CN1196686C - 保存季铵盐的方法 - Google Patents

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Abstract

一种改进季铵盐稳定性的方法；和一种有效地制备具有改良稳定性的季铵盐的方法。

Description

保存季铵盐的方法
技术背景
本发明涉及稳定地保存季铵盐的一种方法，该季铵盐特别适合用作制备酰胺化合物和酯类化合物的缩合剂，本发明还涉及一种制备稳定的季铵盐的方法，一种用此稳定的季铵盐作为有效成分的缩合剂，以及一种用上述缩合剂来制备酰胺化合物或酯类化合物的方法。
酰胺化合物和酯类化合物是用来形成多种有机化合物基本骨架的非常重要的化合物，如药品、农用化学剂、染料和高分子化合物。因此长期以来人们一直进行有关酰胺化合物和酯类化合物制备方法的研究。至于制备酰胺化合物的方法，例如，通常已知的是通过酯类化合物与胺类化合物的交换反应来制备酰胺化合物的方法，以及由羧酸化合物和胺类化合物直接制备酰胺化合物的方法。此外至于制备酯类化合物的方法，通常已知的是由羧酸和醇类化合物在酸的存在下直接制备酯类化合物的方法，以及通过羧酸化合物和酸卤化剂如亚硫酰氯的反应以形成羧酸氯化物，然后再和醇作用来制备酯类化合物的方法。
但是制备酰胺化合物的方法是在加热条件下进行的，因此不能用来制备热稳定性较差的化合物或者用来制备在一个分子中既含有氨基又含有烷氧羰基的化合物。此外制备酯类化合物的方法是在酸性条件下进行的，因此不能用来制备对酸不稳定的化合物。
为了解决上述问题，已经提出了使用缩合剂如碳二亚胺的各种方法以在温和条件下制备酰胺化合物。特别是由Z.J.Kaminski等人提出的用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物作为缩合剂来合成酰胺化合物(有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry)，63卷，4248-4255页，1998)，因其不会产生喷发现象而引起了人们的关注，而碳二亚胺类缩合剂会导致喷发现象。
此外至于酯类化合物的制备，Mukaiyama等人已经提出了一种通过使用包含吡啶鎓氧化物的缩合剂在温和条件下制备酯类化合物的方法(日本化学会通报(Bulletin of Chemical Society of Japan)，50卷，1863-1866页，1977)。
但是按照Kaminski等人提出的、公开于上述文献中的方法，羧酸化合物和缩合剂是以等摩尔的用量一起进行反应以形成作为中间产物的活性衍生物，然后该活性衍生物和胺类化合物反应从而得到酰胺化合物。因此产率的变化很大，可以从17％到73％，这远远不能令人满意。
此外在制备上述用于制备酯类化合物的吡啶鎓氧化物时，必须要使用碘代甲烷，而碘代甲烷已经被指出是致癌的。因此必须要非常注意工作环境。
为了解决这些问题，本发明人已经进行了研究并发现当包含由下列通式(I)所代表的一种季铵盐的缩合剂，
其中R1是含有1-4个碳原子的烷基或含有6-8个碳原子的芳基，
R2是含有1-4个碳原子的烷基，且X是一种卤素原子，与羧酸化合物和胺类化合物一起混合并反应，但不进行上述两步反应时，提高了产率，缩短了反应时间，并且此外该缩合剂在质子有机溶剂中以高产率形成酰胺化合物，而不同于碳二亚胺类缩合剂，它是最广泛使用的缩合剂(日本专利申请60765/1999，PCT/JP00/00834)。
至于制备酯类化合物，本发明人发现当使用与上述本发明人提出的酰胺化合物制备方法中(日本专利申请137693/1999，PCT/JP00/00834)所使用的一种相同的缩合剂将羧酸化合物与醇类化合物进行反应时，酯类化合物可以在温和的条件下制备。
尽管进行了有关通过使用上述通式(I)代表的季铵盐进行缩合反应的研究，但是本发明人注意到该季铵盐有一个关于稳定性的问题。即该季铵盐在制备、保存或使用期间会明显地发生分解反应。这就意味着不仅该季铵盐的纯度和缩合反应的产率会下降，而且需要注意有关其保存和使用的问题。
此外由上述通式(I)代表的季铵盐通常可以通过将一种三嗪化合物与一种相应结构的吗啉化合物在有机溶剂中一起反应来制备。但是在这种方法中，即使经过较长时间后反应仍不完全，结果是由此方法制备的季铵盐含有未反应的三嗪化合物，其含量为约1-约5％。
发明公开
因此本发明的一个目标是提供一种改进上述通式(I)代表的季铵盐的稳定性的方法，和一种有效地制备具有改良稳定性的该季铵盐的方法。
为了完成上述任务，本发明人进行了深入的研究，并发现当三嗪化合物和吗啉化合物在含有一定量水的有机溶剂中一起反应时，可以在较短时间内得到一种含有高纯度季铵盐的水合物，并且得到的该水合季铵盐不容易分解，表现出改良的稳定性。基于这个发现，本发明人进一步深入研究并发现：
(i)含有相对少量水的该季铵盐甚至在室温下都可以稳定地长期保存，并且甚至在保存一段时间后还可以视其情况用作缩合剂；
(ii)含有大量水的该季铵盐，例如，像一种水性溶液，甚至在长时间冷冻保存之后在该水性溶液中也几乎不分解，并且在解冻后可以水性溶液的形式用作缩合剂；
(iii)由上述方法制备的该季铵水合物几乎不含有未反应的三嗪化合物，并且从上述水合物中除去水而得到的季铵盐可以稳定地保存在不高于10℃的低温下，并且甚至是通过无水反应得到的该季铵盐，当其经过高度纯化而含有极少量的三嗪化合物时也可以高度稳定地保存；以及
(iv)甚至通过在上述方法中使用一种醇来代替水也可以得到含有极少量三嗪化合物的该季铵盐；
并由此完成了本发明。
也就是说，第一个发明是关于由下列通式(I)代表的一种季铵盐的保存方法，
其中R1是含有1-4个碳原子的烷基或含有6-8个碳原子的芳基，
R2是含有1-4个碳原子的烷基，且X是一种卤素原子，
(a)以水合季铵盐的形式，其中含有60-99重量％的所述季铵盐和40-1重量％的水；
(b)将100重量份的所述季铵盐溶解在200-4000重量份的水中，然后将由此得到的水性溶液冷冻；或者
(c)将作为一种杂质包含在季铵盐中的由下列通式(II)所代表的三嗪化合物的含量减少到小于1重量％，并且将所述季铵盐保存在不高于25℃的温度。
其中R1是含有1-4个碳原子的烷基或含有6-8个碳原子的芳基，
且X是一种卤素原子。
按照本发明的上述保存方法，由上述通式(I)代表的季铵盐可以稳定地保存较长时间。
第二个发明是关于一种含有60-99重量％的由上述通式(I)代表的季铵盐和40-1重量％水的水合季铵盐。第三个发明是关于一种由上述通式(I)代表的季铵盐，该季铵盐是通过使用，例如，由上述通式(II)代表的三嗪化合物作为一种原材料来合成的，并且三嗪化合物的含量小于1重量％。这些季铵盐是高度稳定的并且不易分解。在上述第三个发明的季铵盐中，水含量小于1重量％的一种季铵盐甚至在无水的情况下也可以稳定地保存较长时间。因此当用于非水体系时，该季铵盐具有这样一个优点，即它在使用前不需要干燥操作。
第四个发明是关于一种制备上述第二个或第三个发明的季铵盐的方法，该方法包括将一种由上述通式(II)代表的三嗪化合物和一种由下列通式(III)代表的吗啉化合物在水的存在下于有机溶剂中进行反应，其中水的用量为每摩尔三嗪化合物使用0.1-10摩尔水。
Figure C0180114200091
其中R2是含有1-4个碳原子的烷基，按照该制备方法，在短时间内可以有效地制备出目的产物。按照该制备方法，认为是由于在反应体系中存在水而得以促进反应，并且同时由于反应时间缩短，从而抑制了所形成的季铵盐的分解并且提高了纯度。
第五个发明是关于一种制备含有水的上述第三个发明的季铵盐的方法，其中水含量小于1重量％，该方法包括将一种由上述通式(II)代表的三嗪化合物和一种由上述通式(III)代表的吗啉化合物于不是醇的有机溶剂中在存在水或者一种醇的情况下进行反应，其中醇的用量为每摩尔三嗪化合物使用0.1-10摩尔醇，然后除去有机溶剂以及水或醇。
第六个发明是关于一种缩合剂，该缩合剂包含上述第三个发明中的一种水合季铵盐。第七个发明是关于一种缩合剂，该缩合剂含有100重量份由上述通式(I)代表的季铵盐和200-4000重量份的水。第八个发明是关于一种缩合剂，该缩合剂包含一种由上述通式(I)代表的季铵盐，该季铵盐含有小于1重量％的由上述通式(II)代表的三嗪化合物。
第九个发明和第十个发明分别是关于，通过使用一种上述缩合剂来将羧酸化合物和胺类化合物反应以制备酰胺化合物的一种方法，和通过使用一种上述缩合剂来将羧酸化合物和醇类化合物反应以制备酯类化合物的一种方法。
按照通过使用本发明的缩合剂来制备羧酸化合物衍生物(酰胺化合物或酯类化合物)的方法，除了得到当使用包含上述通式(I)代表的季铵盐的缩合剂时所能达到的效果之外，通式(I)见于上述日本专利申请60765/1999或137693/1999(PCT/JP00/00834)，该季铵盐在反应期间不分解，并且提高了反应的产率。
实施本发明的最佳方式
本发明的保存方法保存的是一种由上述通式(I)代表的季铵盐。其中在上述通式(I)中，R1是含有1-4个碳原子的烷基或含有6-8个碳原子的芳基，R2是含有1-4个碳原子的烷基。至于含有1-4个碳原子的烷基，可以作为例子的有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。至于含有6-8个碳原子的芳基，可以作为例子的有苯基、甲苯基和二甲苯基。从易于合成的角度考虑，在这些基团中甲基或乙基优选用作烷基，苯基优选用作芳基。
此外在上述通式(I)中，X是一种卤素原子，它可以是氟、氯、溴或碘。其中从易于合成的角度考虑优选使用氯。
本发明的由上述通式(I)代表的季铵盐的具体例子包括：4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二丁氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物、4-(4，6-二丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物、4-(4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物、4-(4，6-二丁氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物、4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-异丁基吗啉氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-异丁基吗啉氯化物、4-(4，6-二丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-异丁基吗啉氯化物、4-(4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-异丁基吗啉氯化物、4-(4，6-二丁氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-异丁基吗啉氯化物和4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-异丁基吗啉氯化物。
其中特别优选使用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物、4-(4，6-二丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物和4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉氯化物，因为它们容易合成，并且在用作缩合剂时可以达到期望的高缩合产率。
在本发明的保存方法中，由上述通式(I)代表的季铵盐必须在满足下列条件(a)到(c)的任何一个条件下保存；即(a)以水合季铵盐的形式，其中含有60-99重量％的所述季铵盐和40-1重量％的水；(b)将100重量份的所述季铵盐溶解在200-4000重量份的水中，然后将由此得到的水性溶液冷冻；或者(c)将作为一种杂质包含在季铵盐中的由上述通式(II)代表的三嗪化合物的含量减少到小于1重量％，并且将此季铵盐保存在不高于25℃的温度。
在没有满足这些条件中的任何一个的情况下长期保存该季铵盐时，在保存期间季铵盐的分解是不可避免的。
现在详细地描述这些条件。
首先描述条件(a)，在上述条件(a)的情况下，由上述通式(I)代表的季铵盐含有40-1重量％的水，基于该季铵盐和水的总重量。当满足此条件时，该季铵盐可以稳定地长期保存，甚至是在室温下。
当水含量小于1重量％时，不会得到满意的保存效果，以通过抑制季铵盐的分解来提高其稳定性，尽管这可能因纯度而变化。另一方面当水含量超过40重量％时，该水合季铵盐呈现一种半固体状态，这不仅难以使用，而且当在室温下保存时会导致季铵盐水解。因此从该季铵盐的使用和稳定性考虑，希望该水合季铵盐含有3-35重量％的水。水含量可以用热平衡法、卡尔-费舍尔(Carl-Fischer)水表或一种测量水含量的普通方法来测量。
在上述水合季铵盐中，对水的存在形式没有特殊限制；即含有的水可以是结晶水或游离水的形式。
制备该水合季铵盐的方法也没有特殊限制。然而优选的是该水合季铵盐通过下列方法来制备(也称作制备方法1)。
即该水合季铵盐优选通过将由上述通式(II)代表的三嗪化合物和由上述通式(III)代表的吗啉化合物在水的存在下于有机溶剂中反应来得到，其中水的用量为每摩尔三嗪化合物使用0.1-10摩尔水。此处上述通式(II)中的R1和X与上述通式(I)中的R1和X相同，且上述通式(III)中的R2与上述通式(I)中的R2相同。
可以在制备方法1中优选使用的由上述通式(II)代表的三嗪化合物(三嗪衍生物)的具体例子包括2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二丙氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二正丁氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二异丁氧基-1，3，5-三嗪和2-氯-4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪。其中可以特别优选使用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二丙氧基-1，3，5-三嗪和2-氯-4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪，因为这些化合物容易合成。
这些三嗪化合物中的某些可以作为工业原材料得到。但是一般来说这些三嗪化合物是通过将氰尿酰氯和相应的醇在碳酸氢钠的存在下反应而得到的。
至于在制备方法1中优选使用的由上述通式(III)代表的吗啉化合物，可作为例子的有4-甲基吗啉、4-乙基吗啉和4-异丁基吗啉。这些吗啉化合物都可以作为试剂或者工业原材料得到。
在制备方法1中，尽管对由上述通式(III)代表的吗啉化合物的用量没有特别的限制，但通常是以每摩尔由上述通式(II)代表的三嗪化合物对1摩尔吗啉化合物的比例进行反应。在此等摩尔反应中，一个被普遍接受的惯例是使这两种化合物中的任何一种稍微过量，以使另外一种反应物的转化率达到100％。在本发明的制备方法中，由上述通式(III)代表的吗啉化合物的用量优选为0.7-1.3摩尔，特别是0.8-1.2摩尔，对应于每摩尔由上述通式(II)代表的三嗪化合物。
至于有机溶剂，任何假设其不会损害反应的有机溶剂都可以不加限制地使用。在反应中可以使用的有机溶剂的具体例子包括醚类如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚和二异丙醚；卤代脂肪烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；酯类如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酮类如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；腈类如乙腈和丙腈；芳烃类如苯、甲苯和二甲苯；卤代芳烃如氯苯和二氯苯；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；脂肪族烃如己烷和庚烷；碳酸酯如碳酸二甲酯之类；醇类如叔丁醇和叔戊醇；以及二甲基亚砜。其中可以优选使用那些能够达到高分离产率的有机溶剂，即醚类如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚和二异丙醚；卤代脂肪烃如二氯甲烷和氯仿；酯类如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酮类如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；腈类如乙腈和丙腈；芳烃类如苯、甲苯和二甲苯；以及碳酸酯如碳酸二甲酯之类。
在制备方法1中有机溶剂的用量没有特别限制。但是当用量太大时，每一批的产率会降低，这是不经济的。另一方面当用量太少时不易搅拌。因此通常希望生成的由上述通式(I)代表的季铵盐的浓度为0.1-60重量％，并且优选1-50重量％。
然而在制备方法1中，为了在短时间内容易地得到含有一种高纯度季铵盐和预定量水的水合季铵盐，重要的是在三嗪化合物和吗啉化合物于有机溶剂中反应时水的用量为每摩尔三嗪化合物使用0.1-10摩尔水。
当反应期间水的用量不在上述范围之内并且太少时，在反应期间发生的季铵盐分解就不能被抑制到足够程度。另一方面当水的用量太大时产率会降低。从得到此效果(缩短反应时间并提高纯度)的角度考虑，特别希望水的用量为每摩尔三嗪化合物使用0.2-8摩尔水。
在制备方法1中，通过将三嗪化合物和吗啉化合物在含有预定量水的有机溶剂中互相接触来进行这两种化合物的反应。需要通过搅拌以在较短时间内均匀地进行此反应。此反应通常可以在开放的环境中进行。但是当产物和所使用的化合物具有吸湿性时，反应需要在流经干燥管如氯化钙干燥管的干燥空气中或者在惰性气氛如氮气、氦气或氩气中进行。此外该反应还可以在减压条件、常压条件或加压条件中的任何一种条件下进行。
反应温度没有特别限定。但是当温度太低时反应速率会下降，而另一方面当温度太高时会促进副反应。因此反应温度通常选在-20℃到70℃的范围内。并且优选-10℃到60℃。尽管没有特别限定反应时间，但通常0.1-10小时足够了。
由此生成的由上述通式(I)代表的季铵盐通常作为晶体沉淀出来。因此可以用普通的固-液分离方法来分离固体成分，这些分离方法如离心分离、离心过滤、加压过滤或减压过滤，并且然后用普通的干燥方法如鼓风干燥或减压干燥来干燥，由此得到了该季铵盐。在此情况下，通过调节干燥条件来调节希望的水含量，此外还可以通过在得到的水合季铵盐中混合水来调节水的含量。
当没有晶体沉淀时，尽可能多地除去所使用的有机溶剂，并随后将一种溶剂如四氢呋喃加入到其中得到其浆状物，以得到按照上述方法生成的季铵盐。
接下来将会描述条件(b)。在(b)条件下，100重量份由上述通式(I)代表的季铵盐溶解在200-4000重量份的水中，然后将得到的水性溶液冷冻保存。
当水的用量不超过200重量份/100重量份季铵盐时，该季铵盐不能完全溶解于水中，而变得类似于糊状物，此糊状物不容易使用，并且需要增加能量来冷却以将季铵盐的分解抑制到足够程度。而另一方面当水的用量超过4000重量份时，稳定性也不会提高很多。此外体积的增加会使得保存操作不方便，包括保存空间的问题。此外作为有效成分的季铵盐会被稀释以至于甚至不能用作缩合剂。从容易操作和保存期间的稳定性以及易于用作缩合剂的角度考虑，希望水的用量为250-2000重量份/100重量份季铵盐。
按照制备方法1可以得到水合物形式的该季铵盐。在此情况下，水合物中的水含量包括在上述水的用量范围内。通过将季铵盐和预定量的水(当季铵盐是水合物时应该考虑到水合物中水的含量)一起混合以将季铵盐溶解在其中可以很容易地制备上述水性溶液。在此情况下，该季铵盐不必完全溶解，而可以保留少量的不溶物，这根本不会影响其保存或作为缩合剂来使用。此外也可以在一定范围内包含有机溶剂和任何其它第三组分，在该范围内这些化合物不会对当该水性溶液用作缩合剂时的性能或凝固点造成不利影响。
上述水性溶液是通过任何常规使用的混合方法来制备的，混合方法并没有限制。但是优选地，需要使用一种搅拌器来搅拌此混合物以使其变得均匀。在此情况下，这两种化合物可以同时加入到混合容器中，或者可以连续加入到混合容器中来一起混合。然而当混合期间温度太高时季铵盐会分解。因此希望在不高于30℃，特别是不高于10℃的温度下将它们混合在一起。
当水性溶液形式的该季铵盐在温度高于室温的条件下长期保存时会分解。因此当长期不使用时，该季铵盐必须以冷冻的方式保存。冷冻保存的温度可以是该水性溶液冻结的温度，通常不高于0℃，并且优选不高于-10℃。但是当该季铵盐只需要保存大约几天时，它可以在大约5℃的低温下保存。
水性溶液形式的该季铵盐可以用作缩合剂，通过将其以不除去水的自身状态加入到反应体系中。水性溶液形式的该缩合剂易于制备和使用，并且可以容易地计量使用。因此经过简单的解冻操作后，冻结保存的该水性溶液可以用作缩合剂，其表现出的性能与那些保存前的缩合剂相同。允许将此水性溶液以冻结状态加入到反应体系中，因为它在反应体系中会解冻。此外还可能通过将冻结保存后的水性溶液解冻，然后从中除去水来轻易地回收此季铵盐。在进行回收操作时，希望在制备水性溶液的步骤中没有第三种组分被加入，这是为了保持回收季铵盐的纯度。
接下来将会描述条件(c)。条件(c)是通过在不高于25℃的温度下将由上述通式(II)代表的三嗪化合物(通常三嗪化合物被用作合成该季铵盐的原材料)的含量减少到小于1重量％来保存季铵盐，三嗪化合物作为一种杂质包含在由上述通式(I)代表的季铵盐中。基于如下所述的发现来确定此条件。即如上所述，通常是将一种三嗪化合物和一种具有相应结构的吗啉化合物在有机溶剂中一起反应来制备由上述通式(I)代表的季铵盐。但是除了在特定条件下进行反应，如上述制备方法1的情况之外，通常上述反应甚至在经过长时间进行后仍不会结束，并且导致制备的季铵盐常常含有未反应的三嗪化合物，其含量为约1％-约5％。另一方面，在某种条件下经过上述制备方法1的反应得到的水合季铵盐中几乎不含有三嗪化合物，该条件为吗啉化合物的摩尔数稍微多于三嗪化合物的摩尔数。此外与含有三嗪化合物的季铵盐相比，甚至是除去水后的该水合季铵盐也表现出稳定性得以改善。
在条件(c)下三嗪化合物的含量(重量％)是相对于由上述通式(I)代表的季铵盐重量的重量百分比，该季铵盐中的水，如结晶水和结合水的含量被除去但包含杂质(上述三嗪化合物和其它杂质)。从保持高保存稳定性的角度考虑，希望三嗪化合物的含量不超过0.5重量％。
含有少于1重量％的三嗪化合物的季铵盐表现出高保存稳定性，并且在25℃可以保存大约一个月。当在10℃到-30℃的温度下保存时，它可以长期稳定地保存(几个月或更长)。在普通的冰箱或冷冻装置中可以实现10℃到-30℃这个温度范围。这就意味着本发明的季铵盐在普通的冰箱中可以稳定地保存若干月。甚至是含有小于1重量％的水以及不少于1重量％的三嗪化合物的季铵盐，当它在低温保存时，其分解可以被抑制到一定程度，但是它不能在普通的冰箱中稳定地保存几个月。
在条件(c)下，将三嗪化合物在季铵盐中的含量减少到小于1重量％的方法并没有特别限制。例如，含有1-5重量％三嗪化合物的普通季铵盐可以通过反复进行重结晶来提纯，然后用液相色谱法或类似方法来确定其纯度。然而从制备效率的角度考虑，希望采用上述制备方法1或用一种醇代替在制备方法1中所使用的水的方法(在下文中也称之为制备方法2)。在此情况下的反应是吗啉化合物的摩尔比率稍高于三嗪化合物的摩尔比率。
特别是当该季铵盐要以完全无水的状态使用时，只要通过制备方法1得到其水合物，然后就从中将水除去。或者是，按照制备方法2进行反应，然后除去醇或需要使用的其它溶剂。在以上任何一种情况下，季铵盐都通常是以晶体沉淀出来。因此用普通的固-液分离方法将固体组分分离出来，这些分离方法如离心分离、离心过滤、加压过滤或减压过滤(即大体上除去有机溶剂和水或醇)，然后用普通的干燥方法将固体组分干燥以进一步除去有机溶剂和水或醇，这些干燥方法如鼓风干燥或减压干燥，由此得到了该季铵盐。当反应在只有醇存在，而不使用水，于有机溶剂中进行时，溶剂和醇可以很容易地除去。例如，可以容易地得到三嗪化合物含量小于1重量％且水含量小于1重量％的季铵盐(在此，水的含量(重量％)是指相对于含有水和杂质(三嗪化合物以及其它杂质)的季铵盐总重量的水的重量百分数)。当没有晶体沉淀时，尽可能多地除去所使用的有机溶剂，并将一种溶剂如四氢呋喃加入以制备一种浆状物，通过上述方法得到季铵盐。
在本发明提出的上述条件(a)到(c)的任何一个条件下保存该季铵盐后，此季铵盐经过简单的解冻后就可以按其形式用作缩合剂，而不需要干燥或者进行任何特殊的活化处理。
也就是说，本发明的缩合剂能够很好地用来制备通过羧酸化合物和胺类化合物的反应生成的酰胺化合物，或者用来制备通过羧酸化合物和醇类化合物的反应生成的酯类化合物，类似于形成的由上述通式(I)代表的传统季铵盐一样。在此情况下，与使用含有不少于1重量％的三嗪化合物杂质但不含水的传统季铵盐相比，缩合反应期间不仅季铵盐的分解被抑制，而且产率提高了大约若干个百分点。
以下描述的是使用本发明的缩合剂来制备上述化合物的方法。
(1)通过使用本发明的缩合剂将一种羧酸化合物和一种胺类化合物进行反应来制备酰胺化合物的一种方法(也称之为本发明的酰胺制备方法)。
除了使用本发明的缩合剂作为缩合剂之外，本发明的酰胺制备方法可以按照与使用缩合剂的传统方法相同的方式来进行。例如，本发明缩合剂中的季铵盐首先和羧酸化合物反应以生成一种活性衍生物，该衍生物是一种中间产物，然后再与胺类化合物反应。或者是不生成活性衍生物，而是将缩合剂、羧酸化合物和胺类化合物混合并一起反应。但是从反应产率和反应时间的角度考虑，希望采用后一种方法，即将上述三种反应物一起混合并反应。
在本发明中，缩合剂的用量没有特别限定，其用量可以适当地按照缩合剂中所包含的季铵盐种类、季铵盐含量以及反应体系来确定。本发明的缩合剂可以用于本发明的酰胺制备方法中。然而当用作缩合剂时从易于合成以及提高缩合反应产率的角度考虑，希望缩合剂是一种水合季铵盐，其中含有60-99重量％的季铵盐和40-1重量％的水，并且特别是含有65-97重量％的季铵盐和35-3重量％的水；一种水性溶液，其中含有100重量份的季铵盐和250-2000重量份的水；或者是三嗪化合物含量不超过0.5重量％的季铵盐。至于用量，一般来说当缩合剂的用量太少时缩合反应不会结束。另一方面当缩合剂的用量太大时缩合剂会与胺类化合物反应并且降低产率。因此希望该季铵盐的用量为0.9-1.3摩尔，且特别是0.95-1.2摩尔/1摩尔羧酸化合物。
接下来描述的是在本发明的酰胺制备方法中使用的羧酸化合物。
至于在本发明中使用的羧酸化合物，可以使用任何具有一个羧基的化合物，而没有限制。
该化合物的具体例子包括脂肪族羧酸化合物如乙酸、丙酸、2，2-二甲基丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、丙烯酸和甲基丙烯酸；芳香族羧酸化合物如苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻氯代苯甲酸、间氯代苯甲酸、对氯代苯甲酸、邻甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、3-苯基丙酸、3-苯基-2-丙烯酸、2-(4-甲氧基苯基)乙酸和3-(4-羟基苯基)丙酸；2-氨基噻唑乙酸衍生物；以及氨基被保护的氨基酸衍生物。
为了得到头孢型化合物作为一种按照本发明的酰胺化合物，希望使用一种由下列通式(IV)代表的2-氨基噻唑乙酸衍生物作为羧酸化合物。
Figure C0180114200181
其中R3是氢原子、酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基或芳烷基，R4是氢原子、烷基、芳烷基、酰基或烷氧羰烷基。
一般来说，此处的头孢型化合物代表的是一种在其分子中含有头孢酸的化合物。当包含上述2-氨基噻唑乙酸衍生物的羧酸化合物和包含7-氨基头孢酸衍生物的胺类化合物(将在下文描述)反应时，可以制备出结构对应于所使用的原材料的头孢型化合物作为酰胺化合物。
至于在上述通式(IV)中R3所代表的酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基或芳烷基，可以不加限制地使用任何能够容易清除的基团。其中优选的具体例子包括含有1-5个碳原子的酰基，如甲酰基、乙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基；含有2-7个碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基和叔戊氧羰基；和含有8-10个碳原子的芳烷氧羰基，如苄氧羰基和苯乙氧羰基。至于芳烷基，可以优选使用含有7-20个碳原子的芳烷基，如苄基、二苯甲基和三苯甲基。
从容易进行消除反应以及高缩合反应产率的角度考虑，其中特别优选使用的是，酰基如甲酰基或乙酰基，烷氧羰基如甲氧羰基或叔丁氧羰基，芳烷氧羰基如苄氧羰基，或者芳烷基如苄基或三苯甲基。
至于R4所代表的烷基、芳烷基、酰基或烷氧羰烷基，可以不加限制地使用作为头孢型化合物表现出药理学效应的基团或者可以容易地消除的氢原子。具体例子包括含有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基的叔丁基；含有7-20个碳原子的芳烷基，如苄基、二苯甲基和三苯甲基；含有1-5个碳原子的酰基，如甲酰基、乙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基；以及含有3-8个碳原子的烷氧羰烷基，如甲氧羰甲基、1-甲氧羰基-1-甲基乙基、叔丁氧羰甲基、和1-叔丁氧羰基-1-甲基乙基。其中可以优选使用含有1-3个碳原子的烷基，如位阻较小的甲基、乙基和丙基。
当2-氨基噻唑乙酸衍生物转化为要制备的头孢型化合物时，从希望得到高药理学效应的角度考虑，在由上述通式(IV)代表的该衍生物中，可以优选使用那些分子中的R3是下列基团，即氢原子、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、甲酰基、三苯甲基、乙酰基或氯代乙酰基，而R4是氢原子、甲基、乙基、甲氧羰甲基、1-甲氧羰基-1-甲基乙基或苄基的化合物。可以优选使用的由上述通式(IV)代表的2-氨基噻唑乙酸衍生物的具体例子包括：2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-乙基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、和2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸。
从希望提高缩合反应产率的角度考虑，其中特别优选使用2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-氯代乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸、和2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨乙酸。
在由上述通式(IV)代表的2-氨基噻唑乙酸衍生物中，对于烷氧亚氨基来说理论上存在两种异构体，即顺式(Z)异构体和反式(E)异构体。其中的任何一种都可以在本发明中使用。但是在用来制备7-氨基头孢酸衍生物时，从希望得到较高药理活性的角度考虑，优选使用顺式异构体。
这些2-氨基噻唑乙酸衍生物可以由工业原材料来容易地合成，例如用2-氨基噻唑乙酸酯化合物作为原材料，该化合物可以作为试剂或者工业原料得到，如2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸乙酯、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸乙酯、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸乙酯或者2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨乙酸乙酯，如果需要，这些化合物可以用一种氨基保护剂来保护氨基，如乙酰氯、氯代乙酰氯、三苯甲基氯、苄氧羰基氯、甲氧羰基氯、二碳酸二叔丁酯、甲酸甲酯或甲酸乙酯。如果需要，还可以通过使用羟基保护剂来保护羟亚氨基团，如二甲基硫酸、二乙基硫酸、苄基氯或者苄基溴，然后通过水解制备2-氨基噻唑乙酸衍生物。
当试图用本发明的酰胺制备方法来得到一种很重要的作为药物中间体的肽化合物时，希望使用一种氨基被保护起来的氨基酸化合物衍生物来作为羧酸化合物。
肽化合物通常是指在其分子中含有两个或多个氨基酸的化合物。当使用一种氨基被保护起来的氨基酸化合物衍生物作为羧酸化合物，和一种羧基被保护起来的氨基酸化合物衍生物(以后将会描述)作为胺类化合物时，如同制备酰胺化合物一样可以制备肽化合物，该肽化合物的结构对应于所使用的原材料。
至于氨基被保护起来的氨基酸化合物衍生物，可以不加限制地使用任何分子中含有一个氨基和一个羧基的化合物，并且其氨基被保护基团保护起来。但是通常使用一种氨基被保护起来并且作为试剂或工业原材料容易得到的氨基酸化合物。
此处保护基团的例子包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、三苯甲基和芴基甲氧羰基。
氨基被保护基团保护起来，并且可以优选用来制备肽化合物的的氨基酸化合物衍生物的具体例子包括：α-氨基丁酸、α-甲基丙氨酸、丙氨酸、N-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、11-氨基十一烷酸、12-氨基十二烷酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、β-环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、S-乙酰胺半胱氨酸、S-叔丁基半胱氨酸、S-乙硫基半胱氨酸、S-对甲基苄基半胱氨酸、S-三苯甲基半胱氨酸、S-对甲基苄基高半胱氨酸、谷氨酰胺、N-γ-乙基谷氨酰胺、N-γ-三苯甲基谷氨酰胺、谷氨酸、异谷氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、组氨酸、π-苄氧基甲基组氨酸、1-甲基组氨酸、3-甲基组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、N-甲基亮氨酸、lizine、N-ε-乙酰基亮氨酸、N-ε-甲酰基亮氨酸、N-ε-苄氧羰基亮氨酸、蛋氨酸、己氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、4-苯甲酰基丙氨酸、苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-苄氧羰基氨基苯丙氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、4-羟基苯甘氨酸、脯氨酸、高脯氨酸、4-羟基脯氨酸、O-苄基羟脯氨酸、N-甲基甘氨酸、高丝氨酸、O-苄基高丝氨酸、O-苄基丝氨酸、丝氨酸、叔丁基丝氨酸、O-甲基丝氨酸、苏氨酸、O-苄基苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、O-叔丁基酪氨酸、O-苄基酪氨酸和缬氨酸。
上述许多氨基酸中含有不对称碳原子。在本发明中可以使用L-异构体、D-异构体及其混合物，而没有任何限制。
这些化合物通常可作为试剂和工业原料得到。然而当没有此试剂或工业原料时，此化合物可以通过在有机溶剂中将一种叔胺如甲基吗啉或三乙基胺加入到上述氨基酸中，并且用氨基保护剂保护氨基，如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酰氯、无水乙酸、苯甲酰氯、苄氧羰基氯、二碳酸二叔丁酯、叔丁氧羰基氟、二碳酸二烯丙酯、甲氧羰基氯、三苯甲基氯或芴基甲氧羰基氯，然后中和并沉淀来制备。
接下来描述的是本发明的酰胺制备方法所使用的胺类化合物。
至于本发明中所使用的胺类化合物，可以不加限制地使用含有一个伯胺基团或一个仲胺基团的化合物。
本发明中所使用的胺类化合物的具体例子包括脂肪族胺类化合物如甲胺、乙胺、1-丙胺、异丙胺、1-丁胺、异丁胺、仲丁胺、1，2-二甲基丙胺、叔丁胺、1-戊胺、1-己胺、2-乙基己胺、1-庚胺、1-辛胺、1-壬胺、1-癸胺、1-十一胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、烯丙胺、二烯丙胺、吡咯烷、3-羟基吡咯烷、派啶、2-甲基派啶、3-甲基派啶、4-甲基派啶、2，4-二甲基派啶、2，6-二甲基派啶、3，5-二甲基派啶、N-甲基高哌嗪、N-酰基高哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙氧羰基哌嗪、对氯苯基哌嗪、1-(2-嘧啶)哌嗪、1-氨基-4-环己基哌嗪、1-环己基哌嗪、3-羟甲基哌嗪、N-氨基哌嗪、N-氨基派啶、2-羟乙基哌嗪、羟基乙胺、3-羟基丙胺、2-羟基丙胺、1-羟基-2-丙胺、3-甲氧基丙胺、3-乙氧基丙胺、3-丁氧基丙胺、3-(2-乙基己氧基)丙胺、3-癸氧基丙胺、3-十二烷氧基丙胺、3-十四烷氧基丙胺、二甲氨基乙胺、二乙氨基乙胺、二甲氨基丙胺、二丁氨基丙胺、二甲氨基乙氧丙胺和甲氧丙胺；芳香族胺类化合物如苯胺、苄胺、二苄胺、α-乙氧苯基胺、β-乙氧苯基胺、2-氨基噻唑、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶、吲哚、N-(2-吡啶)哌嗪、糠胺、2-氨基吡嗪、2-氨基-5-甲基嘧啶、2-氨基-6-甲基嘧啶和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶；7-氨基头孢酸衍生物；以及羧基被保护的氨基酸衍生物。
在上述这些化合物中，希望使用一种7-氨基头孢酸衍生物以得到头孢化合物。至于可以优选使用的7-氨基头孢酸衍生物，举例来说可以是由下列通式(V)代表的一种化合物：
其中R5是烷基、芳烷基、芳基、烷氧羰烷基、烷氧羰氧烷基、烷基羰氧烷基或三烷基甲硅烷基，R6是氢原子、甲氧甲基、氯原子、碘代甲基、乙烯基、乙酰氧甲基、2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基、(1，2，3-噻二唑-5基)硫代甲基、(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基、(5-甲基四唑-3-基)甲基、(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基、(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基、或者(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基。
至于在上述通式(V)中R5代表的烷基、芳烷基、芳基、烷氧羰烷基、烷氧羰氧烷基、烷基羰氧烷基或三烷基甲硅烷基，可以不加任何限制地使用易于水解的一种基团。可以优选使用的具体例子包括那些含有1-4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；含有7-20个碳原子的芳烷基，如苄基、二苯甲基和三苯甲基；含有6-8个碳原子的芳基，如苯基和甲苯基；烷氧羰烷基如甲氧羰甲基、1-甲氧羰基-1-甲基乙基和叔丁氧羰甲基；含有3-10个碳原子的烷氧羰氧烷基如1-叔丁氧羰氧乙基、1-环己氧羰氧乙基和1-乙氧羰氧乙基；含有3-10个碳原子的烷基羰氧烷基如甲基羰氧甲基、乙基羰氧甲基和叔丁基羰氧甲基；含有3-9个碳原子的三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
从容易化学水解或生理学水解的角度考虑，在这些基团中特别希望使用那些含有1-4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；烷氧羰烷基如甲氧羰甲基、1-甲氧羰基-1-甲基乙基和叔丁氧羰甲基；含有3-10个碳原子的烷氧羰氧烷基如1-叔丁氧羰氧乙基、1-环己氧羰氧乙基和1-乙氧羰氧乙基；含有3-9个碳原子的三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
可以优选使用的由上述通式(V)代表的7-氨基头孢酸衍生物的具体例子包括7-氨基-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基]-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基]-3-头孢-4-羧酸乙酯、7-氨基-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基]-3-头孢-4-羧酸异丙酯、7-氨基-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯、7-氨基-3-头孢-4-羧酸甲酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基]-3-头孢-4-羧酸甲氧羰甲酯、7-氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基]-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯、7-氨基-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯和7-氨基-3-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基]-3-头孢-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯。
这些化合物是用7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸，因其易于得到并且可作为工业原料得到，由一个预定的取代基转化其乙酰氧甲基，然后将羧基酯化来制备的。
此外为了得到肽化合物，希望使用一种氨基酸化合物衍生物作为胺类化合物，此衍生物中的羧基如前所述被保护起来。至于羧基被保护的氨基酸化合物衍生物，可以不加限制地使用任何分子中含有一个氨基和一个羧基，且该羧基用保护基团保护的化合物。但是通常使用一种容易作为试剂或工业原料得到的氨基酸化合物，并且其中的羧基被保护起来。
此处羧基的保护基团是，例如，含有1-4个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，含有6-13个碳原子的芳烷基如苄基或二苯甲基，或者是氨基，N-甲基氨基或N-苄基氨基。
羧基被保护起来，并且优选用来得到肽化合物的氨基酸化合物衍生物的具体例子包括，α-氨基丁酸、α-甲基丙氨酸、丙氨酸、N-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、11-氨基十一烷酸、12-氨基十二烷酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、β-环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、S-乙酰胺半胱氨酸、S-叔丁基半胱氨酸、S-乙硫基半胱氨酸、S-对甲基苄基半胱氨酸、S-三苯甲基半胱氨酸、S-对甲基苄基高半胱氨酸、谷氨酰胺、N-γ-乙基谷氨酰胺、N-γ-三苯甲基谷氨酰胺、谷氨酸、异谷氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、组氨酸、π-苄氧甲基组氨酸、1-甲基组氨酸、3-甲基组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、N-甲基亮氨酸、lizine、N-ε-乙酰基亮氨酸、N-ε-甲酰基亮氨酸、N-ε-苄氧羰基亮氨酸、蛋氨酸、己氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、4-苯甲酰基丙氨酸、苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-苄氧羰基氨基苯丙氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、4-羟基苯甘氨酸、脯氨酸、高脯氨酸、4-羟基脯氨酸、O-苄基羟脯氨酸、N-甲基甘氨酸、高丝氨酸、O-苄基高丝氨酸、O-苄基丝氨酸、丝氨酸、叔丁基丝氨酸、O-甲基丝氨酸、苏氨酸、O-苄基苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、O-叔丁基酪氨酸、O-苄基酪氨酸和缬氨酸。
上述许多氨基酸中含有不对称碳原子。在本发明中可以使用L-异构体、D-异构体及其混合物，而没有任何限制。
这些化合物通常可作为试剂和工业原材料得到。然而当没有此试剂或工业原料时，可以通过用亚硫酰氯或类似物将以上氨基酸转化为酰氯，然后与含有1-4个碳原子的烷基醇化合物如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇，或者含有7-13个碳原子的芳烷基醇化合物如苯甲醇或二苯甲醇，或者氨或含有1-10个碳原子的伯胺或仲胺如甲胺、乙胺或苄胺反应来制备。
在本发明的酰胺制备方法中，对于羧酸化合物和胺类化合物的用量并没有特殊限制。但是按照该制备方法(在下文中也称之为酰胺生成反应)羧基和氨基的反应是一个化学计量反应，然而在每个化合物分子中含有一个基团的反应中，通常希望胺类化合物的用量是0.8-1.2摩尔，并且优选0.9-1.1摩尔/1摩尔羧酸化合物。
该酰胺生成反应优选在一种溶剂中进行。在此任何工业用溶剂都可以不加限制地使用。溶剂的具体例子包括水；醚类如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚和叔丁基甲基醚；酯类如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；腈类如乙腈和丙腈；卤代脂肪烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；酮类如丙酮、甲基乙基酮、和甲基异丙基酮；碳酸酯如碳酸二甲酯；芳烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代芳烃如氯苯；酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；以及二甲基亚砜。
在这些溶剂中，从希望得到高缩合反应产率的角度考虑，优选使用醚类如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚和叔丁基甲基醚；酯类如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；腈类如乙腈和丙腈；卤代脂肪烃如二氯甲烷和氯仿；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；酮类如丙酮、甲基乙基酮、和甲基异丙基酮；碳酸酯如碳酸二甲酯等；芳烃如苯、甲苯和二甲苯；以及水。这些溶剂可以单独使用也可以混合在一起使用。
羧酸化合物和胺类化合物在溶剂中的浓度没有特殊限制。然而当浓度太低时，酰胺化合物的产率在每单位反应时间内较小，这是不经济的。而另一方面当浓度太高时搅拌困难。因此浓度通常应该这样选择，使得生成的酰胺化合物在溶剂中的浓度为0.1-80质量％，并且优选为1-60质量％。
接下来描述的是按照本发明的酰胺制备方法的操作过程。
在如上所述的本发明的酰胺制备方法中，该酰胺生成反应可以按照与传统方法一样的方式使用一种缩合剂来进行，但使用的是一种本发明的水合季铵盐来作为缩合剂，并且在操作过程中没有特殊限制。然而从提高反应产率并缩短反应时间的角度考虑，希望通过将三种反应组分(即缩合剂、羧酸化合物和胺类化合物)一起混合来实现此反应。在此上述三种组分可以通过一起混合来一起反应，但是在反应体系中不必以其固有的形式存在，例如羧酸化合物和胺类化合物可以被中和并以盐的形式存在。
在上述方法中，对于以上三种反应组分的混合方法并没有特别限定。也就是说这些组分可以同时加入到反应体系中并混合，也可以连续地加入到反应体系中并混合。但是从可操作性和反应产率的角度考虑，希望将反应物以较短的时间间隔连续加入到反应溶剂中以将其一起混合，该溶剂已经保持在某一预定温度。在这里反应物的加入顺序并没有强制限定，但是通常认为重要的是通过羧酸化合物和胺类化合物的中和反应在溶剂中形成盐。因此缩合剂通常在羧酸化合物和胺类化合物加入之后再加入。
首先可以加入羧酸化合物或胺类化合物，然而当这两种化合物混合在一起时，会发生中和反应，并且通常会产生中和反应的热量。因此在这两种化合物加入之后，反应体系中的温度可能会马上升高。因而如果缩合剂轻易地加入到其中，胺类化合物就可能和缩合剂反应，从而导致产率降低。因此希望在羧酸化合物和胺类化合物加入并混合且反应体系的温度降低到某一预定温度以下之后再加入此缩合剂。或者在加入羧酸化合物和胺类化合物之前预先将溶剂的温度降低到足够程度。
该酰胺生成反应的最佳反应温度变化很大，取决于所使用的羧酸化合物和胺类化合物的种类，不能特别指定。但是当温度太低时，反应速率下降，而温度太高时可能会产生副反应，导致胺类化合物和缩合剂进行反应。因此希望反应温度在-30℃到60℃，特别是-20℃到50℃的范围内。
确定适当的反应时间取决于所使用的羧酸化合物和胺类化合物的种类，但通常是在0.1到8小时，并优选1到6小时。该酰胺生成反应可以在常压、加压或减压中的任何一种条件下进行。
由此得到的酰胺化合物可以用普通方法来进行分离和纯化，而不加任何限制。下面描述的是具体方法，也就是说，当使用一种与水不相容的有机溶剂作为反应溶剂时，在反应结束以后该反应溶液用一种酸性水溶液、碱性水溶液或水进行洗涤，然后将溶剂蒸馏除去。然后用重结晶或者硅胶层析法将酰胺化合物分离并纯化。当使用一种与水相容的有机溶剂作为反应溶剂时，在反应结束以后该反应溶液用一种与水不相容的有机溶剂进行交换，然后用上述方法来分离和纯化该酰胺化合物。此外当水用作溶剂时，加入一种与水不相容的有机溶剂以将该酰胺化合物萃取到有机相中，然后用上述方法来分离和纯化此酰胺化合物。由此该酰胺化合物可以方便地进行工业制备。
(2)使用本发明的缩合剂通过一种羧酸化合物和一种醇化合物的反应来制备酯类化合物(在下文中也称之为本发明的酯制备方法)。
除了使用本发明的缩合剂作为缩合剂之外，本发明的酯制备方法可以按照与使用缩合剂的传统方法相同的方式来进行。此处希望将本发明的缩合剂、羧酸化合物和醇化合物混合并在一种叔胺的存在下一起反应(在下文中也称之为酯化反应)。酯化反应的速率可以因叔胺化合物的存在而得以提高。
在此情况下，本发明的缩合剂的用量并没有特别的限制，并且其用量可以适当地依照反应体系来确定。本发明的缩合剂可以用在本发明的酯制备方法中，其中希望使用在本发明的酰胺制备方法中优选使用的缩合剂，因为其可以容易地合成并且提供期望的高缩合产率。缩合剂的用量是这样的，当其用量太小时缩合反应不会结束，而当其用量太大时缩合剂会与醇化合物发生反应，导致产率降低。因此希望该季铵盐的用量为0.9-3摩尔，且特别是0.95-2.5摩尔/1摩尔羧酸化合物。
下面描述的是在本发明中使用的羧酸化合物。
至于羧酸化合物，可以使用脂肪族羧酸化合物、芳香族羧酸化合物和氨基被保护的氨基酸化合物衍生物，这些化合物与那些在本发明的酰胺制备方法中所使用的化合物相同。从这样一个观点出发，即温和条件下进行的酯化反应对于酯化一种由于加热会发生分解反应的化合物而言是十分有效的，因此在这些化合物中希望使用氨基被保护的氨基酸化合物衍生物。具体的例子与本发明的酰胺制备方法中所描述的那些例子相同。
此外至于在本发明的酯制备方法中使用的醇类化合物，可以不加限制地使用含有伯、仲、叔羟基的化合物。可以优选使用的醇类化合物的具体例子包括含有1-10个碳原子的脂肪醇化合物，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、3-甲基-3-戊醇、环丙醇、环戊醇、环己醇和环庚醇；和含有6-12个碳原子的芳香族醇类化合物如苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、苯甲醇、2-苯基-1-乙醇、1-苯基-1-乙醇和3-苯基-1-丙醇。
在这些醇中，特别希望使用甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、环丙醇、环戊醇、环己醇、环庚醇、苯酚、对甲酚、苯甲醇、2-苯基-1-乙醇和3-苯基-1-丙醇，因为这些化合物可以使酯化反应容易进行。所有这些醇类化合物均可作为试剂或工业原材料得到。
在本发明的酯制备方法中，所使用的羧酸化合物和醇类化合物的用量并没有特别的限制。考虑到醇类化合物的羟基与羧酸化合物的羧基是等化学计量进行反应的，并且醇类化合物本身可以用作溶剂，因此在使用单羟基醇时其用量的上限并没有特别的限制，但其用量通常不小于羧酸化合物中羧基的当量。然而当醇类化合物的用量相对于羧酸化合物太大时，每批料中酯类化合物的产率就会变小，这是不经济的。因此希望醇类化合物的用量为使得羧酸化合物在醇类化合物中的浓度不小于0.1重量％。
任何叔胺化合物都可以按照需要用于本发明的酯制备方法中，只要它含有一个叔胺基团。可以优选使用的叔胺化合物的具体例子包括脂肪族的叔胺如4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吲哚啉、N-甲基异吲哚啉、三乙胺、三丁胺、二甲基异丙基胺、二甲基环己胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基丙二胺和N，N，N′，N′-四甲基丁二胺；和芳香族的叔胺如吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苯甲胺、N，N-二乙基苯甲胺、N-甲基吲哚、N-甲基异吲哚、N-甲基吡咯、中氮茚和N-甲基咔唑。其中特别希望使用4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、三乙胺、三丁胺、二甲基异丙基胺、二甲基环己胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苯甲胺和N，N-二乙基苯甲胺。
这些叔胺化合物都可作为工业原料或试剂得到。
这些叔胺化合物的用量并没有特别的限制。但是从反应速率和反应后从酯类化合物中分离出来的可操作性角度考虑，希望叔胺化合物的用量为0.01-3摩尔，且特别是0.05-2摩尔/1摩尔羧酸化合物。
在本发明的酯制备方法中，通常使用醇作为溶剂进行酯化反应，只要所使用的这种醇化合物的熔点不高于0℃。但是酯化反应也可以使用其它有机溶剂来进行。至于酯化反应所使用的有机溶剂，可以不加限制地使用任何工业上使用的溶剂。至于可以使用的溶剂，举例来说可以是那些与本发明酰胺制备方法中所使用的相同溶剂。此外，出于与酰胺制备方法情况中同样的原因，优选用于本发明酰胺制备方法中的溶剂在此也可以使用。而且在使用溶剂时，对于羧酸化合物和醇类化合物在溶剂中的浓度没有特别的限制。但是从反应速率和每批料的产率的角度考虑，希望它们的浓度这样选择以使生成的酯类化合物在溶剂中的浓度通常为0.1-80重量％，并且优选1-60重量％。
当包含本发明水合季铵盐的缩合剂、羧酸化合物和醇类化合物混合并且在叔胺化合物的存在下一起反应时，操作步骤并没有特别的限制。例如，各组分可以同时加入到反应体系中并混合，或者各组分可以连续地加入到反应体系中并混合。但是从反应的可操作性和产率的角度考虑，希望在较短的时间间隔内将各组分连续地加入到反应溶剂中，溶剂保持在某个预定的温度。在此情况下，四种组分的加入顺序没有特别限制。但是通常认为重要的要通过羧酸化合物和叔胺化合物的中和反应在溶液中形成一种盐。因此一般来说，醇类化合物和缩合剂在羧酸化合物和叔胺化合物加入之后再加入。
首先可以加入羧酸化合物或叔胺化合物，然而当这两种化合物混合在一起时，会发生中和反应，且中和反应通常会产生热量。因此在这两种化合物加入之后，反应体系中的温度可能会立即升高。因而如果醇类化合物和缩合剂轻易地加入到其中，醇类化合物就可能会与缩合剂反应从而导致产率降低。因此希望在羧酸化合物和叔胺化合物加入并混合之后，且反应体系的温度降低到预定温度以下之后再加入缩合剂。或者希望在加入羧酸化合物和叔胺化合物之前预先将溶剂的温度降低到足够的程度。
酯化反应的最佳反应温度变化很大，取决于所使用的羧酸化合物和胺类化合物的种类，因此不能专门指定。但是当温度太低时反应速率变小，而当温度太高时，醇类化合物和缩合剂反应的副反应可能会发生。因此希望反应温度在-30到60℃之间的范围内，并且特别是一20到50℃。
反应时间可以适当地确定，取决于醇类化合物的种类和用量，但是通常反应时间为0.1-40小时，并且优选1-24小时。反应可以在常压、减压或加压的任何一种条件下进行。
由此得到的酯类化合物可以不加任何限制地采用普通的方法来分离并纯化。以下描述的是具体方法。即，当使用一种与水不相容的有机溶剂作为反应溶剂时，在反应结束后，此反应溶液用一种酸性水溶液、一种碱性水溶液或水进行洗涤，然后将溶剂干燥，然后通过重结晶或硅胶层析将酯类化合物分离并纯化。当使用一种与水相容的有机溶剂作为反应溶剂时，在反应结束后，此反应溶液用一种与水不相容的有机溶剂进行交换，然后用上述方法来分离和纯化酯类化合物。此外当水用作溶剂时，加入一种与水不相容的有机溶剂以将酯类化合物萃取到有机相中的，然后用上述方法来分离和纯化酯类化合物。
由此该酯类化合物可以方便地进行工业制备。
实施例
接下来将通过实施例的方式描述本发明，但是这些实施例只是描述性的，并不以任何方式限制本发明。
实施例1
在2000毫升的四口蒸馏烧瓶中加入87.8克(0.5摩尔)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、1000毫升乙酸乙酯和27克(1.5摩尔)水，然后在5-10℃搅拌10分钟。接着加入53.1克(0.525摩尔)4-甲基吗啉，在5-10℃反应6小时，此时三嗪化合物的转化率接近100％。通过抽滤将沉淀下来的晶体过滤，用400毫升乙酸乙酯洗涤，然后在室温下减压干燥4小时，得到141.7克4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的白色固体。水含量为8.4重量％，产率为93.8％。
使用高效液相色谱进行分析，结果表明产物的纯度为99.5％，以面积％的方式计算，然后将产物在20-25℃保存3周后测量其纯度，结果为98.0％。
实施例2-4
按照与实施例1相同的方式进行操作，只是干燥时间的影响列于表1中，结果如表1所示。
                              表1
    实施例   干燥时间   水含量   产率   纯度     三周后的纯度
    2   14小时   1.6质量％   94.1％   99.5％     96.5％
    3   10小时   5.0质量％   93.8％   99.4％     97.5％
    4   3小时   12.8质量％   93.3％   99.5％     99.1％
实施例5
在2000毫升的四口蒸馏烧瓶中加入87.8克(0.5摩尔)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、1000毫升乙酸乙酯和27克(1.5摩尔)水，然后在5-10℃搅拌10分钟。接着加入53.1克(0.525摩尔)4-甲基吗啉，混合物在5-10℃搅拌6小时，接下来向其中加入27克(1.5摩尔)水，混合物再搅拌10分钟。此时三嗪化合物的转化率接近100％。通过抽滤将沉淀下来的晶体过滤，用400毫升乙酸乙酯洗涤，然后在室温下减压干燥4小时，得到159.4克4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的白色固体。水含量为19.1重量％，产率为93.2％。
使用高效液相色谱进行分析，结果表明产物的纯度为99.5％，以面积％的方式计算，然后将产物在20-25℃保存3周后测量其纯度，结果为98.7％。
实施例6
在2000毫升的四口蒸馏烧瓶中加入87.8克(0.5摩尔)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、1000毫升乙酸乙酯和27克(1.5摩尔)水，然后在5-10℃搅拌10分钟。接着加入53.1克(0.525摩尔)4-甲基吗啉，混合物在5-10℃搅拌6小时，接下来向其中加入54克(3.0摩尔)水，混合物再搅拌10分钟。此时三嗪化合物的转化率接近100％。通过抽滤将沉淀下来的晶体过滤，用400毫升乙酸乙酯洗涤，然后在室温下减压干燥7小时，得到176.7克4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的白色固体。水含量为28.6重量％，产率为91.2％。
使用高效液相色谱进行分析，结果表明产物的纯度为99.2％，以面积％的方式计算，然后将产物在20-25℃保存3周后测量其纯度，结果为98.5％。
实施例7
在实施例1中得到的100克水含量为8.4重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物和14.5克水一起混合，得到水含量为20.0重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物。
使用高效液相色谱进行分析，结果表明产物的纯度为99.3％，以面积％的方式计算，然后将产物在20-25℃保存3周后测量其纯度，结果为98.6％。
对比例1
在2000毫升的四口蒸馏烧瓶中加入87.8克(0.5摩尔)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和1000毫升乙酸乙酯，然后在5-10℃搅拌10分钟。接着加入53.1克(0.525摩尔)4-甲基吗啉，混合物在5-10℃搅拌24小时。通过抽滤将沉淀下来的晶体过滤，用400毫升乙酸乙酯洗涤，然后在室温下减压干燥4小时，得到131.3克4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的白色固体。水含量为0.3重量％，产率为94.6％。反应开始后6小时，少量取样反应溶液，然后使用高效液相色谱进行分析，发现三嗪化合物的转化率大约是93％。
使用高效液相色谱进行分析，结果表明产物的纯度为95.4％，以面积％的方式计算。还残留有3.1％作为起始原料的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。然后将产物在20-25℃保存3周后测量其纯度，结果为89.8％。
对比例2
在实施例1中得到的10克水含量为8.4重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物和8.32克水一起混合，得到水含量为50.0重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物。
使用高效液相色谱进行分析，结果表明产物的纯度为99.0％，以面积％的方式计算，然后将产物在20-25℃保存3周后测量其纯度，结果为31.3％。
从实施例1-7和对比例1的比较中发现，当使水的存在量为0.1-10摩尔/1摩尔三嗪化合物来进行反应时(实施例1-7)，与基本上没有使用水来进行反应时的情况(对比例1)相比，反应时间大大缩短了，并且除此之外，所得到的季铵盐的纯度也提高了。
从实施例1-7与对比例1和2的比较中发现，当季铵盐中的水含量小于1重量％或者大于40重量％时，其稳定性很差，而当水含量介于1-40重量％时，稳定性大大提高了。
实施例8
在100毫升的茄形烧瓶中加入3.00克(0.02摩尔)3-苯基丙酸作为羧酸化合物、2.42克(0.02摩尔)β-乙氧苯基胺作为胺类化合物以及50毫升二氯甲烷作为溶剂，然后在室温搅拌10分钟，接着加入6.35克(0.02摩尔)实施例4中制备的水含量为12.8重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物作为缩合剂，在室温下反应3小时。
反应结束后，加入100毫升水以分离溶液，随后用30毫升二氯甲烷进行两次萃取操作。收集分离后的二氯甲烷溶液，然后用30毫升饱和碳酸钠水溶液、30毫升1N的盐酸溶液和30毫升水洗涤有机层，得到的有机相用硫酸镁干燥，蒸馏出二氯甲烷，残余物用硅胶柱层析进行分离和纯化，得到4.86克N-(β-乙氧苯基)-3-苯基丙酰胺(产率为96％)。
实施例9-35
通过进行与实施例8相同的操作得到酰胺化合物，只是使用表2所示的羧酸化合物、胺类化合物和溶剂。结果如表2所示。
                                                     表2
                                                                                       反应时间       产率实施例   羧酸化合物        胺类化合物             产物                 溶剂
                                                                                        (小时)        (％)
9       3-苯基丙酸         β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         甲醇              3            92
                                              苯基丙酰胺
10      3-苯基丙酸         β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         乙腈              3            94
                                              苯基丙酰胺
11      3-苯基丙酸         β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         乙酸乙酯          4            95
                                              苯基丙酰胺
12      3-苯基丙酸         β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         四氢呋喃          3            94
                                              苯基丙酰胺
13      3-苯基丙酸         β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         四氢呋喃/水-9/1   4            92
                                              苯基丙酰胺
14      3-苯基丙酸         β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         异丙醇            4            91
                                              苯基丙酰胺
15      己酸               β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         四氢呋喃          4            93
                                              己酰胺
16      己酸               β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         甲醇              5            95
                                              己酰胺
17      3-苯基-2-丙烯酸    β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         四氢呋喃          3            92
                                              苯基-2-丙烯酰胺
18      3-苯基-2-丙烯酸    β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)-3-         甲醇              3            96
                                              苯基-2-丙烯酰胺
19      丙酸               β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)丙酰胺      四氢呋喃          3            94
20      新戊酸             β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)新戊酰胺    四氢呋喃          3            92
                                                    表2(续)
                                                                                   反应时间    产率
实施例  羧酸化合物        胺类化合物           产物                  溶剂
                                                                                   (小时)      (％)
21      新戊酸             β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)            甲醇         3         95
                                              新戊酰胺
22      对甲氧基苯甲酸     β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)            四氢呋喃     4         94
                                              -对甲氧基苯甲酰胺
23      对甲氧基苯甲酸     苄胺               N-苄基-对甲氧基苯甲酰胺    四氢呋喃     3         93
24      对甲氧基苯甲酸     苄胺               N-苄基-对甲氧基苯甲酰胺    甲醇         3         96
                                              N-二乙基-
25      对甲氧基苯甲酸     二乙胺                                        四氢呋喃     4         92
                                              对甲氧基苯甲酰胺
                                              N-二乙基-
26      对甲氧基苯甲酸     二乙胺                                        甲醇         4         94
                                              对甲氧基苯甲酰胺
                                              N-环己基-
27      对甲氧基苯甲酸     环己胺                                        四氢呋喃     3         94
                                              对甲氧基苯甲酰胺
28      苯甲酸             β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)            四氢呋喃     4         95
                                              苯甲酰胺
29      苯甲酸             β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)            甲醇         3         93
                                              苯甲酰胺
30      对硝基苯甲酸       β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)            四氢呋喃     3         91
                                              -对硝基苯甲酰胺
31      对硝基苯甲酸       β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)            甲醇         3         94
                                              -对硝基苯甲酰胺
32      对羟基苯甲酸       β-乙氧苯基胺      N-(β-乙氧苯基)            甲醇         4         92
                                              -对羟基苯甲酰胺
实施例36
在50毫升的茄形烧瓶中加入3.01克(0.01摩尔)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸作为羧酸化合物、3.28克(0.01摩尔)7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-羧酸叔丁酯作为胺类化合物以及50毫升二氯甲烷作为溶剂，然后在室温搅拌10分钟，接着加入3.02克(0.01摩尔)实施例1中制备的水含量为8.4重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物作为缩合剂，在室温下反应3小时。
反应结束后，按照与实施例1相同的方式进行后处理，得到5.84克7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯(产率为93％)。
实施例37-42
通过进行与实施例36相同的操作得到酰胺化合物，只是使用表3所示的2-氨基噻唑基乙酸衍生物作为羧酸化合物和表3所示的溶剂。结果如表3所示。
                                    表3
    实施例 2-氨基噻唑基乙酸衍生物 产物   溶剂     反应时间(小时)     产率(％)
    37 (Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸 7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸]酰胺-3-头孢-4-羧酸叔丁酯   四氢呋喃     4     90
    38 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸]酰胺-3-头孢-4-羧酸叔丁酯   四氢呋喃     3     94
    39 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸]酰胺-3-头孢-4-羧酸叔丁酯   二氯甲烷     3     90
    40 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-乙氧基)亚氨乙酸 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸]酰胺-3-头孢-4-羧酸叔丁酯   二氯甲烷     4     95
    41 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-乙氧基)亚氨乙酸 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酸]酰胺-3-头孢-4-羧酸叔丁酯   四氢呋喃     5     96
    42 (Z)-2-(2-氯乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸 7-[(Z)-2-(2-氯乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸]酰胺-3-头孢-4-羧酸叔丁酯   二氯甲烷     4     91
实施例43-52
通过进行与实施例36相同的操作得到酰胺化合物，只是使用(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酸(一种2-氨基噻唑乙酸衍生物)作为羧酸化合物，并使用表4所示的7-氨基头孢酸衍生物作为胺类化合物。结果如表4所示。
                                         表4
    实施例  7-氨基头孢酸衍生物 产物     产率(％)
    43  7-氨基-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     92
    44  7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-氯-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     92
    45  7-氨基-3-碘咯-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-碘甲基-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     94
    46  7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     91
    47  7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     92
    48  7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     92
    49  7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     90
    50  7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     91
    51  7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     89
    52  7-氨基-3-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯 7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺]-3-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)硫代硫甲基]-3-头孢-4-羧酸叔丁酯     92
实施例53
在100毫升的茄形烧瓶中加入5.30克(0.02摩尔)N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸作为羧酸化合物、2.42克(0.02摩尔)β-乙氧苯基胺作为胺类化合物以及50毫升二氯甲烷作为溶剂，然后在室温搅拌10分钟，接着加入6.85克(0.02摩尔)实施例5中制备的水含量为19.1重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物作为缩合剂，在室温下反应3小时。
反应结束后，加入100毫升水以分离溶液，随后用30毫升二氯甲烷进行两次萃取操作。收集分离后的二氯甲烷溶液，然后用30毫升饱和碳酸钠水溶液、30毫升1N的盐酸溶液和30毫升水洗涤有机层，得到的有机层用硫酸镁干燥，浓缩，然后残余物用硅胶柱层析进行分离和纯化，得到7.14克N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸-β-乙氧苯基酰胺(产率为97％)。
实施例54
在100毫升的茄形烧瓶中加入5.30克(0.02摩尔)N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸作为羧酸化合物、3.58克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯作为胺类化合物以及50毫升二氯甲烷作为溶剂，然后在室温搅拌10分钟，接着加入6.85克(0.02摩尔)实施例5中制备的水含量为19.1重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物作为缩合剂，在室温下反应3小时。
反应结束后，加入100毫升水以分离溶液，随后用30毫升二氯甲烷进行两次萃取操作。收集分离后的二氯甲烷溶液，然后用30毫升饱和碳酸钠水溶液、30毫升1N的盐酸溶液和30毫升水洗涤有机层，得到的有机层用硫酸镁干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析进行分离和纯化，得到8.18克N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(产率为96％)。
实施例55-67
通过进行与实施例54相同的操作得到酰胺化合物，只是使用表5所示的氨基被保护的氨基酸作为羧酸化合物，并使用表5所示的羧基被保护的氨基酸作为作为胺类化合物。结果如表5所示。
                             表5
    实施例  羧酸化合物 胺类化合物 产物     产率(％)
    55  N-苯甲氧羰基-L-苯丙氨酸 L-苯丙氨酸甲酯 N-苯甲氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯     97
    56  N-乙酰基-L-苯丙氨酸 L-苯丙氨酸甲酯 N-乙酰基-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯     95
    57  N-叔丁氧羰基-D-苯丙氨酸 L-苯丙氨酸甲酯 N-叔丁氧羰基-D-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯     95
    58  N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸 L-苯丙氨酸苯甲基酯 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸苯甲基酯     94
    59  N-甲氧羰基-L-苯丙氨酸 L-苯丙氨酸乙酯 N-甲氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸乙酯     93
    60  N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸 L-苯丙氨酰胺 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酰胺     94
    61  N-叔丁氧羰基-甘氨酸 甘氨酸甲酯 N-叔丁氧羰基甘氨酰基甘氨酸甲酯     97
    62  N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸 L-亮氨酸甲酯 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-亮氨酸甲酯     95
    63  N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸 L-丙氨酸甲酯 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-丙氨酸甲酯     92
    64  N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸 L-丙氨酸叔丁酯 N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰基-L-丙氨酸叔丁酯     96
    65  N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酸 α-甲基丙氨酸甲酯 N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酰基-α-甲基丙氨酸甲酯     92
    66  N-叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸 L-丙氨酸甲酯 N-叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酰基-L-丙氨酸甲酯     91
    67  N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸 L-苯丙氨酸甲酯 N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯     95
实施例68
在100毫升的茄形烧瓶中加入3.00克(0.02摩尔)3-苯基丙酸作为羧酸化合物、2.22克(0.022摩尔)4-甲基吗啉作为叔胺化合物以及50毫升甲醇作为醇类化合物，然后在室温搅拌10分钟。然后加入6.35克(0.02摩尔)实施例4中制备的水含量为12.8重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物作为缩合剂，在室温下反应4小时。
反应结束后，甲醇蒸馏除去，加入100毫升水，随后用30毫升二氯甲烷进行两次萃取操作。收集分离后的二氯甲烷溶液，然后用20毫升饱和碳酸钠水溶液、20毫升1N的盐酸溶液和20毫升水洗涤有机层，得到的有机相用硫酸镁干燥，二氯甲烷蒸馏除去，然后残余物用硅胶柱层析进行分离和纯化，得到3.05克3-苯基丙酸甲酯(产率为93％)。
实施例69-83
通过进行与实施例68相同的操作得到酯类化合物，只是使用表6所示的羧酸化合物和醇类化合物，并使用如表6所示用量的缩合剂和N-甲基吗啉。结果如表6所示。
                                           表6
                                                                         4-甲基吗啉   反应时间实施例  羧酸化合物      醇类化合物        产物          缩合剂(摩尔)                            产率(％)
                                                                          (摩尔)     (小时)
69    3-苯基丙酸        甲醇          3-苯基丙酸甲酯         0.024         0.002         5          91
70    3-苯基丙酸        甲醇          3-苯基丙酸甲酯         0.04          0.024         2          97
71    3-苯基丙酸        乙醇          3-苯基丙酸乙酯         0.024         0.002         4          73
72    3-苯基丙酸        乙醇          3-苯基丙酸乙酯         0.04          0.024         2          97
73    3-苯基丙酸        1-丙醇        3-苯基丙酸正丙酯       0.04          0.024         2          98
74    3-苯基丙酸        2-丙醇        3-苯基丙酸异丙酯       0.04          0.024         6          93
75    己酸              甲醇          己酸甲酯               0.022         0.022         4          94
76    己酸              乙醇          己酸乙酯               0.022         0.022         4          93
77    3-苯基-2-
                        甲醇          3-苯基-2-丙烯酸甲酯    0.04          0.024         2          98
      丙烯酸
78    3-苯基-2-         乙醇          3-苯基-2-丙烯酸乙酯    0.04          0.024         2          98
      丙烯酸
79    对硝基苯甲酸      甲醇          对硝基苯甲酸甲酯       0.024         0.024         3          95
80    对苯二甲酸        甲醇          对苯二甲酸二甲酯       0.048         0.044         4          94
81    间苯二甲酸        甲醇          间苯二甲酸二甲酯       0.048         0.044         3          92
82    对甲氧基苯甲酸    甲醇          对甲氧基苯甲酸甲酯     0.024         0.024         3          96
83    对甲氧基苯甲酸    乙醇          对甲氧基苯甲酸乙酯     0.024         0.024         3          93
实施例84
在100毫升的茄形烧瓶中加入5.30克(0.02摩尔)N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸作为羧酸化合物、2.42克(0.024摩尔)4-甲基吗啉作为叔胺化合物以及100毫升甲醇作为醇类化合物，然后在室温搅拌10分钟。然后加入6.85克(0.02摩尔)实施例5中制备的水含量为19.1重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物作为缩合剂，在室温下反应3小时。
反应结束后，甲醇蒸馏除去，加入100毫升水，随后用30毫升二氯甲烷进行两次萃取操作。收集分离后的二氯甲烷溶液，然后用20毫升饱和碳酸钠水溶液、20毫升1N的盐酸溶液和20毫升水洗涤有机层，得到的有机层用硫酸镁干燥，浓缩，然后残余物用硅胶柱层析进行分离和纯化，得到5.36克N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸甲酯(产率为96％)。
实施例85-97
通过进行与实施例84相同的操作得到酯类化合物，只是使用表7所示的被保护的氨基酸作为羧酸化合物。结果如表7所示。
                                  表7
    实施例 羧酸化合物 产物     产率(％)
    85 N-苯甲氧羰基-L-苯丙氨酸 N-苯甲氧羰基-L-苯丙氨酸甲酯     96
    86 N-乙酰基-L-苯丙氨酸 N-乙酰基-L-苯丙氨酸甲酯     95
    87 N-叔丁氧羰基-D-苯丙氨酸 N-叔丁氧羰基-D-苯丙氨酸甲酯     97
    88 N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸 N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸甲酯     95
    89 N-甲氧羰基-L-苯丙氨酸 N-甲氧羰基-L-苯丙氨酸甲酯     94
    90 N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸 N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸甲酯     93
    91 N-叔丁氧羰基甘氨酸 N-叔丁氧羰基甘氨酸甲酯     95
    92 N-叔丁氧羰基谷氨酸 N-叔丁氧羰基谷氨酸甲酯     94
    93 N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸 N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸甲酯     95
    94 N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸 N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸甲酯     94
    95 N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酸 N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酸甲酯     92
    96 N-叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸 N-叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸甲酯     94
    97 N-叔丁氧羰基-L-苯基甘氨酸 N-叔丁氧羰基-L-苯基甘氨酸甲酯     97
实施例98
在100毫升的茄形烧瓶中加入3.00克(0.02摩尔)3-苯基丙酸作为羧酸化合物6.06克(0.06摩尔)4-甲基吗啉作为叔胺化合物、2.38克(0.022摩尔)苯甲醇作为醇类化合物以及50毫升四氢呋喃作为溶剂，然后在室温搅拌10分钟。然后加入6.85克(0.02摩尔)实施例5中制备的水含量为19.1重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物作为缩合剂，在室温下反应24小时。
反应结束后，四氢呋喃蒸馏除去，加入100毫升水，随后用30毫升二氯甲烷进行两次萃取操作。收集分离后的二氯甲烷溶液，然后用20毫升饱和碳酸钠水溶液、20毫升1N的盐酸溶液和20毫升水洗涤有机层，得到的有机相用硫酸镁干燥，二氯甲烷蒸馏除去，然后残余物用硅胶柱层析进行分离和纯化，得到4.51克3-苯基丙酸苯甲酯(产率为94％)。
实施例99
在100毫升的茄形烧瓶中加入3.00克(0.02摩尔)3-苯基丙酸作为羧酸化合物、2.42克(0.02摩尔)β-乙氧苯基胺作为胺类化合物以及50毫升乙酸乙酯(含有300ppm的水)作为溶剂，然后在室温搅拌10分钟。然后加入6.35克(0.02摩尔)实施例4中制备的水含量为12.8重量％的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物作为缩合剂，在室温下反应3小时。
反应结束后，加入100毫升水以分离溶液，随后用30毫升乙酸乙酯进行两次萃取操作。收集分离后的乙酸乙酯溶液，然后用30毫升饱和碳酸钠水溶液、30毫升1N的盐酸溶液和30毫升水洗涤有机相，得到的有机相用硫酸镁干燥，乙酸乙酯蒸馏除去，然后残余物用硅胶柱层析进行分离和纯化，得到4.81克N-(β-乙氧苯基)-3-苯基丙酰胺(产率为95％)。
接下来进行与上面所述相同的操作，用50毫升乙酸乙酯(水含量为28000ppm)作为溶剂进行上述回收操作，得到4.76克N-(β-乙氧苯基)-3-苯基丙酰胺(产率为94％)。
还是进行相同的操作，用50毫升乙酸乙酯(水含量为28100ppm)作为溶剂进行回收，得到4.76克N-(β-乙氧苯基)-3-苯基丙酰胺(产率为94％)。由此可见在产率上基本没有变化。
实施例100
在100毫升的茄形烧瓶中加入2.65克(0.01摩尔)N-叔丁氧羰基苯丙氨酸、1.79克(0.01摩尔)苯丙氨酸甲酯以及25毫升二氯甲烷，然后在室温搅拌10分钟。
按下来，在200毫升的茄形烧瓶中加入27.3克与实施例1中所得相同的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(水含量为8.4重量％且纯度为99.5％)和72.7克水，在20℃搅拌并溶解，以个别制备本发明的缩合剂。11.08克(0.01摩尔)由此制备的本发明缩合剂缓慢加入到上述100毫升的茄形烧瓶中，在室温反应3小时。
反应结束后，加入25毫升二氯甲烷，然后将混合物用50毫升水洗涤以分离出有机层，有机层随后用硫酸镁干燥，浓缩，并用硅胶柱层析进行分离和纯化，得到4.05克N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(产率为95.0％)。
由此证实本发明的水溶液形式的缩合剂表现出了缩合剂的功能。
实施例101
实施例100中制备的水溶液形式的本发明缩合剂的剩余物在-20℃冷冻保藏。-个月后将此缩合剂解冻，并使用高效液相色谱测量4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的纯度，结果是99.3％，由此证实本发明的缩合剂和季铵盐保存稳定。
实施例102
按照与实施例100相同的方式进行反应，只是使用在实施例101中解冻的本发明缩合剂，得到4.04克N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(产率为94.8％)，由此证实经冷冻保藏后的本发明缩合剂保留着保藏前的性能。
实施例103-105
按照与实施例1相同的方式制备本发明的缩合剂，使用如实施例1中得到的相同的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(水含量为8.4重量％，纯度为99.5％)，但是如表8所示改变其用量以及混合的水的用量。本发明的缩合剂按照与实施例101相同的方式冷冻保藏，然后解冻，并按照与实施例102相同的方式测量4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的纯度。结果如表8所示。
                               表8
    实施例     4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的用量(克)     水的用量(克)     一个月后的纯度(％)
    103     21.8     78.2     99.3
    104     10.9     89.1     99.2
    105     5.5     94.5     99.2
对比例3
按照与实施例100相同的方式制备的本发明缩合剂未冷冻而是在20-25℃保存一个月。保存结束后，使用高效液相色谱测量此季铵盐的纯度，结果是4.8％。
实施例106
在500毫升的四口蒸馏烧瓶中加入21.95克(0.125摩尔)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、250毫升乙酸乙酯和6.75克(0.375摩尔)水，然后在5-10℃搅拌10分钟。接着加入13.25克(0.131摩尔)4-甲基吗啉，在5-10℃反应6小时。通过抽滤将沉淀下来的晶体过滤，用100毫升乙酸乙酯洗涤，然后在室温下减压干燥16小时，得到32.62克由上述通式(I)代表的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的白色固体作为季铵盐。此白色固体含有0.6重量％的水，其产率为93.8％。
使用高效液相色谱对此白色固体进行分析，结果表明其纯度以面积％的方式计算为99.8％(季铵盐的峰面积占除水以外各组分峰面积的比率)，而2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的峰没有能够检测出来(在三嗪化合物含量方面，检测限度为0.001重量％)。然后将此白色固体在20-25℃保存3周后测量其纯度，结果为97.5％。
实施例107
在500毫升的四口蒸馏烧瓶中加入17.56克(0.1摩尔)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、200毫升四氢呋喃和9.6克(0.3摩尔)甲醇，然后在5-10℃搅拌10分钟。接着加入10.6克(0.105摩尔)4-甲基吗啉，在5-10℃反应4小时。通过抽滤将沉淀下来的晶体过滤，用100毫升四氢呋喃洗涤，然后在室温下减压干燥3小时，得到27.02克由上述通式(I)代表的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的白色固体作为季铵盐。此白色固体含有0.3重量％的水，其产率为97.4％。
使用高效液相色谱对此白色固体进行分析，结果表明其纯度以面积％的方式计算为99.7％(季铵盐的峰面积占除水以外各组分峰面积的比率)，2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的含量为0.1重量％。然后将部分白色固体分别在20-25℃、5℃和-20℃保存3周后测量其纯度，结果分别是97.5％、99.6％和99.7％。此白色粉末进一步在5℃下保存两个月后再测量其纯度，结果是99.3％。
实施例108
在500毫升的四口蒸馏烧瓶中加入17.56克(0.1摩尔)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、200毫升四氢呋喃和9.6克(0.3摩尔)甲醇，然后在5-10℃搅拌10分钟。接着加入10.6克(0.105摩尔)4-甲基吗啉，在5-10℃反应3小时。通过抽滤将沉淀下来的晶体过滤，用100毫升四氢呋喃洗涤，然后在室温下减压干燥3小时，得到26.88克由上述通式(I)代表的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的白色固体作为季铵盐。此白色固体含有0.3重量％的水，其产率为96.9％。
使用高效液相色谱对此白色固体进行分析，结果表明其纯度以面积％的方式计算为99.5％(季铵盐的峰面积占除水以外各组分峰面积的比率)，2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的含量为0.3重量％。然后将部分白色固体分别在20-25℃、5℃和-20℃保存3周后测量其纯度，结果分别是96.8％、99.1％和99.4％。此白色粉末进一步在5℃下保存两个月后再测量其纯度，结果是98.8％。
对比例4
在500毫升的四口蒸馏烧瓶中加入17.56克(0.1摩尔)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和200毫升四氢呋喃，然后在5-10℃搅拌10分钟。接着加入10.6克(0.105摩尔)4-甲基吗啉，在5-10℃反应6小时。通过抽滤将沉淀下来的晶体过滤，用100毫升四氢呋喃洗涤，然后在室温下减压干燥3小时，得到26.1克由上述通式(I)代表的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物的白色固体作为季铵盐。此白色固体含有0.4重量％的水，其产率为94.0％。
使用高效液相色谱对此白色固体进行分析，结果表明其纯度以面积％的方式计算为95.8％(季铵盐的峰面积占除水以外各组分峰面积的比率)，2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的含量为3.4重量％。然后将部分白色固体分别在20-25℃和5℃保存3周后测量其纯度，结果分别是87.5％和91.7％。
工业适用性
根据本发明的保存季铵盐的方法，将由上述通式(I)代表的该季铵盐稳定保存较长时间而不会分解成为可能。
此外，根据本发明的保存方法保存的季铵盐可以容易地用作缩合剂，而不需要进行以下操作如干燥或活化，并且该季铵盐适于用作，例如，一种羧酸化合物和一种胺类化合物或醇类化合物进行缩合反应制备羧酸化合物衍生物中的缩合剂。
此外，根据本发明的制备方法，由上述通式(I)代表的该季铵盐可以在较短时间内以高度稳定的状态得到。

Claims (4)

1.由下列通式(I)代表的季铵盐的一种保存方法，
其中R1是含有1-4个碳原子的一种烷基或含有6-8个碳原子的一种芳基，R2是含有1-4个碳原子的一种烷基，且X是一种卤素原子，
(a)以水合季铵盐的形式，其中含有60-99重量％的所述季铵盐和40-1重量％的水；或
(b)将100重量份的所述季铵盐溶解在200-4000重量份的水中，然后将由此得到的水溶液冷冻。
2.一种水合季铵盐，它含有60-99重量％的由下列通式(I)代表的季铵盐和40-1重量％的水，
其中R1是含有1-4个碳原子的一种烷基或含有6-8个碳原子的一种芳基，R2是含有1-4个碳原子的一种烷基，且X是一种卤素原子。
3.一种制备根据权利要求2的由通式(I)代表的季铵盐的方法，其中所述季铵盐含有由下列通式(II)代表的作为杂质的三嗪化合物，其含量小于1重量％，
Figure C018011420002C3
其中R1是含有1-4个碳原子的一种烷基或含有6-8个碳原子的一种芳基，且X是一种卤素原子，
并且上述通式(II)的三嗪化合物和一种由下列通式(III)代表的吗啉化合物，
Figure C018011420003C1
其中R2是含有1-4个碳原子的一种烷基，
在水的存在下于一种有机溶剂中进行反应，其中水的用量为0.1-10摩尔水/1摩尔三嗪化合物，所述有机溶剂选自以下化合物中的至少一种：醚、卤代脂肪烃、酯、酮、腈、芳烃、卤代芳烃、酰胺、脂肪族烃、碳酸酯、醇以及二甲基亚砜。
4.一种制备由下列通式(I)代表的季铵盐的方法，
其中R1是含有1-4个碳原子的一种烷基或含有6-8个碳原子的一种芳基，R2是含有1-4个碳原子的一种烷基，且X是一种卤素原子，
该季铵盐含有由下列通式(II)代表的作为杂质的三嗪化合物，其含量小于1重量％，
其中R1和X如上所定义，
该方法包括将由上述通式(II)代表的三嗪化合物和一种由下列通式(III)代表的吗啉化合物，
其中R2如上所定义，
在水的存在下于一种有机溶剂中进行反应，其中水的用量为0.1-10摩尔水/1摩尔所述三嗪化合物，所述有机溶剂选自以下化合物中的至少一种：醚、卤代脂肪烃、酯、酮、腈、芳烃、卤代芳烃、酰胺、脂肪族烃、碳酸酯以及二甲基亚砜，
或者在无水醇的存在下于一种有机溶剂中进行反应，其中无水醇的用量为0.1-10摩尔无水醇/1摩尔所述三嗪化合物，所述有机溶剂选自以下化合物中的至少一种：醚、酯、酮、芳烃、卤代芳烃、酰胺、脂肪族烃和碳酸酯，
然后除去该有机溶剂以及水或醇。
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