при перемешивании добавляют 1,33 кг этилового эфира никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 145°С. Затем при температуре (Т5) 80°С приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 50°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,8. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат; вес 1,81 кг, R=33%; М=82% от ЭЭНК.
Примеры 3-6 проведены с количеством веществ, как указано в примерах 1-2 с изменяющимися, приведенными в нижеследующей таблице параметрами.
| № | (Т1), °С | (Т2), °С | (Т3), °С | (Т4), °С | (Т5), °С | (Т6), °С | R, % | М, % |
| 3 | 60 | 120 | 125 | 140 | 70 | 60 | 33 | 95 |
| 4 | 50 | 130 | 115 | 140 | 70 | 60 | 33 | 90 |
| 5 | 55 | 120 | 130 | 140 | 70 | 60 | 36 | 92 |
| 6 | 60 | 115 | 125 | 140 | 70 | 60 | 50 | 85 |
Пример 7.
При температуре (Т1) 40°С в реактор загружают 0,9 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 40°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 115°С и перемешивают при этой температуре примерно 1,5 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси при температуре (Т3) 120°С при перемешивании добавляют этиловый эфир никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 140°С. Затем при температуре (Т5) 75°С приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 40°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,7. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат; вес 1,31 кг; R=20%; М=66,0% от ЭЭНК.
Пример 8.
При температуре (Т1) 40°С в реактор загружают 0,84 кг расплавленного 2-пирролидона и 0,2 кг воды, включают мешалку и при температуре 40°С прибавляют 0,55 кг едкого натра, затем нагревают реакционную смесь до (Т2) 115°С и перемешивают при этой температуре примерно 1,5 часа, затем из реакционной смеси отгоняют воду в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси при температуре (Т3) 120°С при перемешивании добавляют этиловый эфир никотиновой кислоты (ЭЭНК) и производят отгонку этилового спирта при температуре (Т4) 140°С. Затем при температуре (Т5) 75°С приливают 1,9 кг воды и при температуре (Т6) 40°С добавляют примерно 0,67 кг серной кислоты до установления устойчивого значения рН реакционной смеси 4,7. Образовавшуюся суспензию N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают, кристаллы промывают водой и сушат; вес 1,17 кг; R=10%; М=55,0% от ЭЭНК.
Claims (1)
- Способ получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты с использованием производного никотиновой кислоты, обработки полученной натриевой соли кислотой и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что 2-пирролидон подвергают взаимодействию с едким натром при температуре 115-130°С в водной среде с последующим удалением воды и добавлением производного никотиновой кислоты - этилового эфира никотиновой кислоты, при температуре 115-145°С, удалением образующегося этилового спирта, добавлением воды при 70-80°С, обработкой кислотой, в качестве которой используют серную кислоту, при 40-60°С до рН 4,7-4,8.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008111785/04A RU2400476C2 (ru) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008111785/04A RU2400476C2 (ru) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008111785A RU2008111785A (ru) | 2009-10-10 |
| RU2400476C2 true RU2400476C2 (ru) | 2010-09-27 |
Family
ID=41260195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008111785/04A RU2400476C2 (ru) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2400476C2 (ru) |
-
2008
- 2008-03-28 RU RU2008111785/04A patent/RU2400476C2/ru active IP Right Revival
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008111785A (ru) | 2009-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2005427A3 (cs) | Zpusob výroby hemivápenáté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny | |
| CZ350596A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING N-£3-(CYANOPYRAZOLO£1,5-a|PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL|-N-ETHYLACETAMIDE | |
| KR20120091187A (ko) | 에르고티오네인 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| JP2010510253A5 (ru) | ||
| TWI530504B (zh) | 烷基酸睾酮化合物之合成方法 | |
| RU2400476C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ | |
| JP6773693B2 (ja) | オルチプラズを調製する方法 | |
| RU2308448C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n, n, n`, n`-тетрапропионовой кислоты | |
| EP0252353B1 (de) | 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung | |
| RU2745355C9 (ru) | Применение 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных в качестве конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих и отверждающих агентов | |
| RU2503666C1 (ru) | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н, 5н)-диона | |
| Ghanei-Nasab et al. | Synthesis and anti-acetylcholinesterase activity of N-[(indolyl) ethyl)-coumarin-yloxy)] alkanamides | |
| RU2614149C1 (ru) | Способ получения дифталата бетулинола | |
| AU2018374838B2 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
| RU2646603C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИАЛКОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-с]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-АМИНО-2,5-ДИАЛКОКСИПИРИМИДИНА | |
| RU2611011C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n,n',n'-тетрапропионовой кислоты | |
| DE69904981T2 (de) | Metallsalz katalysiertes Verfahren zur Gewinnung von Oxazolinen und nachträgliche Herstellung von Chloroketonen | |
| RU2786403C2 (ru) | Каталитический способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила | |
| RU2059626C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА ТРИС( β -ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| RU2662923C2 (ru) | Способ получения калия оротата | |
| RU2638160C1 (ru) | Способ получения дисукцината бетулинола | |
| RU2540339C2 (ru) | Способ получения 4,5-дицианофталевой кислоты | |
| RU2242458C1 (ru) | Способ получения кальциевой соли d-гомопантотеновой кислоты | |
| EP0378073B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Cyclopentandion | |
| SU245123A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-ДИХЛОРАНИЛИДОВ~а-Ы-( |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100329 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130310 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180329 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20190312 |