RU2745355C9

RU2745355C9 - Применение 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных в качестве конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих и отверждающих агентов

Info

Publication number: RU2745355C9
Application number: RU2019101035A
Authority: RU
Inventors: Валентина БЕГЕТТО; Лодовико АГОСТИНИС
Original assignee: Кроссинг С.Р.Л.
Priority date: 2016-06-22
Filing date: 2017-06-15
Publication date: 2021-06-18
Also published as: RU2019101035A3; ES2941061T3; ZA201808486B; RU2019101035A; CN109563175A; BR112018076867B1; US20190185627A1; WO2017220435A1; EP3475308B1; EP3475308A1; RU2745355C2; BR112018076867A2; ITUA20164602A1; US11104767B2

Abstract

Применение 2,4,6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных в качестве конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих, отверждающих агентов для получения амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров и стабилизированного коллагена и кожи, КМЦ (карбоксиметилцеллюлозы), синтетических и природных полимеров. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу применения 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных, применяемых в одной стадии, в качестве инновационных конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих и отверждающих агентов, и для получения соединений или ценных продуктов, таких как лекарственные средства, синтетические или природные полимеры, целлюлозы, коллаген или высокостабилизированная кожа.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Реакции образования амидов, сложных эфиров и сложных тиоэфиров (конденсация, поперечное сшивание, дубление, прививка и отверждение) имеют большое значение в природе и органической химии.

В частности, реакции конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения основаны на одном и том же типе реакции, т.е. образовании ковалентной связи, приводящей к потере одной или более молекул воды. Однако, поскольку они включают определенные классы реагентов, различают:

- реакцию конденсации: реакция между карбоновой кислотой и амином, спиртом или тиолом с образованием амида, сложного эфира или сложного тиоэфира;

- реакцию поперечного сшивания: реакция между карбоксильными группами и одним или более аминами, спиртами или тиолами в одной и той же матрице или в равномерно распределенных матрицах с образованием одного или более амидов, сложных эфиров или сложных тиоэфиров;

- реакцию дубления: это частный вид реакции поперечного сшивания, где субстратом является коллаген, обычно в форме кожи, порошка или жидкости;

- реакцию прививки: реакция конденсации между полимером или полимерной поверхностью, имеющими карбоксильные, аминные, спиртовые или тиольные функциональные группы, и химическим соединением, приводящая к образованию одной или более молекул воды;

- реакцию отверждения: реакции поперечного сшивания в различных полимерных цепях, приводящие к образованию амидных ковалентных связей, сложных эфиров или сложных тиоэфиров.

Вышеупомянутые реакции конденсации являются основой процессов синтеза всех биологически важных макромолекул (полиамидов, белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот), а также производства широкого спектра фармацевтических препаратов, полимеров и волокон.

Реакции конденсации не являются спонтанными, поэтому необходимы стадии активации для образования целевого продукта. Конденсация обычно происходит между «активированной» карбоновой кислотой, т.е. карбоновой кислотой, достигшей переходного состояния, в результате чего необходимо минимальное количество дополнительной энергии для получения продуктов, таких как, например, ацилхлориды, смешанные ангидриды или активированные сложные эфиры, и амином, спиртом или тиолом. Это может быть достигнуто путем нагревания до температуры выше 180°С или в мягких условиях реакции, например, при температуре от 25 до 50°С в присутствии «активирующего» химического реагента, понижающего уровень энергии активации, то есть, энергию, которая должна быть введена в систему для того, чтобы все реагирующие молекулы достигли переходного состояния. В реакциях этого типа обычно используются карбодиимиды, поскольку в присутствии карбоновой кислоты они образуют активные промежуточные соединения, которые в присутствии амина, спирта или тиола позволяют получить соответствующий амид, сложный эфир или сложный тиоэфир [A. El-Faham, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602]. Дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) является одним из наиболее часто используемых карбодиимидов; однако он требует использования органических растворителей и приводит к образованию токсичного побочного продукта, который необходимо удалять в конце реакции.

В качестве альтернативы в воде можно использовать 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (ЭДК); однако для его эффективности необходимо использование эквимолярных или больших количеств N-гидроксисукцинимида (НГС). Кроме того, ЭДК имеет низкую стабильность, его следует хранить при низкой температуре (около минус 20°С), и он является очень дорогостоящим. Несмотря на вышеуказанные недостатки, ЭДК остается одним из наиболее часто используемых реагентов для синтеза полиаминокислот и других ценных фармацевтических препаратов, а также для поперечной сшивки коллагена, реконструкции сухожилий, производства гидрогеля, белкового синтеза и т.д. [D.V. Shepherd, et al., APL Mater. 2015, 3, 1-13, US 9040665 B2, US 2012/0009223 А1].

Неиспользуемый альтернативный вариант относится к применению производных 2-галоген-4,6-диалкокси-1,3,5-триазинов и, в частности, их четвертичных аммониевых солей, в качестве альтернативы карбодиимидам, как описано в итальянской патентной заявке VE 2014A00071, 102014902319159.

В литературе описан только один пример применения 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазина с образованием 2-ацилокси-1,3,5-триазина, но он относится к совершенно не связанной области применения, а именно, к синтезу ангидридов, а не к конденсации, поперечному сшиванию, дублению, прививке и отверждению для получения соединений, полимеров, коллагена и высокостабилизированной кожи [Kaminski et. al Synth. Commun. 2004, 34, 3349-3358]. Kaminski et al. сравнивают активность 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (ХДМТ) с 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазином (ММТ) и приводят (см. данные в таблице 1 на стр. 3354-3355) четыре примера (4а, 4b, 4h, 4i), в которых используются два реагента в присутствии N-метилморфолина для синтеза симметричных ангидридов. Результаты, представленные в таблице 1, ясно показывают, что для представленной заявки ХДМТ и ММТ дают сопоставимые результаты, но ММТ требует вдвое больше аминного реагента для образования связывающего агента, поэтому его использование экономически нецелесообразно.

Более того, данные, представленные в статье Kaminski, совершенно недостоверны и вводят в заблуждение даже экспертов. Фактически, согласно сведениям из публикации Kaminsky, альтернативное применение ММТ вместо ХДМТ для получения ангидридов, по-видимому, не рекомендуется, в свете чего является неожиданным применение 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов для стабилизации коллагена, где, как показано ниже, ММТ показывает большую эффективность, чем ХДМТ.

Действительно, 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазин, который является предметом настоящего изобретения, известен в течение очень долгого времени, так как во французской патентной заявке FR 1336619 (1964) описан способ его синтеза, с небольшим комментарием о применении таких соединений в качестве противораковых агентов или средств для борьбы с вредителями, но без каких-либо намеков на их возможное применение в связи с обработкой коллагена. Следовательно, предложенное в настоящем документе применение 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазина относится к совершенно иной области техники, чем описанная в этом документе уровня техники. Более того, весьма примечательно, что способ синтеза производных 1,3,5-триазина, описанный в FR 1336619, в настоящее время не применяется из-за очень высоких ограничений в отношении растворителей, используемых в описанном процессе, например бензола, который является канцерогенным, и общего выхода, являющегося довольно скромным (около 45%).

В международной патентной заявке WO 2015/044971 и публикации Kunishima et al. в Tetrahedron, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1999, 55: 13159-13170, раскрыто применение 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорида (DMTMM) соответственно в качестве дубильного агента в процессе дубления кожи и в качестве конденсирующего агента, приводящего к образованию амидов и сложных эфиров. Несмотря на то, что DMTMM и соединение по настоящему изобретению имеют одинаковые или эквивалентные заместители, т.е. DMTMM имеет две алкоксигруппы и одну четвертичную аммониевую группу, тогда как 2,4-дизамещенные-6-замещенные-1,3,5-триазины имеют одну алкоксигруппу и две четвертичные аммониевые соли или два атома галогена, это не означает, что активность и применимость двух разных классов соединений должны быть сопоставимыми, и, кроме того, возможность замены 2-хлор-4,6-дизамещенных-1,35-триазинов на 2,4-дигалоген-6-замещенные-1,3,5-триазины никаким образом не должна рассматриваться как очевидная для специалиста в данной области техники.

Фактически, из набора данных, полученных из экспериментов, проведенных заявителем, можно видеть, что 2,4-дихлор-6-замещенные-1,3,5-триазины оказались значительно более реакционноспособными, чем соответствующие 2-хлор-4,6-диалкокси-1,3,5-триазины.

Например, сравнивали активность 2,4-(6-метокси-1,3,5-триазин-2,4-ил)бис-метилморфолина дихлорида (ММТММ) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорида (DMTMM) в конденсации бензойной кислоты и фенилэтиламина в метаноле в течение 15 минут при комнатной температуре (см. схему реакции ниже).

Реакции проводили, как указано в таблице 1.

Согласно литературным данным, для активации каждого эквивалента кислоты необходим один эквивалент DMTMM. Принимая во внимание значения выходов, полученных в опыте 2, приведенных в таблице 1, при соотношении субстрат:конденсирующий агент равном 1:0,5, и учитывая, что в нескольких случаях (представлены только два случая) выход амида (N-фенилэтилбензамида) превышает 50%, очевидно, что замена одного алкокси заместителя на триазин дает результаты, которые являются неочевидными и не могут быть получены из предшествующего уровня техники. Фактически, в этой области применения ММТММ значительно более активен, чем DMTMM.

Поэтому на сегодняшний день в промышленной и исследовательской области остро ощущается необходимость в инновационных конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих, отверждающих агентах, которые являются простыми в использовании и не вызывают трудностей при очистке после завершения реакции.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является применение 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных в качестве инновационных конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих и отверждающих агентов для получения ценных соединений, таких как лекарственные средства, синтетические или природные полимеры, целлюлозы, коллаген или высокостабилизированная кожа.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом изобретения является применение 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных в качестве конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих, отверждающих агентов для получения амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, коллагена и стабилизированной кожи, карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), синтетических и природных полимеров.

В настоящее время не существует исследований или применений, касающихся применения этого класса соединений в качестве конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих и отверждающих агентов.

Эти соединения легко синтезировать и использовать, они являются стабильными в течение долгого времени (также в течение нескольких месяцев в растворе) по сравнению с альтернативными реагентами, известными и используемыми с той же целью в предшествующем уровне техники. Применение соединений согласно изобретению также уменьшает воздействие самого процесса на окружающую среду, ограничивая количество растворителей и реагентов, время, необходимое для их получения и применения.

Конденсирующие, прививающие, дубильные, поперечно-сшивающие, отверждающие агенты, применяемые согласно изобретению, представляют собой 2,4-дигалоген-6-замещенные-1,3,5-триазины общей формулы I,

и их производные, где:

R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из алкильной, линейной или разветвленной, арильной или гетероциклической четвертичной аммониевой соли, или О, Br и F.

R₃ выбран из группы, состоящей из (С1-С4) алкокси, (С6-С8) арилокси и замещенного NR'R'', где R' и R'' независимо представляют собой (C1-С4) алкил или (С6-С8) арил;

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R₃ представляет собой (С1-С4) алкокси и, в частности, представляет собой ОСН₃, ОСН₂СН₃, ОСН(СН₃)₂, ОСН₂СН₂СН₃, ОСН₂СН₂СН₂СН₃.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют соединение общей формулы I, где R₃ представляет собой замещенный третичный амин, в котором аминные заместители R' и R'' независимо представляют собой (С1-С4) алкил или (С6-С8) арил, поэтому в этом варианте осуществления R₃ представляет собой N(СН₃)₂,

N(CH₂CH₃)₂, N[CH(CH₃)₂]₂, N(СН₂СН₂СН₂СН₃)₂ и N(C₆H₅)₂.

В третьем предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют соединение общей формулы I, где R₃ представляет собой (С6-С8) арилокси и, в частности, представляет собой ОС₆Н₅, ОСН₂С₆Н₅, ОСН₂С₆Н₄СН₃.

В четвертом предпочтительном варианте осуществления R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из линейной или разветвленной алкильной, арильной или гетероциклической четвертичной аммониевой соли.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления R₁ и R₂ независимо выбраны из О, Br и F.

Согласно исследованиям заявителя при наличии Cl, Br и F в R₁ или R₂ в реакция конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения необходимо присутствие одного или более эквивалентов линейного или разветвленного, арильного или гетероциклического третичного амина. Третичные амины применяют в сочетании с реагентом I в случае, когда R₁ и R₂ выбраны из О, Br и F, что приводит к образованию 2,4-диаммониевых производных 2,4-дигалоген-6-замещенного-1,3,5-триазина, который является активирующим агентом для реакции конденсации.

Применение третичных аминов является особенно предпочтительным в этой области применения, поскольку они не мешают протеканию реакций конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения, которые могут проводиться только с первичным или вторичным амином согласно следующей схеме:

R₅ представляет собой Н, алкил, арил и т.д.

R₆ представляет собой Н, алкил, арил и т.д.

Следовательно, согласно изобретению в особенно предпочтительном варианте осуществления предложено применение производных 2,4-дигалоген-6-замещенного-1,3,5-триазина общей формулы II

где

R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из линейной или разветвленной алкильной, арильной или гетероциклической четвертичной аммониевой группы, Y представляет собой противоион, имеющий заряд n/a от 1 до 4, а составляет от 2 до 4, и n составляет от 2 до 4; Y представляет собой противоион, выбранный из Cl, Br и F.

R₃ выбран из группы, состоящей из (С1-С4) алкокси, (С6-С8) арилокси и замещенного амина NR'R'', где R' и R'' независимо представляют собой (С1-С4) алкил или (С6-С8) арил;

Согласно описанному в настоящем документе изобретению, способ применения 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных включает следующие стадии:

- взаимодействие реагента, имеющего карбоксильные группы, с одним или более первичными или вторичными аминами, спиртами или тиолами в одну стадию в растворителе в присутствии, в зависимости от типа конкретной реакции, например, конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения, соответствующего конденсирующего, поперечно-сшивающего, дубильного, прививающего и отверждающего агента I, как то, что описан выше;

- остановка реакции путем добавления воды и выделение продукта в соответствии со стандартными методиками, известными специалисту в данной области техники.

Растворитель выбран из группы, состоящей из алифатического простого эфира, галогената, спирта, кетона, сложного эфира, ароматического или алифатического углеводорода, амида, карбоната, ДМСО (диметилсульфоксида), воды.

В частности, вышеуказанный способ для различных типов реакций представляет собой:

- Реакцию конденсации: реакция между 1 эквивалентом соединения карбоновой кислоты и 1-3 эквивалентами первичного или вторичного амина, спирта или тиола в органическом растворителе или воде в присутствии от 1 до 3 эквивалентов конденсирующего агента I, как тот, что описан выше. Реакцию проводят при температуре от 0 до 70°С в течение от 15 минут до 6 часов. Реакция протекает очень быстро, и процедуры очистки очень упрощены по сравнению с предшествующим уровнем техники (примеры 9 и 10).

- Реакцию поперечного сшивания: в этом случае реакция поперечного сшивания происходит между карбоксильными группами и первичными или вторичными аминогруппами, спиртовыми или тиольными группами, присутствующими в одной и той же матрице, в органическом растворителе или воде, в присутствии от 1 до 20 мас. % поперечно-сшивающего агента. В этом случае реакция может происходить в гомогенной или гетерогенной фазе в зависимости от природы обрабатываемой матрицы. Под «гомогенной фазой» в настоящем описании подразумевается реакция, в которой в одной и той же стадии присутствуют все реагенты; под выражением «гетерогенная фаза» подразумевается реакция, в которой реагенты присутствуют в разных фазах. Реакцию проводят при температуре от 0 до 70°С в течение от 15 минут до 6 часов (примеры 3 и 4).

- Реакцию дубления представляет собой частный пример реакции поперечного сшивания. Коллаген в форме порошка, кожи или жидкости диспергируют в воде и добавляют от 1 до 20 мас. % дубильного агента. В этом случае реакция может происходить в гомогенной или гетерогенной фазе, так как обрабатываемая органическая матрица может иметь различную природу. Реакцию проводят при переменной температуре от 0 до 40°С в течение от 15 минут до 48 часов (примеры 1-2).

Эффективность степени поперечного сшивания, полученной под воздействием 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных согласно изобретению, измеряют с помощью ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии); повышение Tg (температуры стеклования) в сравнении с непоперечносшитым природным коллагеном (Tg равна от 60 до 65°С) указывает на увеличение степени поперечного сшивания. Во всех случаях образцы коллагена, обработанные согласно изобретению, имеют значения Tg выше чем 80°С, и, в частности, от 80 до 100°С.

На сегодняшний день не существует доступных дубильных агентов, которые могли бы обеспечить значения Tg, сопоставимые с солями хрома (около 100°С), которые используются для производства более 85% дубленой кожи в мире, хотя хром (III) является тяжелым металлом, образующим канцерогенный хром (VI) и оказывающим значительное воздействие на окружающую среду из-за образования больших количеств осадка, который необходимо утилизировать.

Значения Tg, полученные согласно изобретению, описанному в настоящем документе, для производных I представляют большую ценность и являются новыми при производстве кожи и в стабилизации коллагена в целом. Кроме того, поскольку эти реагенты не оставляют никаких следов в конечном продукте, то они позволяют получать высокостабилизированные, нетоксичные, полностью не содержащие металлов кожу и коллаген.

- Реакцию прививки: реакция между полимером, имеющим карбоксильные группы, первичными или вторичными аминами, спиртом или тиолом (в растворе или твердом веществе), диспергированных в растворителе или воде, и одной или более карбоновыми кислотами, первичными или вторичными аминами, спиртами, тиолами с переменной стехиометрией в зависимости от природы обрабатываемой матрицы. К этой смеси добавляют от 0,1 до 3 эквивалентов прививающего агента I к молям кислоты, первичных или вторичных аминов, спирта, тиола. В этом случае реакция может происходить в гомогенной или гетерогенной фазе, так как обрабатываемая матрица может иметь различную природу. Реакцию проводят при температуре от 0 до 70°С в течение от 1 до 48 часов. Карбоновые кислоты, первичные или вторичные амины, спирты и тиолы могут быть выбраны для придания конечным полимерам определенных свойств, таких как противогрибковые, противорастительные, противоплесневые свойства (примеры 7 и 8). Процедура прививки по настоящему изобретению позволяет модифицировать свойства полимеров простым способом с высоким выходом, и вносить усовершенствования в предшествующий уровень техники.

- Реакцию отверждения: реакция между полимером, имеющим больше карбоксильных групп, и одним или более полимерами, имеющими больше первичных или вторичных аминогрупп, спиртовых, тиольных, в стехиометрии, зависящей от природы обрабатываемых полимеров. К этой смеси добавляют от 0,1 до 3 эквивалентов отверждающего агента I к молям кислоты, первичного или вторичного амина, спирта, тиола. В этом случае реакция может происходить в гомогенной или гетерогенной фазе в зависимости от природы обрабатываемой полимерной матрицы. Реакцию проводят при температуре от 0 до 70°С в течение от 15 минут до 48 часов (примеры 5 и 6).

В реакциях конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения в присутствии I в конкретном варианте осуществления, где R₁ такой же как R₂ и представляет собой О, Br или F, конденсирующий реагент I применяют в комбинации с одним или более третичными аминами, которые могут быть добавлены в реакционную смесь одновременно или последовательно, с получением соединений общей формулы II. В качестве альтернативы, реагенты I и третичные амины могут быть предварительно смешаны в растворителе или воде при температуре от 0 до 50°С в течение от 15 минут до 1 часа, чтобы затем использовать в реакции.

На основании результатов, полученных для реакций конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения, очевидно, что совместное применение реагентов I, где R₁ такой же как R₂ и представляет собой Cl, Br или F, и третичного амина согласно изобретению (см. примеры):

(i) обеспечивает превращения, производительности и характеристики равные или более высокие, чем те, которые получены с использованием реагента I, в котором R₂ и R₃ не являются галогеном;

(ii) может быть проведено в присутствии различных третичных аминов, и, соответственно, в зависимости от области применения специалист может выбрать тот третичный амин, который доступен по наиболее выгодной рыночной цене;

(iii) не имеет проблемы с активностью, связанной с природой растворителя.

Эффективность способа согласно изобретению была проверена в различных реакциях конденсации между карбоновой кислотой и амином, спиртом или тиолом, как подробно описано в примерах в экспериментальной части описания.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Изобретение будет далее описано с конкретной ссылкой на некоторые неограничивающие примеры.

Пример 1. Дубление коллагена в присутствии производного I, где R₃ представляет собой ОСН₃, R₁ такой же как R₂ и представляет собой N-этилморфолин.

В химическом стакане, снабженном магнитной мешалкой, 250 мг коллагена в виде порошка суспендировали в 20 мл воды и 31 мг (0,075 ммоль) I. Через 4 часа при комнатной температуре суспензию фильтровали и анализировали коллаген с помощью ДСК (Tg равна 84°С).

Пример 2. Дубление коллагена в присутствии I, где R₃ представляете собой ОСН₃, R₁ такой же как R₂ и представляет собой Cl и N-метилморфолина.

В химическом стакане, снабженном магнитной мешалкой, 250 мг порошка коллагена суспендировали в 20 мл воды, от 12 до 50 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) I и от 7,6 до 35,4 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) N-метилморфолина. Через 4 часа при комнатной температуре суспензию фильтровали и анализировали коллаген с помощью ДСК с получением Tg равной от 82 до 90°С при различном числе молей используемых реагентов.

Пример 3. Поперечное сшивание КМЦ в присутствии I, где R₃ представляет собюой ОСН₃, R₁ такой же как R₂ и представляет собой N-метилморфолин.

В бутыли, содержимое которой перемешивалось магнитной мешалкой, растворяли 280 мг КМЦ (степень карбоксилирования с равная 0,7) в 25 мл воды и 20 мг (0,05 ммоль) I. Через 24 часа при комнатной температуре КМЦ фильтровали, промывали и подвергали анализу с помощью ИК-Фурье спектроскопии: 3200, 1750-1735, 1602, 1020 см^-1.

Пример 4. Поперечное сшивание КМЦ в присутствии I, где R₃ представляет собой ОСН₃, R₁ такой же как R₂ и представляет собой С1 и N-этилморфолина.

В бутыль, содержимое которой перемешивалось магнитной мешалкой, добавляли 280 мг КМЦ (с равная 0,7), 25 мл воды, от 12 до 50 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) I и от 8,6 до 40,3 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) N-этилморфолина. Через 24 часа КМЦ фильтровали, промывали и подвергали анализу с помощью ИК-Фурье спектроскопии.

Пример 5. Отверждение КМЦ/хитозана в присутствии I, где R₃ представляет собой N(СН₂СН₃)₂, R₁ такой же как R₂ и представляет собой N-метилпирролидин.

В бутыль, содержимое которой перемешивалось магнитной мешалкой, вносили 50 мл воды, 1 г КМЦ (с равная 0,7), 250 мг хитозана и 50 мг (0,13 ммоль) I. Через 24 часа продукт фильтровали, промывали и подвергали анализу с помощью ИК-Фурье спектроскопии: 3200-3000, 1750-1735, 1602, 1020, 890 см^-1.

Пример 6. Отверждение КМЦ/хитозана в присутствии I, где R₃ представляет собой N(CH₂CH₃)₂, R₁ такой же как R₂ и представляет собой О и N-метилпирролидина.

В бутыль, содержимое которой перемешивалось магнитной мешалкой, добавляли 50 мл воды, 1 г КМЦ=0,7, 250 мг хитозана, от 13,5 до 63 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) I и от 6,3 до 30,0 мг (0,075-0,35 ммоль) N-метилпирролидина. Через 24 часа продукт фильтровали, промывали и подвергали анализу с помощью ИК-Фурье спектроскопии.

Пример 7. Прививка таурина к полиакриловой кислоте в присутствии I, где R₃представляет собой ОСН₃, R₁ такой же как R₂ и представляет собой N-триметиламмоний.

В бутыль, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 600 мг полиакриловой кислоты, 500 мг таурина (3,8 ммоль), 15 мл воды и 630 мг (2,1 ммоль) I. Через 24 часа полученное белое твердое вещество фильтровали, промывали, сушили и подвергали анализу с помощью ЯМР. ¹Н NMR (300 МГц, ДМСО D6, млн^-1) δ: 4,36 (1H, s), 4,23 (2Н, s).

Пример 8. Прививка таурина к полиакриловой кислоте в присутствии I, где R₃представляет собой ОСН₃, R₁ такой же как R₂ и представляет собой Cl и N-триметиламмония.

В бутыль, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 600 мг полиакриловой кислоты, 500 мг таурина (3,8 ммоль), 15 мл воды, от 270 до 450 мг (от 1,5 до 2,5 ммоль) I и от 89,0 до 147,5 мг (от 1,5 до 2,5 ммоль) N-триметиламина. Через 24 часа полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали, сушили и подвергали анализу с помощью ЯМР.

Пример 9. Конденсация бензойной кислоты в присутствии I, где R₃ представляет собой ОСН₃, R₁ такой же как R₂ ип представляет собой N-триметиламмоний.

В бутыль, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 146 мг (1,2 ммоль) фенилэтиламина, 147 мг (1,2 ммоль) бензойной кислоты, 6 мл метанола и 230 мг (0,6 ммоль) I. Через 3 часа при температуре от 0 до 50°С растворитель удаляли и твердый остаток растворяли в диэтиловом эфире (30 мл), промывали водным раствором Na₂CO₃, затем 1Н. раствором HCl, обезвоживали с помощью MgSO₄ и фильтровывали. Раствор обезвоживали с получением белого твердого вещества (выход 92%, чистота 95%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3, млн^-1) δ: 7,8-7,2 (10Н, m), 6,20 (1H, s broad), 3,71 (2Н, q), 2,95 (2Н, t).

Пример 10. Конденсация бензойной кислоты и фенилэтиламина в присутствии I, где R₃ представляет собой ОСН₃, R₁ такой же как R₂ и представляет собой Cl и N-метилморфолина.

В бутыль, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 146 мг (1,2 ммоль) фенилэтиламина, 147 мг (1,2 ммоль) бензойной кислоты, 4 мл метанола, от 108 до 180 мг (от 0,6 до 1,0 ммоль) I и от 60,6 до 101,5 мг (от 0,6 до 1,0 ммоль) N-метилморфолина. Через 1 час реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 9 (выход 95%, чистота 93%).

Claims

1. Применение 2,4,6-замещенных-1,3,5-триазинов общей формулы I

(I)

и их производных, где:

R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из алкильной, линейной или разветвленной, арильной или гетероциклической четвертичной аммониевой соли, или Cl, Br и F,

R₃ выбран из группы, состоящей из (C1-C4) алкокси, (C6-C8) арилокси и замещенного амина NR'R'', где заместители R' и R'' независимо представляют собой (C1-C4) алкил или (C6-C8) арил;

в качестве конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих, отверждающих агентов для получения амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров и стабилизированного коллагена и кожи, КМЦ (карбоксиметилцеллюлозы), синтетических и природных полимеров.

2. Применение по п. 1, где 2,4,6-замещенный-1,3,5-триазин общей формулы I представляет собой 2,4-дигалоген-1,3,5-триазин, где R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из Cl, Br и F.

3. Применение по п. 1 в способе конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения, включающем стадии:

а) взаимодействия реагента, имеющего карбоксильные группы, с одним или более первичными или вторичными аминами, спиртами или тиолами в одну стадию в растворителе в присутствии, в зависимости от конкретного типа реакции, соответственно конденсирующего, отверждающего, дубильного, прививающего и отверждающего агента I;

б) остановки реакции путем добавления воды и выделения продукта.

4. Применение по п. 3, где взаимодействие а) проводят при переменной температуре от 0 до 70 °С в течение переменного времени от 15 минут до 48 часов.

5. Применение по п. 3 или 4, где растворитель выбран из группы, состоящей из алифатического простого эфира, галогената, спирта, кетона, сложного эфира, ароматического или алифатического углеводорода, амида, карбоната, ДМСО (диметилсульфоксида) и воды.

6. Применение по п. 1, где R₃ выбран из группы,состоящей из OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂CH₃.

7. Применение по п. 1, где R₃ представляет собой замещенный R' и R'' амин, который представляет собой N(CH₃)₂, N(CH₂CH₃)₂, N[CH(CH₃)₂]₂, N(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂ или N(C₆H₅)₂.

8. Применение по п. 1, где R₃ выбран из группы, состоящей из OC₆H₅, OCH₂C₆H₅, OCH₂C₆H₄CH₃.

9. Применение по п. 1, где, когда R₁ такой же, как R_2, и представляет собой Cl, Br или F, необходимо применение третичного алкиламина, линейного или разветвленного, арильного или гетероциклического.

10. Способ конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки, отверждения для получения амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, стабилизированного коллагена и кожи, природных и синтетических полимеров, включающий стадии:

а) взаимодействия реагента, имеющего карбоксильные группы, с одним или более первичными или вторичными аминами, спиртами или тиолами в одну стадию в растворителе в присутствии, в зависимости от конкретного типа реакции, соответственно конденсирующего, поперечно-сшивающего, дубильного, прививающего и отверждающего агента общей формулы I

(I)

и его производных, где:

R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из алкильной, линейной или разветвленной, арильной или гетероциклической четвертичной аммониевой соли, или Cl, Br и F;

11. Способ поперечного сшивания или дубления по п. 10, где к коллагену, диспергированному в воде, добавляют от 1 до 20 мас.% дубильного агента I при температуре от 0 до 40 °C в течение переменного времени от 15 минут до 48 часов.