ES2831092T3 - Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y su uso en presencia de aminas - Google Patents
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Abstract
Un metodo para la sintesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas de Formula III **(Ver fórmula)** Donde: R1 y R2 se eligen independientemente de: -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, y X es Cl- o Br-; realizado en presencia de agua, que comprende las etapas de: - reaccion de sustitucion entre el trihalogenuro cianurico C3N3X3 correspondiente donde X es Br- o Cl- (compuesto de Formula I) y alcoholes alifaticos lineales o ramificados, en una sola fase, en presencia de una base; - inactivar la reaccion mediante la adicion de agua y agitar; - filtracion; - secado, en donde la relacion entre los reactivos: compuesto de Formula I/base/agua/alcohol esta comprendida entre 1/6/7,7/4 y 1/7,9/10/4,1.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y su uso en presencia de aminas
Campo de aplicación de la invención
La presente invención se refiere al sector de los agentes activantes para reacciones de condensación, reticulación, injerto y curado que intervienen en los procesos de estabilización de matrices de colágeno y para la condensación de polímeros naturales y sintéticos.
En particular, la invención se refiere al proceso de síntesis, que se puede implementar también a escala industrial, de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, que actúan como agentes activantes para las reacciones de condensación, reticulación, injerto, curado, y para la estabilización de matrices de colágeno, así como para la condensación de polímeros, y las múltiples aplicaciones de dichos reactivos en diversos sectores industriales, entre los que se encuentran la industria del curtido y la industria del procesamiento del cuero.
Técnica anterior
Comúnmente, las amidas, ésteres y tioésteres se forman a partir de la reacción entre una amina, alcohol, tioalcohol y un ácido carboxílico "activado", es decir, obtenido por formación de cloruros de acilo, anhídridos mixtos o ésteres activados. Estas reacciones son la base de los procesos para la producción de una amplia gama de productos en los sectores más dispares, como el farmacéutico, polímeros, envases, alimentos, tejidos, etc.
En particular, las carbodiimidas son reactivos orgánicos ampliamente usados para la formación de enlaces amida, enlaces éster, enlaces tioéster, etc., en la medida en que son capaces de reaccionar con ácidos carboxílicos para formar una especie intermedia activa, que, en presencia de una amina, alcohol o tioalcohol reacciona para formar el enlace deseado [A. El-Faham, Chem. Rev., 2011, 111, 6557-6602]. Una de las carbodiimidas usada con más frecuencia es la diciclohexilcarbodiimida (DCC); sin embargo, durante la reacción, la DCC conduce a la formación de un coproducto tóxico que debe eliminarse con cuidado al final de la reacción. Las reacciones en presencia de carbodiimidas se llevan a cabo predominantemente en disolvente orgánico, ya que estas moléculas no son estables en solución acuosa, a excepción del clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC). Sin embargo, el EDC requiere el uso combinado de cantidades equimolares (o cantidades superiores) de N-hidroxisuccinimida (NHS), que es bastante inestable y debe almacenarse a baja temperatura (aproximadamente -20 °C) y es muy cara. Actualmente, este reactivo es en cualquier caso uno de los más usados para la producción de poliaminoácidos y de otros derivados farmacéuticos de alto valor añadido, así como para la reticulación de colágeno, para la reconstrucción de tendones y retinas, la producción de hidrogeles, etc. [US 8,691,279, US 2012/0009223 A1].
En el sector biotecnológico, las carbodiimidas (por ejemplo, EDC/NHS) se usan ampliamente como alternativas al glutaraldehído para la reticulación del colágeno gracias a su menor toxicidad. Sin embargo, las propiedades de los materiales reticulados con el uso exclusivo de carbodiimidas, la temperatura de gelatinización (Tg) y las propiedades físico-mecánicas son claramente inferiores.
Para obtener matrices de colágeno con características comparables a las obtenidas con glutaraldehído, acil azidas y glicerol [E. Khor, Biomaterials, 1997, 18, 95-105], las carbodiimidas se usan normalmente en presencia de agentes reticulantes que permanecen unidos permanentemente al tejido de colágeno [X. Duan, Biomaterials, 2006, 27, 4608 4615].
Se sabe que los derivados de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, y en particular sus sales de amonio cuaternario representan una alternativa válida a las carbodiimidas y se pueden usar, también en medio acuoso, para la formación de enlaces amida, enlaces éster y enlaces tioéster mediante reacciones de reticulación, injerto, curado, etc. en fase homogénea y/o heterogénea [US 6,458,948 B1, ZJ Kaminski, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16912-16920]. En un gran número de casos, estos reactivos son más eficientes que otros agentes de acoplamiento conocidos hasta la fecha, como DCC, EDC/NHS, PyBOP, HATU, HBTU, etc. Una alternativa, actualmente poco empleada, es recurrir al uso de las sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, y en particular cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) (el único disponible comercialmente), para la estabilización de matrices complejas para uso médico, constituidas por colágeno en combinación con otras matrices naturales y/o sintéticas [documentos EP1748985 B1, US 2008/0234254 A1, US 2011/118265 A1, US 8,119,592, WO 2010/056778A].
Las sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas no presentan problemas de toxicidad en los productos finales ya que no se retienen en los mismos y se pueden eliminar fácilmente al final del tratamiento/reacción. Por estas razones, la literatura científica sobre DMTMM ha experimentado un crecimiento continuo en los últimos años. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional No. WO 2014/063102 presenta el uso de DMTMM para la preparación de lubricantes artificiales para cartílago. Sin embargo, los derivados de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas son muy sensibles al disolvente, lo que constituye un límite para su uso. Hasta el día de hoy, la literatura sobre la síntesis de derivados de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas es bastante limitada y en todos los casos implica al menos dos etapas: 1) síntesis del derivado de triazina a partir de la 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina correspondiente en presencia de una
amina en un disolvente dado, normalmente orgánico; 2) recuperación y purificación del producto antes de su uso [documentos US 6,458,948B1; US 2003/0153785A1; EU174962B1/2006; WO2007/051496A1; S. S.A. Raw, Tetrah. Lett., 2009, 50, 946-948]. Sin embargo, este protocolo, que se usa generalmente para la síntesis de compuestos orgánicos, también denominado "Protocolo de producto aislado" (IPP), presenta una serie de características críticas, sobre todo desde el punto de vista de la producción industrial, en la medida en que se requiere reactores complejos, grandes cantidades de disolventes, etapas de purificación complicadas, etc., que además reducen considerablemente el rendimiento en el producto deseado, provocando un aumento de los costes operativos y por tanto de los precios de venta.
M. Kunishima y otros han estudiado el mecanismo de reacción de las deshidrocondensaciones en presencia de sales de amonio cuaternario de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas [Chem. Eur. J. 2012, 18, 15856-15867]. Los autores proporcionan algunos ejemplos de reacciones realizadas en CH2Cl2, un disolvente en el que las sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas son muy inestables, lo que conduce a una descomposición rápida. Para superar este problema, los autores presentan algunos ejemplos de reacciones entre un ácido carboxílico y una amina primaria, en presencia de CDMT y una amina terciaria, pero probablemente debido al disolvente usado (C ^C b ) y la ausencia de tampones, auxiliares, etc., en la mayoría de los casos el producto principal obtenido es el producto de la condensación entre la triazina y la amina primaria, en lugar de la amida deseada. Actualmente, solamente el cloruro de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT) y el 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), están disponibles comercialmente, a precios muy elevados, debido a la falta de un proceso adecuado a escala industrial para su producción (en términos de kilogramos por día o toneladas por día).
En la literatura reciente se han descrito numerosos ejemplos de aplicación que usan DMTMM obtenidos mediante IPP, que, sin embargo, tienen algunos problemas para encontrar un uso a nivel industrial también por los problemas relacionados con el uso del DMTMM (altos costes, baja disponibilidad, inestabilidad en el tiempo, etc.) [documentos US 2013/0123508 A1, EP 1992364 A1]. El DMTMM tiene un coste que es más de trescientas veces el coste promedio de los agentes activantes equivalentes que se usan actualmente para la síntesis de polímeros, biomateriales y cuero. Además, las sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas son generalmente inestables a temperatura ambiente durante largos períodos [documentos US 2003/0153785 A1] y pueden estar sujetas a descomposición parcial o total si no se transportan y almacenan en condiciones adecuadas. Para garantizar su conservación, el DMTMM debe transportarse y almacenarse a -20 °C. El coste del DMTMM está directamente relacionado con el coste y la disponibilidad del CDMT a partir del cual se sintetiza.
La literatura relacionada con la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas se refiere principalmente a la preparación del CDMT. Uno de los aspectos fundamentales de la síntesis del CDMT, al igual que de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en general, es el control del curso de la reacción para minimizar o eliminar completamente formación de productos secundarios.
Actualmente, el único protocolo para la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas se describe en el documento US 2002/0123628 y se refiere a la síntesis en una escala de algunos gramos realizada con equipo normal de laboratorio. La reacción se lleva a cabo generalmente a partir de un cloruro cianúrico en presencia de un alcohol, predominantemente metanol, y una base, preferiblemente NaHCO3. Durante la reacción, se forman agua y CO2. En el documento No. US 2002/0123628, los autores plantean como requisito básico para la obtención de una buena selectividad y rendimientos de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas que la cantidad de agua presente al inicio y al final de la reacción debe ser siempre inferior a 2,5 moles por mol de halogenuro cianúrico (compuesto de Fórmula I, en lo sucesivo también denominado simplemente "I", en el esquema de reacción presentado a continuación). En consecuencia, dado que el agua es un subproducto de la reacción, para obtener altos rendimientos del CDMT según el protocolo descrito anteriormente, es necesario que todos los disolventes se destilen y se sometan a anhidrificación antes de su uso y posiblemente que las reacciones se realicen en una atmósfera inerte. Además, se requiere una gran cantidad de alcohol, usado como reactivo y como disolvente para reducir la viscosidad del sistema (relación alcohol/I = 5-50 mol/mol). Al final de la reacción, el producto debe recuperarse mediante extracción con agua/disolventes orgánicos y luego anhidrificarse y el disolvente orgánico evaporado. En el esquema que aparece a continuación se presenta la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, junto con los productos secundarios que pueden formarse durante la reacción.
donde:
Rx es R1 o R2 ; R1 y R2 se eligen independientemente de: -CH3 , -CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -(CH2 )2 CH3 , -(CH2 )3CH3 ; y X es Br" o Cl".
De acuerdo con Dudley [J. A.m. Chem. Soc., 1951, 73, 2986-2990] la adición de cantidades variables de agua para la síntesis del CDMT mejora la homogeneidad del sistema (relación I/base/H2O/MeOH=1/2/2/8). Sin embargo, el autor no analiza la evolución de la cinética de formación del compuesto de Fórmula IV ya que varía la velocidad de adición de los reactivos. Sobre la base de nuestros estudios se ha encontrado que, si la adición del compuesto de Fórmula I es demasiado rápida (exotérmica) se forman porcentajes variables del compuesto de Fórmula IV (del 5 al 25 %), con el consiguiente mayor consumo de metanol. En consecuencia, este procedimiento requiere grandes cantidades de metanol, con rendimientos inferiores al 74 %. J. Cronin [Synth. Commun., 1996, 26, 3491-3494] en su trabajo presenta una metodología empleada exclusivamente para la síntesis de CDMT, que, según el autor, puede ser usada hasta un máximo de 20 kg. Sin embargo, no se presentan detalles con respecto a la ampliación y, en efecto, no hemos podido reproducir el protocolo de Cronin para cantidades superiores a 50 g de CDMT, y se produjeron mezclas complejas que contenían compuestos de Fórmulas II, III y IV en porcentajes variables.
Resumen de la invención
Un propósito de la invención es proporcionar un método para la producción de reactivos para ser usados en el proceso de estabilización de matrices de colágeno y de condensación de polímeros naturales y sintéticos, tales como ácido poliacrílico, polietileno, celulosa y/o celulosas modificadas, polisacáridos, almidón y lignina, mediante reacciones de condensación, reticulación, injerto y curado.
En particular, la invención proporciona un método para la producción del principio activo de uno de los reactivos que interviene en el proceso de estabilización de matrices de colágeno y condensación de polímeros, que también constituye el objeto de la invención. Este principio activo de acuerdo con la invención es una 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina, que en presencia de aminas terciarias alifáticas, lineales, ramificadas, aromáticas, cíclicas o heterocíclicas activa las reacciones de condensación, reticulación, injerto y curado.
También constituye el objeto de la invención el método para la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas que se puede implementar a escala industrial.
Descripción detallada de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de Fórmula III,
donde: R1 y R2 se eligen independientemente de: -CH3 , -CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -(CH2 )2CH3 , -(CH2 )3 CH3 ; y X es Cl" o Br-a saber, 2"halO"4,6"dialcoxi"1,3,5"triazinas, pueden actuar como agentes para activar reacciones de condensación, reticulación, injerto y curado y en procesos de estabilización de matrices de colágeno, así como de condensación de polímeros naturales y sintéticos, como celulosa y/o celulosas modificadas, polisacáridos, almidón, lignina, etc., y su aplicación es muy ventajosa en términos de facilidad de uso, conveniencia económica y estabilidad en el tiempo de estos compuestos.
Así, es posible reducir considerablemente los costes globales en comparación con los métodos usados para el mismo fin en la técnica anterior y reducir el impacto medioambiental del proceso, limitando la cantidad de disolventes, energía y tiempo necesarios para su preparación e implementación.
El método de estabilización de matrices de colágeno y de condensación de polímeros naturales y sintéticos que constituye el objeto de la presente invención se presenta por tanto como una metodología alternativa a la preparación usando IPP.
En particular, el método de estabilización de matrices de colágeno y de condensación de polímeros que constituye el objeto de la presente invención se obtiene a partir de la reacción de dos reactivos, denominados, para los fines de la presente invención, como "primer reactivo", o " Reactivo 1 "y" segundo reactivo" o "Reactivo 2".
De acuerdo con la presente invención, el Reactivo 1 es una composición que comprende:
a) al menos un compuesto de Fórmula III (2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina);
b) un tampón;
c) una sal;
d) un disolvente.
De acuerdo con la presente invención, el Reactivo 2 es una composición que comprende:
a) una amina terciaria;
b) un tampón;
c) un disolvente.
El reactivo 2 puede comprender además un aditivo para el tampón.
El reactivo 1 es una composición que comprende como principio activo una o más 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en una concentración que varía entre 0,1 M y 1,0 M. La composición que constituye el Reactivo 1 también comprende un tampón, preferiblemente un buen tampón, elegido del grupo: MES, ACES, BES, BIS-Tris, MOPS, TEA, TAPSO, POPSO, TAPS, formiato, fosfato, succinato. La composición que constituye el Reactivo 1 comprende una base o una sal de fórmula X+Y- , donde X+ es Na+ , K+ o Ag+ , y Y- es: ClO4 - , BF4 - , PF6- , CO32 -, Cl- , HCO3- .
La composición que constituye el Reactivo 1 comprende un disolvente elegido del grupo de: éteres alifáticos, halogenatos, alcoholes, cetonas, ésteres, hidrocarburos aromáticos o alifáticos, amidas, carbonatos, DMSO y agua. El reactivo 2 es una composición que comprende como principio activo una o más aminas terciarias lineales, ramificadas, cíclicas, aromáticas, heterocíclicas y/o sus sales cuaternarias, en una concentración comprendida entre 0,1 M y 1,0 M. La composición que constituye el Reactivo 2 también comprende un tampón, preferiblemente un buen tampón, elegido en el grupo: HEPES, M O p S , TRIS, tri-Na-citrato, Tris-Cl, TAPS.
La composición que constituye el Reactivo 2 comprende un disolvente elegido del grupo de: éter alifático, halogenato,
alcohol, cetona, éster, hidrocarburo aromático o alifático, amida, carbonato, DMSO y agua.
En algunas realizaciones particularmente preferidas, el Reactivo 2 puede comprender además aditivos para el tampón, que se eligen del grupo: NaCl, Na2HPO4, NaOAc, KCl, SDS, glicina, ácido bórico, EDTA y NaN3.
La presente invención proporciona un método de producción de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas que actúan como agentes activantes en las reacciones de reticulación, injerto, curado y condensación de los procesos de estabilización de matrices naturales tales como celulosa y/o celulosas modificadas y matrices de colágeno.
El objeto de la invención es el método para la producción de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, implementado a escala industrial, en cantidades del orden de kilogramos o toneladas y optimización para la recuperación o elaboración de los dos productos. Hasta el día de hoy, no se ha descrito ningún proceso discontinuo o semidiscontinuo para la producción de estos compuestos.
El escalado del proceso de producción es una práctica fundamental para evaluar y resolver los problemas vinculados al paso de la producción de unos pocos gramos (escala de laboratorio), a la producción de kilogramos o toneladas (escala industrial).
Se ha demostrado que en el proceso de producción de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, mediante el control de la velocidad de adición de los reactivos y de la temperatura de reacción es posible optimizar el método importantemente. Esto permite evitar el uso de disolventes anhidros, la necesidad de operar en atmósfera inerte, etc. Además, mediante el control de estos parámetros, se obtiene un producto con un alto grado de pureza, simplemente lavando con agua, sin el uso de disolventes orgánicos y/u otras técnicas de purificación como la recristalización. En consecuencia, este proceso de síntesis a escala industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas se obtiene con costes considerablemente reducidos en comparación con los procesos conocidos actualmente, optimizando los parámetros operativos del proceso de síntesis y recuperación del producto en kilogramos por día o toneladas por día.
El método para la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5 triazinas de Fórmula III según la invención, comprende las etapas de:
- reacción de sustitución entre halogenuro cianhídrico de Fórmula I y alcohol alifático lineal o ramificado, en una sola fase, en presencia de una base;
- inactivación de la reacción mediante la adición de agua y agitación;
- filtración;
- secado.
Por tanto, el método prevé una reacción de sustitución entre un halogenuro cianúrico (Cl- , F- , Br- ) de Fórmula I y un alcohol alifático lineal o ramificado en presencia de una base a una temperatura que varía entre 45 °C y 130 °C por una duración de 5-48 h según el alcohol usado.
La cantidad de agua añadida es importante ya que afecta: i) la homogeneidad de la mezcla de reacción; ii) control del calentamiento. De acuerdo con nuestros resultados, la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas se lleva a cabo preferiblemente en presencia de 0-7 moles de agua por mol del compuesto de Fórmula I, agua que en efecto favorece la homogeneidad de la mezcla de reacción proporcionando alta selectividad y pureza en el compuesto de Fórmula III. La presencia de agua permite la reducción de la cantidad de alcohol usada de modo que, para 1 mol del compuesto de Fórmula I, son suficientes cantidades moderadas de alcohol de entre 1 y 5 Eq.
La reacción se puede realizar en presencia de cualquier alcohol alifático lineal o ramificado; por ejemplo, R1, R2 : CH3 , CH2 CH3 , CH(CH3)2 , (CH2 )2 CH3 , (CH2 )3 CH3 , donde R1 puede ser igual o diferente de R2, de cualquier grado de pureza disponible comercialmente sin purificación adicional (cantidades de agua variables en el intervalo de 0,03-0,5 %) y sin
afectar de ninguna manera la selectividad o rendimiento en la triazina deseada. La base puede ser cualquier carbonato; preferiblemente se usa NaHCO3. Normalmente, para la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas la relación entre los reactivos (compuesto de Fórmula I, base, agua y disolvente) se fija de forma muy precisa. De acuerdo con la invención es posible usar relaciones entre los reactivos I/base/agua/disolvente de entre 1/1/0/4 y 1/5/7/12 obteniendo, en todos los casos, compuestos de Fórmula III con rendimientos y purezas superiores al 90 %, garantizando una mayor versatilidad y reducción de los márgenes de error para su aplicación a nivel industrial.
Es de fundamental importancia que la adición de los reactivos se realice a una cierta velocidad, con un buen control de la temperatura y de la agitación para evitar la formación de productos e intermedios no deseados, es decir, los compuestos de Fórmulas II y IV que normalmente se forman con el método según la técnica anterior [Dudley, 1951]. Esto se ha obtenido mediante el uso de dosificadores de tornillo sinfín e indicadores para el control de la temperatura. Una vez finalizada la adición del compuesto de Fórmula I, la temperatura de reacción vuelve gradualmente a la temperatura ambiente. Esto debe evitarse, en tanto que un calentamiento insuficiente después de la adición detiene la reacción con formación de altos porcentajes de productos inespecíficos.
Normalmente, la reacción se realiza a temperaturas entre 45 y 130 °C, de acuerdo con el alcohol usado. Sobre la base del protocolo descrito en la presente invención, se ha monitoreado en el tiempo mediante la formación de GLC de los productos de reacción inespecíficos, respectivamente los compuestos de Fórmulas II, III y IV del método Dudley según el estado de la técnica, para varias 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5,-triazinas sintetizadas y, a modo de ejemplo, los datos para la síntesis de CDMT se representan en el gráfico de la Figura 1.
Los reactivos se añaden en el reactor donde la reacción ocurre en un orden específico: primero se introducen en el reactor 1-5 Eq de base junto con 1-5 Eq de ROH (metanol, etanol, isopropanol, butanol, etc.) y 0-7 Eq de agua. Con agitación vigorosa, se añade 1 Eq del compuesto de Fórmula I en 0,5-3 h y, una vez finalizada la adición del compuesto de Fórmula I, la mezcla se calienta a 45-130 °C con agitación durante 5-48 h. La cantidad de agua reduce la viscosidad de la mezcla de reacción; sin embargo, el sistema es heterogéneo, por lo que es necesario disponer de un sistema de agitación adecuado capaz de mezclar una suspensión que tenga una viscosidad que varíe de baja a media. Después de 5-48 h, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de 1-5 volúmenes de agua y posteriormente se agita durante 0-480 min. La suspensión se transfiere a un dispositivo de filtrado o filtro Nutsche, se separa de la solución y se seca. El método de acuerdo con la invención permite la recuperación de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas con un rendimiento superior al 90 % y una pureza de 92-97 % (3-8 % de agua). Después de la reacción, el reactor se limpia y está listo para otro lote de reactivos.
En una realización particularmente preferida de la invención destinada a obtener cantidades de producto y orden superiores a kilogramos, la reacción se realiza en un reactor discontinuo de fondo elipsoidal, de capacidad adecuada, equipado con un sistema de adición de los reactivos. La reacción entre el compuesto de Fórmula I y un alcohol, en presencia de una base, es inicialmente una reacción exotérmica con desarrollo de CO2. El calor desarrollado permite que la reacción prosiga durante la duración de las adiciones. La temperatura debe controlarse eficazmente de tal manera que dentro del reactor se satisfaga la relación 10 C < T <45 °C. Esto se realiza mediante el control de la temperatura mediante reactores con un sistema de enfriamiento externo/interno. Para determinar las dimensiones del reactor, también se debe tener en cuenta la cantidad de agua usada para detener la reacción y purificar los productos. Por esta razón, el volumen interno total debe ser al menos 1,5-2,0 veces el volumen total de los reactivos. Por ejemplo, para una producción de 10 kg, el volumen del reactor debe estar comprendido entre 0,2 y 1 m3.
Los reactores seleccionados son contenedores normales presurizados, reforzados y revestidos de acero. Cuando sea necesario, se pueden usar revestimientos particulares con alta resistencia a la corrosión. Los reactores usados tienen un sistema de serpentín externo y/o interno con propiedades de intercambio de calor adecuadas para calentar o enfriar la reacción y condensar los vapores del disolvente, con posible reciclaje de los vapores condensados. Además, los reactores deben tener un agitador de paletas, entradas y salidas que lo conecten a otros equipos, sensores para detectar temperatura, presión, pH y viscosidad, bucles de derivación para monitorear la reacción en el tiempo (GLC). Los productos se recuperan mediante filtración, lavado y secado. Normalmente, los productos están presentes en la mezcla de reacción como sólidos en suspensión. Después de enfriar y purificar o procesar, la mezcla de reacción se transfiere a un dispositivo de filtrado o filtro Nutsche para secar y recuperar el producto. El volumen del filtro puede configurarse para recibir una carga completa del reactor. El flujo principal de la reacción, que contiene el disolvente, puede recogerse por separado del disolvente de purificación (agua) y reciclarse en el reactor discontinuo (se añade más alcohol fresco para obtener la estequiometría requerida).
La disponibilidad de un reactivo de baja o de ninguna toxicidad, capaz de reticular el colágeno suministrando matrices altamente estables, es decir, altamente estables a la temperatura (Tg) y, por lo tanto, altamente resistentes a la degradación en el tiempo, constituye un resultado importante para una amplia gama de aplicaciones en el campo farmacéutico, biomédico, etc.
Parte experimental
La invención se describirá a continuación a modo de ilustración no limitativa, con especial referencia a algunos ejemplos.
En los ejemplos que se presentan a continuación con fines ilustrativos no limitativos, los Reactivos 1 y 2 de acuerdo con la invención se identifican y representan con los códigos AaBbCcDdEe y FfGgHhEe, donde a, b, c, d, ... = 0, 1,2, 3, 4, ... n.
En particular, para el Reactivo 1:
A identifica 2,4-dialcoxi-1,3,5-triazinas; por ejemplo, A 1 : 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina; A2 : 2-cloro-4,6-dietoxi-1,3,5-triazina; A3 : 2-cloro-4metil-6-etil-1,3,5-triazina, etc.
B identifica el tampón, preferiblemente un buen tampón; por ejemplo, B1 : MES; B2 : ACES; B3 : BES, B4 : POPSO; B5 : TRIS; Be : HEPPSO; B7 : TAPS; B8 : Tris-NaCitrato.
C identifica el catión de una sal inorgánica X+ ; por ejemplo, C1 : Na+ ; C2 : K+ ; C3 : Ag+ .
D identifica el anión de una sal inorgánica Y- ; por ejemplo, D1 : ClO4 - ; D2 : BF4 '; D3 : Cl- ; etc.
E identifica el disolvente; por ejemplo, E1 : éter alifático; E2 : alcohol; E3 : agua; E4 : acetona; E5 : THF; etc.
Para el Reactivo 2:
F identifica la amina alifática, lineal, ramificada, cíclica, aromática, heterocíclica y/o sus sales cuaternarias, por ejemplo, F1 : TMA (trimetilamina); F2 : TEA (trietilamina), F3 : DEMA (dietilmetilamina); F4 : NMM (N-metilmorfolina); F5 : NEM (N-etilmorfolina); Fe : MPD (metilpirrolidina); F7 : MP (metilpiperidina); etc.
G identifica el tampón, preferiblemente un tampón bueno; por ejemplo, G1 : BES; G2 : MOPS; G3 : TRIS; G4 : POPSO, G5 : TAPS; Ge : Tris-NaCitrato; etc.
H identifica los aditivos para el tampón; por ejemplo, H1 : NaCl; H2 : Na2 HPO4 ; H3 : NaOAc; H4 : KCl; H5 : SDS; etc. E identifica el disolvente; por ejemplo, E1 : éter alifático; E2 : alcohol; E3 : agua; E4 : acetona; E5 : THF; etc.
Todos los análisis presentados en la presente invención se realizaron con un cromatógrafo de gases Agilent Technologies 6850, con el uso de un detector de ionización de llama, equipado con una columna capilar HP5 (metilfenilsilicona al 5 %; condiciones de análisis: 50 °C durante 4 min, luego 20 °C/min hasta 250 °C). Los espectros de RMN de 1H y 13C se registraron con un espectrómetro Bruker Avance 300 que funciona a 300,11 MHz para el espectro de protones y a 75,03 MHz para el espectro de carbono. Los espectros Ft -IR (tableta de KBr) se obtuvieron con un espectrofotómetro Perkin Elmer "Spectrum One". Los análisis de DSC se determinaron con DSC Netzsch STA 409 PC, punto de fusión Buchi 535. Los excesos enantioméricos se midieron mediante HPLC quiral con el uso de una CHIRALCEL OD-H (250 mm x 4,6 mm) con un HPLC Agilent 1100 equipado con un detector UV de 254 nm.
Ejemplo 1. Procedimiento general para la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas
En un reactor como se describió anteriormente, se introdujeron mediante un dosificador de tornillo sinfín y/o un dosificador de líquidos, 1-5 Eq de base, 4-12 Eq de ROH (metanol, etanol, isopropanol, butanol, etc.), y 0-7 Eq de agua. Con agitación, se añadió 1 Eq de halogenuro cianúrico a través de un dosificador de tornillo sinfín (tiempo de adiciones 0,5-3 h) y luego la mezcla se calentó a 45-130 °C durante 5-48 h. Al final de la reacción, se llevó a cabo el tratamiento añadiendo 1-5 volúmenes de agua con agitación posterior durante 0-480 min. La suspensión se filtró y el producto se recogió y se secó al vacío. Se recuperaron 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas con un rendimiento de 85 90 % y una pureza de 92-97 % (3-8 % de agua). Este método se usó hasta 150 kg de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas. Para grandes volúmenes de producción, se recomienda disponer varios reactores uno al lado del otro en paralelo.
Ejemplo 2. Síntesis de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT)
La CDMT se sintetizó mediante el procedimiento general descrito anteriormente (Ejemplo 1): en un reactor como el descrito anteriormente, se introdujeron mediante un dosificador de tornillo sinfín y/o un dosificador de líquidos, 36 kg de NaHCO3 , 9,0 L de metanol y 7,5 L de agua. Luego, se introdujeron bajo agitación mediante un dosificador de tornillo sinfín 10 kg de cloruro cianúrico en aprox. 2-3 h y luego la mezcla se calentó a 100 °C durante 36 h. Al final de la reacción, el tratamiento se llevó a cabo añadiendo 1-5 volúmenes de agua (9-45 L) con agitación posterior durante 480 min. La suspensión se filtró y el producto se recogió y se secó al vacío. Se recuperó una cantidad de 8,5 kg (48,3 mol) con un rendimiento de 89,5 % y una pureza de 96,7 % (3,3 % de agua). Este método se usó hasta 150 kg de CDMT. Para grandes volúmenes de producción, se recomienda disponer varios reactores uno al lado del otro en paralelo.
1H NMR (CDCls 1 300 MHz, ppm) 5h: 4,07; 13C RMN (75 MHz, CDCla , ppm) 5c: 172,72, 172,54, 56,04. FT-IR: 1540, 928, 806 cm-1
pf: 75,2 °C
Ejemplo 3. Síntesis de 2-cloro-4,6-dietoxi-1,3,5-triazina (CDET)
El CDET se sintetizó usando el procedimiento general descrito anteriormente (Ejemplo 1): en un reactor como el descrito anteriormente, se introdujeron mediante un dosificador de tornillo sinfín y/o dosificador de líquidos, 32,4 kg de KHCO3 , 12,6 L de etanol, y 9,7 L de agua. Luego, se introdujeron bajo agitación mediante un dosificador de tornillo
sinfín 10 kg de cloruro cianúrico en aproximadamente 2-3 h, y luego la mezcla se calentó a 120 °C durante 48 h. Al final de la reacción, se llevó a cabo el tratamiento añadiendo 1-5 volúmenes de agua (9-45 L) con agitación posterior durante 480 min. La suspensión se filtró y el producto se recogió y se secó al vacío. Se recuperó una cantidad de 10,0 kg (49,4 moles) con un rendimiento de 91,5 % y una pureza de 96,8 % (3,2 % de agua). Este método se usó hasta 150 kg de CDET. Para volúmenes de producción mayores, se recomienda instalar varios reactores uno al lado del otro en paralelo.
1H NMR (CDCls1 300 MHz, ppm) 5h: 4,47 (q, 4H), 1,40 (t, 6H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCla, ppm) SC:. 172,7, 172,1, 65,5, 14,2. IR: 1554, 1325, 809 cm-1
pf: 145 °C
Claims (6)
1. Un método para la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas de Fórmula III
Donde:
R1 y R2 se eligen independientemente de: -CH3 , -CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -(CH2 )2 CH3 , -(CH2 )3 CH3 , y X es Cl" o Br- ; realizado en presencia de agua, que comprende las etapas de:
- reacción de sustitución entre el trihalogenuro cianúrico C3 N3X3 correspondiente donde X es Br" o Cl" (compuesto de Fórmula I) y alcoholes alifáticos lineales o ramificados, en una sola fase, en presencia de una base;
- inactivar la reacción mediante la adición de agua y agitar;
- filtración;
- secado,
en donde la relación entre los reactivos: compuesto de Fórmula I/base/agua/alcohol está comprendida entre 1/6/7,7/4 y 1/7,9/10/4,1.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción de sustitución se realiza a una temperatura de entre 45 °C y 135 °C durante un tiempo comprendido entre 5 hy 48 h.
3. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en donde la inactivación de la reacción mediante la adición de agua y la agitación tiene una duración que varía entre 0 min y 480 min.
4. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde los reactivos se añaden en el reactor en el que se lleva a cabo la reacción en el siguiente orden:
- 6-7,9 Eq de base junto con 4-4,1 Eq de alcohol y 7,7-10 Eq de agua;
- 1 Eq de trihalogenuro cianúrico C3 N3X3 , donde X es Br- o Cl- (compuesto de Fórmula I) durante 0,5-3 h con agitación vigorosa.
5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el alcohol alifático (R1 y R2 ) es metanol, etanol, isopropanol o butanol.
6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, realizado a escala industrial en un reactor discontinuo con fondo elipsoidal, resistente a la presión, reforzado y revestido de acero, equipado con medios para la adición de reactivos, medios de agitación y medios de control de temperatura.
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