JP6997833B2

JP6997833B2 - ２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの工業的生産方法およびアミンの存在下でのそれらの使用

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Description

本発明は、コラーゲンマトリクスの安定化、ならびに天然および合成ポリマーの縮合のためのプロセスに関与する縮合、架橋、グラフト化、および硬化反応のための活性化剤の分野に関する。

特に、本発明は、工業規模でも実行され得る、縮合、架橋、グラフト化、および硬化反応のための活性剤として作用し、コラーゲンマトリクスの安定化のため、およびポリマーの縮合のための２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの合成プロセスに関し、ならびに様々な工業部門、とりわけなめし工業およびなめし皮加工工業における前記試薬の複数の適用に関する。

一般に、アミド、エステル、およびチオエステルは、アミン、アルコール、チオアルコールと、「活性化」カルボン酸との間の反応から形成され、すなわち、塩化アシル、混合無水物、または活性化エステルの形成によって得られる。これらの反応は、薬剤、ポリマー、パッケージング、食品、組織などの多くの異なる分野における広範な製品の生産プロセスの根底をなす。

特に、カルボジイミドは、それらがカルボン酸と反応して、アミン、アルコール、またはチオアルコールの存在下で、所望の結合を形成するように反応する、活性中間体種を形成できる限り、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合などの形成のために広範に使用される有機試薬である［非特許文献１］。最も頻繁に使用されるカルボジイミドの１つはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）であるが、反応の間、ＤＣＣは、反応の終わりに注意深く除去されなければならない毒性副生成物の形成を導く。カルボジイミドの存在下で反応は有機溶媒中で広範に実施される。なぜならそれらの分子は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドクロロハイドレート（ＥＤＣ）を除いて、水溶液中で安定ではないからである。しかしながら、ＥＤＣは、等モル量（またはより多くの量）のＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）の併用使用を必要とし、それはかなり不安定であり、低温（約－２０℃）で保存されなければならず、非常に高価である。現在、この試薬は、いずれの場合も、ポリアミノ酸および高付加価値を有する他の薬剤誘導体の生産のため、ならびにコラーゲンの架橋のため、腱および網膜の再構成のため、ヒドロゲルの生産のためなどに最も広範に使用されるものの１つである［特許文献１、特許文献２］。

バイオテクノロジー分野において、カルボジイミド（例えば、ＥＤＣ／ＮＨＳ）は、それらの低い毒性のために、コラーゲンの架橋のためのグルタルアルデヒドの代替として広範に使用されている。しかしながら、カルボジイミドの排他的使用で架橋された材料の特性、ゲル化温度（Ｔｇ）、および物理的機械的特性は、明確に劣っている。

グルタルアルデヒド、アシル、アジド、およびグリセロールで得られたものに匹敵する特徴を有するコラーゲンマトリクスを得るために［非特許文献２］、カルボジイミドは、通常、コラーゲン組織に恒久的に結合したままである架橋剤の存在下で使用される［非特許文献３］。

２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの誘導体、および特にそれらの第四級アンモニウム塩は、カルボジイミドの有効な代替物となり、また、均質および／または不均質相における架橋、グラフト化、硬化などの反応によってアミド結合、エステル結合、およびチオエステル結合の形成のために水性環境中で使用され得ることが知られている［特許文献３、非特許文献４］。多くの場合、これらの試薬は、ＤＣＣ、ＥＤＣ／ＮＨＳ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵなどの今までに知られている他のカップリング剤より効果的である。現在のところまれに利用される代替物は、他の天然および／または合成マトリクスと組み合わせたコラーゲンから作製される、医学的用途のための複雑なマトリクスの安定化のための、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの第四級アンモニウム塩、特に４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（１つだけ市販されている）の使用に頼っている［特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８］。

２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの第四級アンモニウム塩は最終産物における毒性の問題を示していない。なぜなら、それらは、これらの文献に公表されておらず、処理／反応の終わりに容易に除去され得るからである。これらの理由のために、ＤＭＴＭＭに関する科学的文献は、ここ数年、継続的に発展している。例えば、特許文献９は、軟骨のための人工潤滑剤を調製するためのＤＭＴＭＭの使用を示す。しかしながら、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの誘導体は溶媒に対して非常に感受性があり、この構成要素はそれらの使用を制限する。現在まで、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの誘導体の合成に関する文献は、かなり限られており、全ての場合、以下の少なくとも２つの工程を含む：１）所与の溶媒、通常、有機溶媒中のアミンの存在下での、対応する２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンからのトリアジン誘導体の合成；２）使用前の生成物の回収および精製［特許文献３、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２］。しかしながら、有機化合物の合成のために一般に使用される、このプロトコルはまた、「単離生成物プロトコル（Ｉｓｏｌａｔｅｄ－ＰｒｏｄｕｃｔＰｒｏｔｏｃｏｌ）」（ＩＰＰ）とも称され、上記全ての工業的生産の観点から、複雑な反応、多量の溶媒、複雑な精製工程などを要求する限り、所望の産物の収率をかなり減少させ、操作コストの増加およびそれ故、販売価格の上昇を導く、特定の数の重要な特徴を示す。

Ｍ．Ｋｕｎｉｓｈｉｍａらは、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの第四級アンモニウム塩の存在下での脱水素縮合の反応機構を研究している［非特許文献６］。著者は、急速な分解を生じる、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの第四級アンモニウム塩が非常に不安定になる溶媒であるＣＨ_２Ｃｌ_２中で行われる反応のいくつかの例を与えている。この問題を克服するために、著者は、ＣＤＭＴおよび第三級アミンの存在下でのカルボン酸と第一級アミンとの間の反応のいくつかの例を示すが、恐らく、使用される溶媒（ＣＨ_２Ｃｌ_２）および緩衝剤、補助剤などの不在を考慮して、多くの場合、得られる主な生成物は、所望されるアミドの代わりにトリアジンと第一級アミンとの縮合生成物である。現在、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）のみが、それらを生産するための工業規模（キログラム／日またはトン／日を単位とする）での適切なプロセスの欠如のために非常に高価格で市販されている。

最近の文献において、ＩＰＰによって得られたＤＭＴＭＭを使用する多くの応用例が記載されているが、それらはまた、ＤＭＴＭＭの使用に関連した問題（高コスト、低い利用可能性、経時的不安定性など）のために工業レベルでの使用を見出すことにいくつかの困難がある［特許文献１３、特許文献１４］。ＤＭＴＭＭは、ポリマー、生体材料、および皮製品の合成のために現在使用されている等価の活性剤の平均コストの３００倍を超えるコストがかかる。さらに、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの第四級アンモニウム塩は、一般に長期間にわたって室温で不安定であり［特許文献１０］、それらが適切な条件で輸送および保存されない場合、部分的または全体の分解を受ける場合がある。その保存を保証するために、ＤＭＴＭＭは－２０℃にて輸送および保存されなければならない。ＤＭＴＭＭのコストは、ＣＤＭＴ（それからＤＭＴＭＭが合成される）のコストおよび利用可能性に直接関連する。

２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの合成に関する文献は主にＣＤＭＴの調製に関する。一般に２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンと同様に、ＣＤＭＴの合成の基本的な態様の１つは、副産物の形成を最小化または完全に除去するための反応過程の制御である。

現在、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを合成するための唯一のプロトコルは、特許文献１５に記載されており、通常の実験機器で実施される数グラム規模での合成に関する。反応は一般に、アルコール、普及しているのはメタノール、および塩基、好ましくはＮａＨＣＯ_３の存在下で、塩化シアヌルから開始して行われる。反応の間、水およびＣＯ_２が形成される。特許文献１５において、著者は、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの良好な選択性および収率を得るための基本的要件として、反応の開始時および終了時に存在する水の量が、常に、シアヌル酸ハロゲン化物（式Ｉの化合物、本明細書以下に示される反応スキームにおいて、単に「Ｉ」とも称される）１ｍｏｌ当たり２．５ｍｏｌ未満でなければならないことを提示している。したがって、上記のプロトコルに従って高収率のＣＤＭＴを得るために、水が反応の副産物であるため、使用前に全ての溶媒が蒸留され、無水物化され、場合により、不活性雰囲気中で反応が行われることを必要とする。さらに、系の粘度を低下させるために試薬および溶媒の両方として使用される多量のアルコールが必要とされる（アルコール／Ｉ比＝５～５０ｍｏｌ／ｍｏｌ）。反応の終了時に、生成物は、水／有機溶媒での抽出によって回収され、次いで無水物化され、有機溶媒が蒸発されなければならない。反応の間に形成し得る副産物と共に、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの合成が以下に現れるスキームに示される。

式中、
Ｒ^Ｘは、Ｒ^１またはＲ^２であり、Ｒ^１およびＲ^２は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３から独立して選択され、Ｘは、Ｂｒ^－またはＣｌ^－である。

非特許文献７によれば、ＣＤＭＴを合成するための可変量の水の添加は系（Ｉ／塩基／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１／２／２／８の比）の均質性を改良する。しかしながら、著者は、試薬の添加の割合を変えたときの式ＩＶの化合物の形成の動態の発生を分析していない。我々の研究に基づいて、式Ｉの化合物の添加が非常に急速な場合（発熱）、可変の割合の式ＩＶの化合物（５～２５％）が形成され、その結果として、より多くのメタノールが消費されることが見出された。したがって、この手順は多量のメタノールを必要とし、７４％未満の収率となる。非特許文献８は、その研究において、ＣＤＭＴの合成のために排他的に利用される方法を示しており、その著者によれば、ＣＤＭＴを最大２０ｋｇまで使用できる。しかしながら、スケールアップに関する詳細は示されておらず、実際に我々は、５０ｇを超えるＣＤＭＴの量で非特許文献８のプロトコルを再現することができず、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含有する複雑な混合物が様々な割合で生成した。

米国特許第８，６９１，２７９号米国特許出願公開第２０１２／０００９２２３Ａ１号米国特許第６，４５８，９４８Ｂ１号欧州特許第１７４８９８５Ｂ１号米国特許出願公開第２００８／０２３４２５４Ａ１号米国特許出願公開第２０１１／１１８２６５Ａ１号米国特許第８，１１９，５９２号国際公開第２０１０／０５６７７８Ａ号国際公開第２０１４／０６３１０２号米国特許出願公開第２００３／０１５３７８５Ａ１号欧州特許第１７４９６２Ｂ１号／２００６国際公開第２００７／０５１４９６Ａ１号米国特許出願公開第２０１３／０１２３５０８Ａ１号欧州特許出願公開第１９９２３６４Ａ１号米国特許出願公開第２００２／０１２３６２８号

Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２０１１、１１１、６５５７－６６０２Ｅ．Ｋｈｏｒ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９９７、１８、９５－１０５Ｘ．Ｄｕａｎ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００６、２７、４６０８－４６１５Ｚ．Ｊ．Ｋａｍｉｎｓｋｉ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７、１６９１２－１６９２０Ｓ．Ｓ．Ａ．Ｒａｗ、Ｔｅｔｒａｈ．Ｌｅｔｔ．、２００９、５０、９４６－９４８Ｍ．Ｋｕｎｉｓｈｉｍａら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１２、１８、１５８５６－１５８６７Ｄｕｄｌｅｙ［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５１、７３、２９８６－２９９０］Ｊ．Ｃｒｏｎｉｎ［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６、２６、３４９１－３４９４］

本発明の第１の目的は、縮合、架橋、グラフト化、および硬化の反応によって、コラーゲンマトリクスを安定化させ、ポリアクリル酸、ポリエチレン、セルロースおよび／または変性セルロース、多糖類、デンプン、およびリグニンなどの天然および合成ポリマーを縮合するプロセスにおいて使用される試薬を生成する方法を提供することである。

特に、本発明は、コラーゲンマトリクスを安定化させ、ポリマーを縮合するプロセスに関与する試薬の１つの有効成分を生成する方法を提供し、それもまた、本発明の主題を形成する。本発明によるこの有効成分は、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンであり、これは、脂肪族、直鎖、分枝、芳香族、環状、または複素環式第三級アミンの存在下で、縮合、架橋、グラフト化、および硬化の反応を活性化させる。

本発明の主題を形成するものはまた、工業規模で実行され得る２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを合成する方法である。

さらに本発明の主題を形成するものは、前記２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンならびに縮合、架橋、グラフト化、および硬化の反応を活性化するための作用物質としてそれを含む組成物の使用である。

皮をなめすためのプロセスにおける２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの使用もまた、本発明の範囲内に含まれ、それらの適用は特に有益である。反応のこの特定の形態において、本発明は、皮の安定化が、連続したまたは事前に混合された２つの試薬での反応によって得られると想定し、そのうちの一方は、１つまたは複数の２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを含み、他方は、１つまたは複数の直鎖、分枝、芳香族、環状、複素環式アルキル第三級アミンを含む。

また、本発明の主題を形成するものは、この方法を使用して得られたなめし皮であり、それは、マトリクスに包含されて使用されるなめし剤の分解によって生じる毒性残留物を含有しないことを特徴とする。

本明細書に記載されるプロトコルに基づいて、反応の非特異的生成物、それぞれ従来技術によるＤｕｄｌｅｙの方法の式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＧＬＣ形成によって経時的にモニターされ、合成される種々の２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンに関して、ＣＤＭＴの合成についてのデータが図１のグラフにプロットされる。

式ＩＩＩの化合物

（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３から独立して選択され、
Ｘは、Ｃｌ^－またはＢｒ^－である）
すなわち、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンが、縮合、架橋、グラフト化、および硬化の反応を活性化するための、ならびにコラーゲンマトリクスを安定化させ、セルロースおよび／または変性セルロース、多糖類、デンプン、リグニンなどの天然および合成ポリマーを縮合するプロセスにおける作用物質として作用でき、それらの適用は、それらの化合物の使用、経済的便益、および経時的安定性の各々に関して非常に有益であることが見出された。

したがって、本明細書に記載される本発明の主題を形成する、それらを使用する特定の方法により、従来技術の同じ目的のために使用される方法と比較して全体のコストをかなり減少させ、プロセスの環境的影響を減少させ、溶媒、エネルギーの量ならびにそれらを調製および実行するのに必要な時間を制限することが可能になる。

本発明の主題を形成するコラーゲンマトリクスを安定化させ、天然および合成ポリマーを縮合する方法をここで、ＩＰＰを使用する調製に対する代替の方法として提示する。

特に、本発明の主題を形成するコラーゲンマトリクスを安定化させ、ポリマーを縮合する方法は、本発明の目的のために、「第１の試薬」または「試薬１」および「第２の試薬」または「試薬２」として示される２つの試薬の反応から得られる。

本発明によれば、試薬１は、
ａ）式ＩＩＩ（２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジン）の少なくとも１つの化合物、
ｂ）緩衝剤、
ｃ）塩、
ｄ）溶媒
を含む組成物である。

本発明によれば、試薬２は、
ａ）第三級アミン、
ｂ）緩衝剤、
ｃ）溶媒
を含む組成物である。

試薬２は、緩衝剤のための添加剤をさらに含んでもよい。

したがって、本発明の主題を形成するものはまた、上述の２つの試薬、試薬１および試薬２の組成物であり、それは本発明による方法の実行に必須である。

試薬１は、有効成分として、０．１Ｍから１．０Ｍの範囲の濃度の１つまたは複数の２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを含む組成物である。試薬１を構成する組成物はまた、緩衝剤、好ましくは、ＭＥＳ、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、ＢＩＳ－Ｔｒｉｓ、ＭＯＰＳ、ＴＥＡ、ＴＡＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＴＡＰＳ、ギ酸塩（ｆｏｒｍｉａｔｅ）、リン酸塩、コハク酸塩からなる群から選択されるグッド緩衝剤（Ｇｏｏｄｂｕｆｆｅｒ）を含む。試薬１を構成する組成物は、式Ｘ^＋Ｙ^－（式中、Ｘ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、またはＡｇ^＋であり、Ｙ^－は、ＣｌＯ_４ ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＣＯ_３ ^２－、Ｃｌ^－、ＨＣＯ_３ ^－である）の塩基または塩を含む。

試薬１を構成する組成物は、脂肪族エーテル、ハロゲン化物、アルコール、ケトン、エステル、芳香族または脂肪族炭化水素、アミド、炭酸塩、ＤＭＳＯ、および水からなる群から選択される溶媒を含む。

試薬２は、有効成分として、０．１Ｍから１．０Ｍの範囲の濃度の１つまたは複数の直鎖、分枝、環状、芳香族、複素環式第三級アミン、および／またはそれらの第四級塩を含む組成物である。試薬２を構成する組成物はまた、緩衝剤、好ましくは、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＲＩＳ、ｔｒｉ－Ｎａ－クエン酸塩、Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、ＴＡＰＳからなる群から選択されるグッド緩衝剤を含む。

試薬２を構成する組成物は、脂肪族エーテル、ハロゲン化物、アルコール、ケトン、エステル、芳香族または脂肪族炭化水素、アミド、炭酸塩、ＤＭＳＯ、および水からなる群から選択される溶媒を含む。

いくつかの特に好ましい実施形態において、試薬２は、緩衝剤のための添加剤をさらに含んでもよく、それは、ＮａＣｌ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＯＡｃ、ＫＣｌ、ＳＤＳ、グリシン、ホウ酸、ＥＤＴＡ、およびＮａＮ_３からなる群から選択される。

本発明によるコラーゲンマトリクスを安定化させるプロセスは、かなり多くの技術的および工業的目的についての複数の状況において用途が見出される。

現在まで、コラーゲンを安定化させるためにアミンの存在下で２－ハロ－４，６－ジアルコキシトリアジンを使用するプロトコルは存在していない。本出願は、本発明の主題を形成する方法が、本明細書以下に提供される実施例に記載されるように、２つの試薬である試薬１および試薬２を、一方を添加した後に他方を添加することによって水中に分散された粉末コラーゲンの架橋を可能にすることを実証する試験を行った。実験の結果から、試薬１および２の存在下で行われた本発明によるコラーゲンを架橋するために利用される手順が、ＩＰＰを用いて得られたものより顕著に優れていることが、明確に明らかになる。特に、試薬１および２は、通常、８０℃を超えないゲル化温度（Ｔｇ）である、従来技術によってコラーゲンを安定化させるために現在使用されている、アルデヒド、グリセロール、合成／天然架橋剤、カルボジイミド、ＥＤＣ／ＮＨＳ、および２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの第四級アンモニウム塩より良い性能を示すことが証明された。

上記の結果は、コラーゲン組織および高い熱安定性を有する材料を生成するためならびに医学的使用およびバイオテクノロジーでの使用（コラーゲン、なめし皮、組織、角膜など）のための時間内でのそれらの保存のために特に重要である。フェネチルアミンと安息香酸との間でコラーゲンを架橋する反応について得られた結果に基づいて、以下のことが指摘され得る：
ｉ）ＩＰＰ手順は、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの第四級アンモニウム塩全てが、活性化物質として、合成され、単離され、使用され得ない限り、用途の制限を示す；
ｉｉ）試薬１および２は、開示される手順の使用に関する状況の大部分において上記の困難性を克服することができる；
ｉｉｉ）全ての比較可能な場合、１，３，５－トリアジンは、対応するＩＰＰを用いて得られたものと等しいか、またはそれより優れた変換、性能および特性を提供する；
ｉｖ）試薬１および２の使用プロトコルは、様々なアミンの存在下で、それ故、用途に応じて策定でき、最も有益な市場価格で利用可能なものを選択できる；
ｖ）溶媒の性質に関連した活性の問題を示さない試薬１および２はさらにまた、水性溶媒中でも使用できる；
ｖｉ）本明細書に示されるプロトコルは、グラムからキログラムまでおよびそれを超えて実質的な変更をせずにスケールアップできる；
本発明による方法の有効性はさらに、安息香酸とフェネチルアミンとの間の縮合の反応に関して検証され、一般的な酸と一般的なアミンとの間の縮合の可能な非限定的な例として以下に表されるスキームにおいて示されている。

本発明による手順の有効性はさらに、架橋、グラフト化、縮合、および硬化の反応の試薬の活性を検証するための標準的な物質として使用される、粉末ウシコラーゲンで行われた縮合反応において検証され、他の形態（液体コラーゲン、加水分解されたコラーゲン、コラーゲン繊維、固体マトリクスなど）においてコラーゲンで再現可能なデータを提供している。ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、グリセロールなどのさらなる架橋剤の使用は必要ではないことが実証されている。得られるＴｇの値は、アミンおよび様々な添加剤の存在下で２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの作用によるコラーゲンのそれ自体での排他的な架橋によって得られるコラーゲンマトリクスの安定化を指す。

方法は、キラル試薬の存在下で行われる場合、生成物におけるエナンチオ選択性を維持することがさらに見出される（実施例３）。この特性は、薬物、香料、高付加価値を有する有効成分などの合成のために基本的に重要である。

一実施形態において、本発明は、セルロースおよび／または変性セルロースなどの天然マトリクスを安定化させる方法を提供する。例えば、実験の段落の実施例５に特定される試薬１および２、水中に溶解しない材料に変換され得る生分解性ヒドロゲルを生成するために一般に使用されるカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）［Ｃ．Ｄｅｍｉｔｒｉ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅ、２０１３、１－６］を使用することにより、生分解性があり、全体的に革新的な特性が示される。著しく親水性のマトリクスから、非常に疎水性の材料が、エステル基の形成と共に、ＣＭＣに存在する酸およびアルコール基の反応に起因する高い架橋度のために得られる。

実施例６に記載される本発明の別の実施形態において、試薬１および２の使用は、ポリアミド、ポリエステル、およびポリチオエステルを形成するために天然ポリマーおよび合成ポリマーをグラフト化することによって実施される（実施例６）。この実施形態において、手順は、ポリアミド、ポリエステルなどの生成についての有効な代替を表す。このように、各ポリマーについて具体的に行われる代わりに、ポリマーの調製は、後の誘導体化またはグラフト化のために、特定の塩基ポリマーの合成を可能にし、特定の特性を想定する。その結果として、このように、１つおよび同じマトリクスから開始し、単一の工程において、広範な公知および未知のポリマー生成物を得ることができる。

さらに特に好ましい実施形態において、本発明によるコラーゲンを安定化させる方法は、なめし工業ならびに動物の皮膚の変換およびその後のさらなる加工を可能にする動物の皮膚の加工の分野において用途が見出される。この方法は、標準的な予備手順によって得た生皮を、２つのなめし試薬、すなわち、以前に記載されている第１の試薬または試薬１、および第２の試薬または試薬２を用いて単一の工程において処理でき、両方の試薬について、以下の実施例１０に示されるように高い熱安定性（Ｔｇ≧８０℃）を有するコラーゲン誘導体を得るために溶媒は水である。

水溶液中の２つの試薬は、本発明によるなめし法を実行するのに必須である。

本発明に従って皮をなめす方法は、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびウマなどの一般的な屠殺された動物の皮膚からなめし皮を得るのに適している。この方法は全体的に革新的であり、使用するのが非常に簡単であり、さらに、以前の従来技術による代替のシステムでは得ることができなかった、１００℃よりさらに高いゲル化温度（Ｔｇ）を提供する。

本発明による方法は、生皮、すなわち、毛を剥がされ肉を削ぎ落とされた皮膚の処理およびクロム（ＩＩＩ）塩を用いてなめされるべき皮膚の調製のためにも使用される標準的な手順によって想定されるものによる、なめすための準備を想定する。

次いで生皮は水中に懸濁される。

以前に定義される試薬１および２は、反応させる生皮の重量に対して３から２２ｗｔ％の範囲の濃度で生皮を含有する水浴に加えられる。

試薬１および２は、同時に、または試薬１、次いで試薬２の順序で連続して浴に加えられ得る。高いＴｇ値を得るために、２つの試薬の添加が、２つの連続段階で実施されることが好適である。あるいは、２つの試薬は、撹拌下および温度（１０℃＜Ｔ＜４５℃）を制御したホモジナイザー／リアクタにおいて予混合され、次いでなめしのために使用されてもよい。

試薬１および２の存在下で、なめし環境のｐＨは事前の酸性化または中和を必要としない。なぜなら、処理は、５．５から８．５のｐＨの値の範囲でその最大の有効性に到達するからである。その結果として、本発明に従ってなめし手順に供される生皮の試料は、従来の酸洗い工程、すなわち、塩および酸、より高い頻度ではギ酸および硫酸の溶液中で生皮を処理することによって実施される、クロムなめしの前に想定される予備工程を受ける必要も、後の塩基性化を受ける必要もない。

２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンおよびアミンの存在下で行われるなめしの工程の終わりに、使用済みの浴が、ドラムまたは使用されるリアクタから除去され、リアクタは１５０～２００ｗｔ％の水で洗浄され、このように得られた皮膚は後の加工工程に送られる。

したがって、本発明の試薬１および２で実施される皮をなめすプロセスは、
ａ）リアクタにおける生皮の水中での懸濁と、
ｂ）反応させる生皮の重量に対して３から２２ｗｔ％の範囲の濃度で水中への２つのなめし試薬の添加と、
ｃ）リアクタからの使用済みの浴の除去およびリアクタの水による洗浄と
を含む。

さらに、本発明による方法で得られたなめし皮は、中和、再なめし、グリース塗り、染色などの後の加工を受けるのに適している。

本明細書に記載される手順は全体的に無金属である。すなわち、それは、例えば、クロム、アルミニウム、鉄、ジルコニウム、チタン塩などのいかなる金属も使用せずに得られ、ホルムアルデヒドまたはフェノールからの汚染を全く受けない。なぜなら、これらの試薬またはそれらの誘導体を全く使用しないからである。さらに、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを使用することによって、なめしプロセス前に皮膚の酸処理は必要とされず、したがってまた、後の塩基性化工程も省略できる。このように、なめしプロセスは単一の工程において得られる。

試薬１および２の配合のように、アミンおよび緩衝剤の存在下で、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンから誘導される、本発明による方法において使用されるなめし剤は合成タンニンと等価ではない。なぜなら、それらは、マトリクス内に保たれないが、このように皮をなめす、架橋活性化因子として排他的に作用するからである。本発明によるトリアジン誘導体の使用により、１～４時間において高いＴｇ値を得ることができる。しかしながら、処理は、任意の種類の特定の必要性のために、最終製品の質を決して変化させずに長時間に延長もできる。この技術的特徴は、全時間が、処理される皮の種類に応じて最大２０～２４時間で変化するクロムなめしの古典的プロセスより利点がある。

試薬２として２つ以上のアミンの混合物を含有する配合物を使用する本発明による方法により、異なる特性を有するなめし皮を得るために調節され得る、制御された作用を有する架橋剤を得ることが可能になる。

本発明の主題を形成する試薬１および２を使用する方法の有効性は、粉末ウシコラーゲンの試料に対して試薬を用いて行われる、特定の架橋またはなめし試験によって実証される。この基質を用いた実験は、２つの試薬および固体コラーゲン、すなわち皮膚での対応する方法の有効性についての再現可能なデータを提供する。全ての場合、生皮試料を用いて得たＴｇ値は、粉末コラーゲンを用いて得られたものと同様であり、いずれの場合も、７１℃から１０５℃の間に含まれる。

上記のものに従って配合される試薬１および２の有効性は、クロム（ＩＩＩ）塩でなめされた皮を調製するために使用される標準的な手順に従って、事前に軟化され、毛を剥がされ、脱石灰化され、浸軟され、肉を削ぎ落とされたウシの皮膚（生皮）の試料においても実証される。

本発明に従って開示される方法は、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンが、使用されるマトリクスおよび／または試薬中に存在したままにならず、反応の終わりの洗浄サイクルの間に除去されるので、最終製品における健康に有害な物質の存在に起因する問題がない。その結果として、本発明の主題を形成するものはまた、本発明の方法によって得られ得るなめし皮であり、なめしプロセスの間、マトリクスにおいて生成され、蓄積される汚染物質および有害な物質を含まないことを特徴とする。

本発明による方法の有効性は、本明細書に記述の実験の段落に示される実施例（実施例１３～２３）において広範に実証される。実験データは、本発明による試薬１および試薬２の異なる実施形態を使用して、最大１０５℃のＴｇ値が得られることを示し、これらの２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジン誘導体で処理された皮膚の全ての試料を特徴付ける完全な白色に起因して優れた可染性を有する。

それ故、本明細書の記述から、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンならびに架橋、グラフト化、硬化および縮合の反応のため、特にコラーゲン安定化ならびに例えば、ポリアクリル酸、ポリエチレン、セルロースおよび／または変性セルロース、多糖類、デンプンおよびリグニンなどの天然および合成ポリマーの縮合のプロセスにおける活性剤としてそれらを含む組成物の使用もまた、本発明の範囲内であることが明らかとなる。

本発明の本質的な部分を形成するものはまた、以前に記載されている本発明による、セルロース、および／または変性セルロース、およびコラーゲンマトリクスなどの天然マトリクスの安定化のプロセスの架橋、グラフト化、硬化および縮合の反応における活性剤として作用する２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを生成する方法である。

本発明のさらなる主題を形成するものは、キログラムまたはトンのオーダーの量において工業規模で実行される、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを生成する方法、およびその２つの生成物の回収またはワークアップを最適化する方法である。現在まで、これらの化合物を生成するためのバッチまたは半バッチプロセスは記載されていない。

生成プロセスのスケールアップは、数グラム（実験室規模）からキログラムまたはトン（工業規模）までの生成の移行に関連する問題を評価し、解決するための基本的な実施である。

２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの生成のプロセスにおいて、試薬の添加の割合および反応温度を制御することによって、方法をかなり最適化することが可能になる。これにより、無水溶媒の使用、不活性雰囲気中で操作する必要性などを回避することが可能になる。さらに、これらのパラメーターを制御することによって、高純度を有する生成物が、有機溶媒および／または再結晶などの精製の他の技術を使用せずに単に水による洗浄によって得られる。したがって、工業規模で、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを合成するこのプロセスは、現在の公知のプロセスと比較してかなり低いコストで得られ、キログラム／日またはトン／日での生成物の合成および回収のプロセスの操作パラメーターを最適化する。

本発明による式ＩＩＩの２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを合成する方法は、以下の工程：
－塩基の存在下で単相での、式Ｉのシアン化水素ハロゲン化物と直鎖または分枝脂肪族アルコールとの間の置換反応、
－水の添加により反応をクエンチし、撹拌すること、
－濾過、
－乾燥
を含む。

したがって、この方法は、使用するアルコールに応じて５～４８時間、４５℃から１３０℃の範囲の温度にて塩基の存在下で式Ｉのシアヌル酸ハロゲン化物（Ｃｌ^－、Ｆ^－、Ｂｒ^－）と直鎖または分枝脂肪族アルコールとの間の置換反応を想定する。

加える水の量は、ｉ）反応混合物の均質性、ｉｉ）熱の制御に影響を与えるので重要である。本発明者らの結果によれば、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの合成は、好ましくは、式Ｉの化合物１モル当たり０～７ｍｏｌの水の存在下で実施され、水は、式ＩＩＩの化合物において高い選択性および純度を与える反応混合物の均質性に有益な効果をもたらす。水の存在は使用するアルコールの量を減少させることができるので、式Ｉの化合物１モル当たり、１～５Ｅｑの適度な量のアルコールで十分である。

反応は、さらに精製を必要としない商業的に利用可能な任意の純度であり（０．０３～０．５％の範囲の可変の水の量）、所望のトリアジンの選択性または収率に決して影響を与えない、直鎖または分枝脂肪族アルコール；例えば、Ｒ^１、Ｒ^２：ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３（ここで、Ｒ^１は、Ｒ^２と同じであってもよいか、または異なっていてもよい）のいずれかの存在下で行われ得る。塩基は任意の炭酸塩であってもよく、ＮａＨＣＯ_３が好ましくは使用される。通常、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの合成に関して、試薬（式Ｉの化合物、塩基、水および溶媒）間の比は非常に正確な手段で固定される。本発明によれば、１／１／０／４から１／５／７／１２の試薬Ｉ／塩基／水／溶媒の比を使用することが可能であり、全ての場合、９０％より高い収率および純度を有する式ＩＩＩの化合物を得、工業レベルでのその用途についてさらなる汎用性および許容誤差の減少を保証する。

試薬の添加は、望ましくない生成物および中間体、すなわち、通常、従来技術［Ｄｕｄｌｅｙ、１９５１］による方法で形成される式ＩＩおよびＩＶの化合物の形成を防ぐように温度および撹拌を十分に制御して特定の比で実施されることが基本的に重要である。これは、オージェディスペンサー（ａｕｇｅｒｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）および温度を制御するためのインジケーターを使用して得られる。式Ｉの化合物の添加が完了すると、反応温度は徐々に室温に戻る。これは、添加後の不十分な加熱が多くの割合の非特異的（ａｓｐｅｃｉｆｉｃ）生成物の形成を伴い反応を停止する限り、回避されなければならない。

通常、反応は、使用するアルコールに応じて４５℃から１３０℃の温度で行われる。本明細書に記載されるプロトコルに基づいて、反応の非特異的生成物、それぞれ従来技術によるＤｕｄｌｅｙの方法の式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＧＬＣ形成によって経時的にモニターされ、合成される種々の２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンに関して、例としてＣＤＭＴの合成についてのデータは図１のグラフにプロットされる。試薬は、反応が特定の順序で起こるリアクタに加えられる：最初に１～５Ｅｑの塩基が、１～５ＥｑのＲＯＨ（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）および０～７Ｅｑの水と一緒にリアクタ内に導入される。激しい撹拌下で、１Ｅｑの式Ｉの化合物が０．５～３時間で加えられ、式Ｉの化合物の添加が完了すると、混合物は、５～４８時間、撹拌下で４５～１３０℃で加熱される。水の量は反応混合物の粘度を減少させるが、その系は不均質であるので、低～中の範囲の粘度を有する懸濁液を混合できる適切な撹拌系を利用することが必要である。５～４８時間後、１～５体積の水を加えることによって反応混合物を停止させ、続いて０～４８０分間撹拌する。懸濁液を濾過装置またはＮｕｔｓｃｈｅフィルタに移し、溶液から分離し、乾燥させる。本発明による方法は、９０％より高い収率および９２～９７％の純度（３～８％の水）で２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの回収を可能にする。反応後、リアクタを洗浄し、さらなる試薬のロットを準備する。

キログラムを超えるオーダーの量の生成物を得ることを目的とする本発明の特に好ましい実施形態において、反応は、適切な容積の楕円形の底を有し、試薬を添加するためのシステムを備えるバッチリアクタで行われる。塩基の存在下での式Ｉの化合物とアルコールとの反応は、最初はＣＯ_２の発生を伴う発熱反応である。発生した熱により、添加の間、反応を進行することが可能になる。温度は、リアクタ内で１０℃＜Ｔ＜４５℃の関係が満たされるように効果的に制御されなければならない。これは、外部／内部冷却システムを備えるリアクタを使用して温度の制御により実施される。リアクタの寸法を決定するために、反応を停止し、生成物を精製するために使用される水の量もまた、考慮に入れなければならない。この理由のために、全内部体積は、試薬の全体積の少なくとも１．５～２．０倍でなければならない。例えば、１０ｋｇの生成のために、リアクタの体積は０．２から１ｍ^３の間に含まれなければならない。

選択されるリアクタは、鋼で補強され、裏打ちされた標準圧力容器である。特に腐食に対して高い耐性での裏打ちが、必要な場合、使用されてもよい。使用されるリアクタは、反応を加熱または冷却し、溶媒蒸気を凝縮し、凝縮した蒸気を再利用することができるための適切な熱交換特性を有する外部および／または内部コイルシステムを有する。リアクタはさらに、撹拌ブレード、他の機器と接続する入口および出口、温度、圧力、ｐＨおよび粘度を検出するためのセンサ、経時的な反応物（ＧＬＣ）をモニターするためのバイパスループを有さなければならない。

生成物は、濾過、洗浄および乾燥によって回収される。典型的に、生成物は、懸濁固体として反応混合物中に存在する。冷却および精製またはワークアップ後、反応混合物は、生成物を乾燥し、回収するための濾過装置またはＮｕｔｓｃｈｅフィルタに移される。フィルタの体積はリアクタからの全ての充填物を受容するように構成され得る。溶媒を含有する反応の主な流れは、精製溶媒（水）から別々に回収され得、バッチリアクタにおいて再利用され得る（さらなる新たなアルコールが必要な化学量論を得るために加えられる）。

コラーゲンを架橋でき、非常に安定なマトリクス、すなわち温度（Ｔｇ）に対して非常に安定であり、それ故、経時的な分解に対して非常に耐性があるマトリクスを提供できる、低いまたはゼロの毒性を有する試薬の利用可能性は、薬剤、生物医学分野などにおける広範な用途についての重要な成果となる。

実験部
本発明は、特にいくつかの実施例を参照して非限定的な例示として以下に示される。

非限定的な例示目的のために本明細書以下に示される実施例において、本発明による試薬１および２は、符号ＡａＢｂＣｃＤｄＥｅおよびＦｆＧｇＨｈＥｅ（ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．＝０、１、２、３、４、．．．ｎである）を用いて特定され、表される。

特に、試薬１に関して：
Ａは、２，４－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジン、例えば、Ａ_１：２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン；Ａ_２：２－クロロ－４，６－ジエトキシ－１，３，５－トリアジン；Ａ_３：２－クロロ－４メチル－６－エチル－１，３，５－トリアジンなどを特定する。

Ｂは、緩衝剤、好ましくはグッド緩衝剤；例えば、Ｂ_１：ＭＥＳ；Ｂ_２：ＡＣＥＳ；Ｂ_３：ＢＥＳ、Ｂ_４：ＰＯＰＳＯ；Ｂ_５：ＴＲＩＳ；Ｂ_６：ＨＥＰＰＳＯ；Ｂ_７：ＴＡＰＳ；Ｂ_８：Ｔｒｉｓ－ＮａＣｉｔｒａｔｅ（Ｔｒｉｓ－クエン酸ナトリウム）を特定する。

Ｃは、無機塩のカチオンＸ^＋；例えば、Ｃ_１：Ｎａ^＋；Ｃ_２：Ｋ^＋；Ｃ_３：Ａｇ^＋を特定する。

Ｄは、無機塩のアニオンＹ^－；例えば、Ｄ_１：ＣｌＯ_４ ^－；Ｄ_２：ＢＦ_４ ^－；Ｄ_３：Ｃｌ^－などを特定する。

Ｅは、溶媒；例えば、Ｅ_１：脂肪族エーテル；Ｅ_２：アルコール；Ｅ_３：水；Ｅ_４：アセトン；Ｅ_５：ＴＨＦなどを特定する。

試薬２に関して：
Ｆは、脂肪族、直鎖、分枝、環状、芳香族、複素環式、アミンおよび／またはその第四級塩、例えば、Ｆ_１：ＴＭＡ（トリメチルアミン）；Ｆ_２：ＴＥＡ（トリエチルアミン）、Ｆ_３：ＤＥＭＡ（ジエチルメチルアミン）；Ｆ_４：ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）；Ｆ_５：ＮＥＭ（Ｎ－エチルモルホリン）；Ｆ_６：ＭＰＤ（メチルピロリジン）；Ｆ_７：ＭＰ（メチルピペリジン）などを特定する。

Ｇは、緩衝剤、好ましくはグッド緩衝剤、例えば、Ｇ_１：ＢＥＳ；Ｇ_２：ＭＯＰＳ；Ｇ_３：ＴＲＩＳ；Ｇ_４：ＰＯＰＳＯ、Ｇ_５：ＴＡＰＳ；Ｇ_６：Ｔｒｉｓ－ＮａＣｉｔｒａｔｅなどを特定する。

Ｈは、緩衝剤のための添加剤；例えば、Ｈ_１：ＮａＣｌ；Ｈ_２：Ｎａ_２ＨＰＯ_４；Ｈ_３：ＮａＯＡｃ；Ｈ_４：ＫＣｌ；Ｈ_５：ＳＤＳなどを特定する。

本明細書に示される全ての分析は、ＨＰ５キャピラリーカラム（５％メチルフェニルシリコーン；分析条件：４分間５０℃、次いで２０℃／分で最大２５０℃）を備えた、水素炎イオン化型検出器を使用してガスクロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ６８５０を用いて実施した。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは、陽子スペクトルについて３００．１１ＭＨｚおよび炭素スペクトルについて７５．０３ＭＨｚで作動する分光計ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ３００を用いて記録した。ＦＴ－ＩＲスペクトル（ＫＢｒタブレット）は、分光光度計ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ「ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｎｅ」を用いて得た。ＤＳＣ分析は、ＤＳＣＮｅｔｚｓｃｈＳＴＡ４０９ＰＣ、ｍｅｌｔｉｎｇｐｏｉｎｔＢｕｃｈｉ５３５を用いて決定した。エナンチオマー過剰率は、２５４ｎｍＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣと共にＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を使用してキラルＨＰＬＣによって測定した。

実施例１．試薬１（Ａ_１Ｂ_１Ｃ_２Ｄ_３Ｅ_３）および試薬２（Ｆ_６Ｇ_２Ｈ_２Ｅ_３）を使用する手順による安息香酸とフェネチルアミンとの縮合（表１の試験２）
磁性撹拌器を備えたフラスコ内で、１５ｍＬのメタノールに２９３．１ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の安息香酸を溶解した。その溶液に、３００μＬ（２．４ｍｍｏｌ）２のフェネチルアミンおよび２．４ｍＬの試薬１を加えた。最後に、２．４ｍＬの試薬２を加えた。２時間後、変換をモニターするために試料を採取し、それが６０％であることを見出し、次いでロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸発させた。固体残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、続いて飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、水、１ＮのＨＣｌ溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で無水物化し、濾過した。溶液を乾燥させて、白色固体（４５０．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率８３％）の形態で生成物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ_Ｈ：７，７２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．２３（ｍ，８Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ_Ｃ：．１６７．４３，１３８．８６，１３４．６０，１３１．３３，１２８．７５，１２８．６５，１２８．４３，１２６．７６，１２６．５２，４１．１０，３５．６７。

試薬１（Ａ_１Ｂ_１Ｃ_２Ｄ_３Ｅ_３）の配合：１．０Ｍの２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン、および１０ｗｔ％のＭＥＳの溶液、０．５ｗｔ％のＫＣｌ、および水。
試薬２（Ｆ_６Ｇ_２Ｈ_２Ｅ_３）の配合：１．０ＭのＭＰＤの溶液、０．５～０．８ｗｔ％のＭＯＰＳ、０．５～１．５ｗｔ％のＮａ_２ＨＰＯ_４、および水。

実施例１－比較試験。ＩＰＰ法でＤＭＴ－ＭＰＤを用いた安息香酸とフェネチルアミンとの縮合反応（表１の試験１）
ＤＭＴ－ＭＰＤの合成
機械的撹拌器を備えたフラスコ内に、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した５００ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のＣＤＭＴを導入し、それに３００μＬ（２．８５ｍｍｏｌ）のＭＰＤを滴下することによって加えた。１０分後、白色沈殿物を得、それを濾過によって回収した。種々の溶媒中でのＮＭＲ分析により、生成物が溶液中で安定せず、それ故、この試薬でカップリングを実施できなかったことが明らかになった。

実施例２－比較試験。ＩＰＰによる安息香酸とフェネチルアミンとの縮合（表１の試験７）
磁性撹拌器を備えたフラスコ内に、２９３．１ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の安息香酸を１５ｍＬのメタノールに溶解した。その溶液に、３００μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のフェネチルアミンおよびＩＰＰを用いて得た６９２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＴ－ＭＰを加えた。２時間後、変換をモニターするために試料を採取し、それが８１％であることを見出し、次いでロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸発させた。固体残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、続いて飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、水、１ＮのＨＣｌ溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で無水物化し、濾過した。溶液を乾燥させて白色固体として生成物（４０５．５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ_Ｈ：７．７２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．２３（ｍ，８Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ_Ｃ：１６７．４３，１３８．８６，１３４．６０，１３１．３３，１２８．７５，１２８．６５，１２８．４３，１２６．７６，１２６．５２，４１．１０，３５．６７。

実施例３．試薬１（Ａ_２Ｂ_３Ｃ_１Ｄ_１Ｅ_３）および試薬２（Ｆ_４Ｇ_３Ｈ_１Ｅ_３）を使用する方法によるキラルアミドの生成
磁性撹拌器を備えたフラスコ内に、２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の２－メチル－３－ｐ－アニシルプロパン酸を１５ｍＬのメタノールに溶解した。その溶液に、５５μＬ（０．６ｍｍｏｌ）のアニリン、０．５ｍＬの試薬１、および最後に０．５ｍＬの試薬２を加えた。２４時間後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸発させた。固体残渣をエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、続いて飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、水、１ＮのＨＣｌ溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で無水物化し、濾過した。次いで溶液を乾燥させて、７５％の収率で黄色の液体の形態の生成物（１０１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ_Ｈ：７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，７５ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ_Ｃ：１７２．９５，１５７．１７，１３６．６８，１３０．６６，１２８．８９，１２７．８５，１２３．１８，１１８．９６，１１２．９１，５４．２３，４４．０２，３８．７１，１６．６７；ＨＰＬＣ：および９６％、ＣＨＩＲＡＣＥＬＯＤ－Ｈカラム、ｎ－ヘキサン／イソプロパノール９２／８、０．８ｍＬ／ｍｉｎ、ｔ_Ｒ＝１７．１５ｍｉｎ（下側）およびｔ_Ｒ＝２１．２ｍｉｎ（上側）。

試薬１（Ａ_２Ｂ_３Ｃ_１Ｄ_１Ｅ_３）の配合：１．０Ｍの２－クロロ－４，６－ジエトキシ－１，３，５－トリアジン、および０～６ｗｔ％のＢＥＳの溶液、０．５ｗｔ％のＮａＣｌＯ_４、および水。
試薬２（Ｆ_４Ｇ_３Ｈ_１Ｅ_３）の配合：０．５ＭのＮＭＭの溶液、０．１～０．８ｗｔ％のＴｒｉｓ、０．５～２．５ｗｔ％のＮａＣｌ、および水。

実施例４．試薬１（Ａ_１Ｂ_４Ｃ_２Ｄ_１Ｅ_３）および試薬２（Ｆ_４Ｇ_６Ｈ_２Ｅ_３）を使用する方法を用いたポリアクリル酸のアニリンによる官能化
磁性撹拌器を備えたフラスコ内に、６０ｍｇ（１．３×１０^－４ｍｍｏｌ）のＰＡＡ（ＭＷ＝４５００００）および１９０μＬ（２．１ｍｍｏｌ）のアニリンを３５ｍＬのメタノールに溶解した。次いでその溶液に２．１ｍＬの試薬１および２．１ｍＬの試薬２を加えた。その溶液を２４時間撹拌下に置き、次いで固体を濾過し、洗浄し、乾燥させ、^１ＨＮＭＲによって分析した。

試薬１（Ａ_１Ｂ_４Ｃ_２Ｄ_１Ｅ_３）の配合：０．７Ｍの２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン、および０～６ｗｔ％のＰＯＰＳＯの溶液、０．５～１．０ｗｔ％のＫＣｌＯ_４、および水。
試薬２（Ｆ_４Ｇ_６Ｈ_２Ｅ_３）の配合：０．７ＭのＮＭＭの溶液、０．１～５ｗｔ％のＴｒｉｓＮａＣｉｔｒａｔｅ、０．７～２．３ｗｔ％のＮａ_２ＨＰＯ_４、および水。

実施例５．試薬１（Ａ_１Ｂ_４Ｃ_２Ｄ_１Ｅ_３）および試薬２（Ｆ_４Ｇ_６Ｈ_２Ｅ_３）を使用する方法によるＣＭＣの架橋
磁性撹拌器を備えたフラスコ内に、２７９ｍｇのＣＭＣ（０．７のカルボキシル化度を有するカルボキシメチルセルロース）を２５ｍＬの水に溶解した。次いでその溶液に３ｍＬの試薬１および３ｍＬの試薬２を加えた。その溶液を撹拌下に２４時間置き、次いで高真空ポンプによって水相を蒸発させた。得られた固体を水で洗浄し、ＦＴ－ＩＲによって特徴付けた。ＦＴ－ＩＲ：３２００、１７５０－１７３５、１６０２、１０２０ｃｍ^－１。

試薬１（Ａ_１Ｂ_４Ｃ_２Ｄ_１Ｅ_３）の配合：０．５Ｍの２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン、および０～６ｗｔ％のＰＯＰＳＯの溶液、０．５～１．０ｗｔ％のＫＣｌＯ_４、および水。
試薬２（Ｆ_４Ｇ_６Ｈ_２Ｅ_３）の配合：０．５ＭのＮＭＭ、および０．１～５ｗｔ％のＴｒｉｓＮａＣｉｔｒａｔｅの溶液、０．７～２．３ｗｔ％のＮａ_２ＨＰＯ_４、および水。

実施例６．試薬１（Ａ_２Ｂ_４Ｃ_２Ｄ_１Ｅ_３）および試薬２（Ｆ_４Ｇ_６Ｈ_２Ｅ_３）を使用する方法を用いたポリアクリル酸のメタノールによる官能化
磁性撹拌器を備えたフラスコ内に、３５％にて１．６５ｇ（３．８×１０^－２ｍｍｏｌ）のポリアクリル酸のナトリウム塩の水溶液（ＰＡＡＮａ、ＭＷ＝１５０００）および２ｍＬのメタノールを６０ｍＬの水に溶解した。次いでその溶液に５ｍＬの試薬１および５ｍＬの試薬２を加えた。溶液を２４時間撹拌下に置き、エチルエーテルで洗浄した。高真空ポンプを使用して水相を濃縮し、得られた固体を^１ＨＮＭＲによって分析した。
^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ_Ｈ：２．９４（ｓ，０．４８Ｈ），２．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）。

試薬１（Ａ_２Ｂ_４Ｃ_２Ｄ_１Ｅ_３）の配合：０．２Ｍの２－クロロ－４，６－ジエトキシ－１，３，５－トリアジン、および０～６ｗｔ％のＰＯＰＳＯの溶液、０．５～１．０ｗｔ％のＫＣｌＯ_４、および水。
試薬２（Ｆ_４Ｇ_６Ｈ_２Ｅ_３）の配合：０．２ＭのＨＭＭの溶液、０．１～５ｗｔ％のＴｒｉｓＮａＣｉｔｒａｔｅ、０．７～２．３ｗｔ％のＮａ_２ＨＰＯ_４、および水。

実施例７．２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを合成するための一般手順
以前に記載したようにリアクタ内に、１～５Ｅｑの塩基、４～１２ＥｑのＲＯＨ（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、および０～７Ｅｑの水をオージェディスペンサーおよび／または液体用のディスペンサーによって導入した。撹拌下で１Ｅｑのシアヌル酸ハロゲン化物をオージェディスペンサー（添加時間、０．５～３時間）によって加え、次いで混合物を４５～１３０℃にて５～４８時間加熱した。反応の終わりに、１～５体積の水を加え、続いて０～４８０分間撹拌することによってワークアップを実施した。懸濁液を濾過し、生成物を回収し、真空中で乾燥させた。２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを８５～９０％の収率および９２～９７％の純度（３～８％の水）で回収した。この方法は最大１５０ｋｇまでの２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを使用した。より大きな生成体積については、複数のリアクタを並行して並べて配置することを推奨する。

実施例８．２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）の合成
上記（実施例７）の一般手順を使用してＣＤＭＴを合成した：以前に記載したようにリアクタ内に、３６ｋｇのＮａＨＣＯ_３、９．０Ｌのメタノール、および７．５Ｌの水をオージェディスペンサーおよび／または液体用のディスペンサーによって導入した。次いで、約２～３時間で１０ｋｇの塩化シアヌルをオージェディスペンサーによって撹拌下で導入し、次いで混合物を１００℃にて３６時間加熱した。反応の終わりに、１～５体積の水（９～４５Ｌ）を加え、続いて４８０分間撹拌することによってワークアップを実施した。懸濁液を濾過し、生成物を回収し、真空中で乾燥させた。８．５ｋｇ（４８．３ｍｏｌ）の量を８９．５％の収率および９６．７％の純度（３．３％の水）で回収した。この方法は最大１５０ｋｇまでのＣＤＭＴを使用した。より大きな生成体積については、複数のリアクタを並行して並べて配置することを推奨する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ_Ｈ：４．０７；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ_Ｃ：１７２．７２，１７２．５４，５６．０４．ＦＴ－ＩＲ：１５４０，９２８，８０６ｃｍ^－１
ｍ．ｐ．：７５．２℃。

実施例９．２－クロロ－４，６－ジエトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＥＴ）の合成
上記（実施例７）の一般手順を使用してＣＤＥＴを合成した：以前に記載したようにリアクタ内に、３２．４ｋｇのＫＨＣＯ_３、１２．６Ｌのエタノール、および９．７Ｌの水をオージェディスペンサーおよび／または液体用のディスペンサーによって導入した。次いで約２～３時間で１０ｋｇの塩化シアヌルをオージェディスペンサーによって撹拌下で導入し、次いで混合物を１２０℃にて４８時間加熱した。反応の終わりに、１～５体積の水（９～４５Ｌ）を加え、続いて４８０分間撹拌することによってワークアップを実施した。懸濁液を濾過し、生成物を回収し、真空中で乾燥させた。１０．０ｋｇ（４９．４ｍｏｌ）の量を９１．５％の収率および９６．８％の純度（３．２％の水）で回収した。この方法は最大１５０ｋｇまでのＣＤＥＴを使用した。より大きな生成体積については、複数のリアクタを並行して並べて設定することを推奨する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ_Ｈ：４．４７（ｑ，４Ｈ），１．４０（ｔ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ_Ｃ：．１７２．７，１７２．１，６５．５，１４．２。
ＩＲ：１５５４，１３２５，８０９ｃｍ^－１
ｍ．ｐ．：１４５℃。

実施例１０．試薬１（Ａ_１Ｂ_１Ｃ_２Ｄ_３）および試薬２（Ｆ_６Ｇ_２Ｈ_２）を用いた粉末コラーゲンのなめし、表２の試験２
５０ｍｌのビーカー内に、５００ｍｇのコラーゲン、２５ｍＬの蒸留水、および０．６～１２ｍＬの試薬１、続いて０．６～１２ｍＬの試薬２を加えた。この系を室温にて撹拌下に置き、ｐＨを６０分毎にモニターした。４時間後、懸濁液をブフナー漏斗で濾過し、５０ｍｌの蒸留水で洗浄した。次いで処理したコラーゲンをＤＳＣによって分析し、使用した試薬の濃度の変化に応じて８５～１０１℃のＴｇ値を得た。

試薬１（Ａ_１Ｂ_１Ｃ_２Ｄ_３）の配合：０．５Ｍの２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン、および１０ｗｔ％のＭＥＳの溶液、０．５ｗｔ％のＫＣｌ、および水。
試薬２（Ｆ_６Ｇ_２Ｈ_２）の配合：０．５ＭのＭＰＤの溶液、０．５～０．８％のＭＯＰＳ、０．５～１．５％のＮａ_２ＨＰＯ_４、および水。

実施例１１．試薬１（Ａ_１Ｂ_１Ｃ_２Ｄ_３）および試薬２（Ｆ_６Ｇ_２Ｈ_２）を用いた皮のなめし
通常の工業的手順に従って、軟化し、石灰化／脱石灰化し、浸軟し、肉を削ぎ落とした約１００ｇの皮（生皮）の一片を以下に記載したように処理した。約１００ｇの生皮の一片を室温にて１００ｍＬの水の存在下でドラム内に置いた。その系を回転させ、続いて試薬１および試薬２（３．０％～２２％の範囲の濃度）を加えた。４時間後、バッチから除去し、その系を十分な水で２回洗浄した。使用した試薬１および２の濃度の変化に応じてＴｇ＝８３℃～１０３℃。

実施例１２．試薬１（Ａ_２Ｂ_３Ｃ_１Ｄ_１）および試薬２（Ｆ_４Ｇ_３Ｈ_１）を用いた粉末コラーゲンのなめし、表２の試験４
実施例１０に記載したものと同様に試験を行った。
試薬１（Ａ_２Ｂ_３Ｃ_１Ｄ_１）の配合：１．０Ｍの２－クロロ－４，６－ジエトキシ－１，３，５－トリアジン、および０～６ｗｔ％のＢＥＳの溶液、０．５ｗｔ％のＮａＣｌＯ_４、および水。
試薬２（Ｆ_４Ｇ_３Ｈ_１）の配合：０．５ＭのＮＭＭの溶液、０．１～０．８ｗｔ％のＴｒｉｓ、０．５～１．５ｗｔ％のＮａＣｌ、および水。
使用した試薬１および２の濃度の変化に応じてＴｇ＝７３℃～８５℃。

実施例１３．試薬１（Ａ_２Ｂ_３Ｃ_１Ｄ_１）および試薬２（Ｆ_４Ｇ_３Ｈ_１）を用いた皮のなめし
試験を実施例１１に記載したものと同様に行い、試薬１および試薬２は実施例１２に記載したものと同様に配合した。
使用した試薬１および２の濃度の変化に応じてＴｇ＝７１℃～８７℃。

実施例１４．試薬１（Ａ_２Ｂ_２Ｃ_２Ｄ_１）および試薬２（Ｆ_５Ｇ_４Ｈ_３）を用いた粉末コラーゲンのなめし、表２の試験６
試験を実施例１０に記載されるものと同様に行った。
試薬１（Ａ_２Ｂ_２Ｃ_２Ｄ_１）の配合：０．７Ｍの２－クロロ－４，６－ジエトキシ－１，３，５－トリアジン、および０～６ｗｔ％のＡＣＥＳの溶液、０．５～１．０ｗｔ％のＫＣｌＯ_４、および水。
試薬２（Ｆ_５Ｇ_４Ｈ_３）の配合：０．７ＭのＮＥＭの溶液、０．１～０．８ｗｔ％のＰＯＰＳＯ、０．５～２．５ｗｔ％のＮａＯＡｃ、および水。
使用した試薬１および２の濃度の変化に応じてＴｇ＝９３℃～１０３℃。

実施例１５．試薬１（Ａ_２Ｂ_２Ｃ_２Ｄ_１）および試薬２（Ｆ_５Ｇ_４Ｈ_３）の皮のなめし
試験を実施例１１に記載されるものと同様に行い、試薬１および試薬２を実施例１４に記載されるものと同様に配合した。
使用した試薬１および２の濃度の変化に応じてＴｇ＝９０℃～１０５℃。

実施例１６．試薬１（Ａ_２Ｂ_２Ｃ_２Ｄ_１）および試薬２（Ｆ_６Ｆ_１Ｇ_４Ｈ_１）を用いる粉末コラーゲンのなめし、表２の試験８
試験を実施例１０に記載されるものと同様に行った。
試薬１（Ａ_２Ｂ_２Ｃ_２Ｄ_１）の配合：０．８Ｍの２－クロロ－４，６－ジエトキシ－１，３，５－トリアジン、および０～６ｗｔ％のＡＣＥＳの溶液、０．５～１．０ｗｔ％のＫＣｌＯ_４、および水。
試薬２（Ｆ_６Ｆ_１Ｇ_４Ｈ_１）の配合：０．７ＭのＭＰＤの溶液、０．３ＭのＴＭＡ、０．１～０．８ｗｔ％のＰＯＰＳＯ、０．５～２．５ｗｔ％のＮａＣｌ、および水。
使用した試薬１および２の濃度の変化に応じてＴｇ＝８３℃～８９℃。

実施例１７．試薬１（Ａ_２Ｂ_２Ｃ_２Ｄ_１）および試薬２（Ｆ_６Ｆ_１Ｇ_４Ｈ_１）を用いた皮のなめし
試験を実施例１１に記載されるものと同様に行い、試薬１および試薬２は実施例１６に記載されるものと同様に配合した。
使用した試薬１および２の濃度の変化に応じてＴｇ＝８１℃～９０℃。

実施例１８．ＩＰＰでＤＭＴ－ＭＰを用いた粉末コラーゲンの架橋（表２の試験９）
Ｉ）ＤＭＴ－ＭＰの合成
磁性撹拌器を備えたフラスコ内に、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した５００ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のＣＤＭＴを導入し、それに３５０μＬ（２．８５ｍｍｏｌ）のＭＰを滴下により加えた。２時間後、白色の沈殿物を得、それを濾過によって回収した（６０％の収率）。
^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ_Ｈ：４．４２（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．０－１．４（ｍ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ_Ｃ：１７４．３８，１７１．２４，６２．４４，５７．４４，２１．５４，２０．３０；ｍ．ｐ．７１．０℃。

ｉｉ）磁性撹拌器を備えたビーカー内に、５００ｍｇの粉末コラーゲンを５０ｍＬの水に懸濁した。次いで混合物に８２．５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＴ－ＭＰを加えた。混合物を室温にて４時間撹拌下に置き、続いて固体を濾過し、水で洗浄し、ＤＳＣによって分析した。（Ｔｇ＝８７℃）

実施例１９．試薬１（Ａ_１Ｂ_３Ｃ_２Ｄ_１）および試薬２（Ｆ_７Ｇ_６Ｈ_５）を用いた粉末コラーゲンのなめし、表２の試験１０
試験を実施例１０に示したものと同様に行った。
試薬１（Ａ_１Ｂ_３Ｃ_２Ｄ_１）の配合：０．６Ｍの２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン、および０～６ｗｔ％のＢＥＳの溶液、０．５～１．０ｗｔ％のＫＣｌＯ_４、および水。
試薬２（Ｆ_７Ｇ_６Ｈ_５）の配合：０．３ＭのＭＰの溶液、０．１～０．８％のＴｒｉｓＮａＣｉｔｒａｔｅ、Ｈ_５：ＳＤＳ、および水。
使用した試薬１および２の濃度の変化に応じてＴｇ＝８３℃～８９℃。

実施例２０．試薬１（Ａ_１Ｂ_３Ｃ_２Ｄ_１）および試薬２（Ｆ_７Ｇ_６Ｈ_５）を用いた皮のなめし
試験を実施例１１に示したものと同様に行い、試薬１および試薬２は実施例１９に示したものと同様に配合した。
使用した試薬１および２の濃度の変化に応じてＴｇ＝８２℃～９０℃。

最後に、たとえ本発明が、その好ましい実施形態による非限定的な例示として単に記載されているとしても、添付の特許請求の範囲により規定される対応する保護範囲から逸脱せずに変更および／または修飾が当業者によりなされてもよいことは強調されるべきである。

Claims

コラーゲンマトリックスの安定化、または天然ポリマーもしくは合成ポリマーの縮合のための方法において、一組の試薬による単一工程反応を行うことを含み、
第１の試薬が、
ａ）下記式ＩＩＩ（２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジン）（式中、Ｒ ^１およびＲ ^２は、－ＣＨ _３、－ＣＨ _２ＣＨ _３、－ＣＨ（ＣＨ _３） _２、－（ＣＨ _２） _２ＣＨ _３、－（ＣＨ _２） _３ＣＨ _３から独立して選択され、ＸはＣｌまたはＢｒである）の少なくとも１つの化合物と、
ｂ）緩衝剤と、
ｃ）無機塩と、
ｄ）溶媒と
を含む組成物であり、
第２の試薬が、
ａ）第三級アミン、および／またはその第四級塩と、
ｂ）緩衝剤と、
ｃ）溶媒と
を含む組成物である、２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンの使用。
前記第１の試薬が、有効成分として、０．１から１．０Ｍの範囲の濃度で１つまたは複数の式ＩＩＩの２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを含む、請求項１に記載の方法。
前記第１の試薬が、ＭＥＳ、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、ＢＩＳ－Ｔｒｉｓ、ＭＯＰＳ、ＴＥＡ、ＴＡＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＴＡＰＳ、ギ酸塩、リン酸塩、およびコハク酸塩の群から選択される緩衝剤、ならびに式Ｘ^＋Ｙ^－（式中、Ｘ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ａｇ^＋から選択され、Ｙ^－は、ＣｌＯ_４ ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＣＯ_３ ^－、Ｃｌ^－、およびＨＣＯ_３ ^－から選択される）の塩基または塩を含む、請求項１に記載の方法。
前記試薬１の溶媒が、脂肪族エーテル、ハロゲン化物、アルコール、ケトン、エステル、芳香族または脂肪族炭化水素、アミド、炭酸塩、ＤＭＳＯ、および水の群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記第２の試薬が、有効成分として、０．１から１．０Ｍの範囲の濃度で１つまたは複数の直鎖、分枝、環状、芳香族、複素環式第三級アミン、および／またはそれらの第四級塩を含む、請求項１に記載の方法。
前記第２の試薬が、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＲＩＳ、ｔｒｉ－Ｎａ－クエン酸塩、Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、およびＴＡＰＳの群から選択される緩衝剤を含む、請求項１に記載の方法。
前記試薬２の溶媒が、脂肪族エーテル、ハロゲン化物、アルコール、ケトン、エステル、芳香族または脂肪族炭化水素、アミド、炭酸塩、ＤＭＳＯおよび水の群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記第２の試薬が、前記緩衝剤のための添加剤をさらに含んでもよい、請求項１に記載の方法。
前記第２の試薬の前記緩衝剤のための添加剤が、ＮａＣｌ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＯＡｃ、ＫＣｌ、ＳＤＳ、グリシン、ホウ酸、ＥＤＴＡ、およびＮａＮ_３の群から選択される、請求項６に記載の方法。
コラーゲンマトリクスを安定化させ、ポリマーを縮合する方法は、縮合、架橋、グラフト化、および硬化の反応によって実行される、請求項１に記載の方法。
食品工業の廃棄物に由来するコラーゲンを安定化させるプロセスにおいて使用される請求項１に記載の方法。
前記ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリエチレン、セルロース、変性セルロース、多糖類、デンプン、およびリグニンである、請求項１に記載の方法。
前記試薬１および２の溶媒が水であり、食品工業の廃棄物に加えられ、皮をなめすために使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
以下の工程：
ａ）リアクタにおける生皮の水中での懸濁と、
ｂ）反応させる生皮の重量に対して３から２２ｗｔ％の範囲の濃度で水中への２つのなめし試薬の添加と、
ｃ）リアクタからの使用済みの浴の除去およびリアクタの水による洗浄と
を含む、請求項１３に記載の方法。
懸濁液中に生皮を含有する浴に、２つの試薬が同時に加えられるか、または最初に試薬１、次に試薬２が連続して加えられる、請求項１３または１４に記載の方法。
前記２つの試薬が、１０℃から４５℃の温度にて撹拌済みの懸濁液中に生皮を含有する浴に同時に加えられる、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法におけるコラーゲンマトリクスを安定化させ、ポリマーを縮合するための一組の試薬であって、第１の試薬および第２の試薬によって構成され、第１の試薬が、
ａ）式ＩＩＩ（２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジン）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、および－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３から独立して選択され、ＸはＣｌまたはＢｒである）の少なくとも１つの化合物と、
ｂ）緩衝剤と、
ｃ）無機塩と、
ｄ）溶媒と
を含み、
第２の試薬が、
ａ）第三級アミン、および／またはその第四級塩と、
ｂ）緩衝剤と、
ｃ）溶媒と
を含む組成物である、一組の試薬。
前記第１の試薬が、有効成分として、０．１から１．０Ｍの範囲の濃度で１つまたは複数の式ＩＩＩの２－ハロ－４，６－ジアルコキシ－１，３，５－トリアジンを含む、請求項１７に記載の一組の試薬。
前記第１の試薬が、ＭＥＳ、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、ＢＩＳ－Ｔｒｉｓ、ＭＯＰＳ、ＴＥＡ、ＴＡＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＴＡＰＳ、ギ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩の群から選択される緩衝剤と、式Ｘ^＋Ｙ^－（式中、Ｘ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、およびＡｇ^＋から選択され、Ｙ^－は、ＣｌＯ_４ ^－、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＣＯ_３ ^－、Ｃｌ^－、およびＨＣＯ_３ ^－から選択される）の塩基または塩とを含む、請求項１７または１８に記載の一組の試薬。
前記試薬１の溶媒が、脂肪族エーテル、ハロゲン化物、アルコール、ケトン、エステル、芳香族または脂肪族炭化水素、アミド、炭酸塩、ＤＭＳＯ、および水の群から選択される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の一組の試薬。
前記第２の試薬が、有効成分として、０．１から１．０Ｍの範囲の濃度で１つ以上の直鎖、分枝、環状、芳香族、複素環式第三級アミン、および／またはその第四級塩を含む、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の一組の試薬。
前記第２の試薬が、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＲＩＳ、ｔｒｉ－Ｎａ－クエン酸塩、Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、およびＴＡＰＳの群から選択される緩衝剤を含む、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の一組の試薬。
前記試薬２の溶媒が、脂肪族エーテル、ハロゲン化物、アルコール、ケトン、エステル、芳香族または脂肪族炭化水素、アミド、炭酸塩、ＤＭＳＯ、および水の群から選択される、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の一組の試薬。
前記第２の試薬が、緩衝剤のための添加剤をさらに含んでもよい、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の一組の試薬。
前記第２の試薬の前記緩衝剤のための添加剤が、ＮａＣｌ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＯＡｃ、ＫＣｌ、ＳＤＳ、グリシン、ホウ酸、ＥＤＴＡ、およびＮａＮ_３の群から選択される、請求項２４に記載の一組の試薬。