KR100740962B1 - 4급 암모늄염의 보존 방법 - Google Patents

4급 암모늄염의 보존 방법 Download PDF

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Abstract

4급 암모늄염의 안정성을 향상시키는 방법을 제공함과 동시에, 안정성이 개선된 상기 4급 암모늄염을 효율 좋게 제조하는 방법.
4급 암모늄염, 4급 암모늄염 저장방법, 4급 암모늄염 제조방법

Description

4급 암모늄염의 보존 방법{METHOD FOR STORING QUATERNARY AMMONIUM SALT}
본 발명은 아미드 화합물 및 에스테르 화합물을 제조할 때 축합제로서 적합하게 사용할 수 있는 4급 암모늄염을 안정하게 보존하기 위한 방법, 안정화시킨 4급 암모늄염 및 그의 제조 방법, 상기 안정화 4급 암모늄염을 유효성분으로 하는 축합제, 및 그 축합제를 사용한 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
아미드 화합물 및 에스테르 화합물은, 의약, 농약, 염료, 고분자 화합물 등의 각종 유기 화합물의 기본 골격을 형성하는 매우 중요한 화합물이다. 이 때문에, 아미드 화합물 및 에스테르 화합물의 제조 방법은 오래전부터 검토되어 왔다. 예를 들면, 아미드 화합물의 제조 방법으로는, 에스테르 화합물과 아민 화합물의 교환 반응에 의한 아미드 화합물의 제조 방법, 혹은 카복실산 화합물과 아민 화합물로부터 직접 아미드 화합물을 제조하는 방법 등이 일반적인 제조 방법으로 알려져 있다. 또한, 에스테르 화합물의 제조 방법으로는, 산의 존재 하에 카복실산과 알콜화합물로부터 직접 에스테르 화합물을 제조하는 방법, 혹은 카복실산 화합물과 염화티오닐 등의 산할로겐화제를 반응시켜 카복실산 클로라이드를 생성시킨 뒤, 알콜과 작용시킴으로써 에스테르 화합물을 제조하는 방법이 일반적인 제조 방법으로서 알려져 있다.
그러나, 아미드 화합물의 제조 방법은 가열 하에 행해지므로, 열적으로 불안정한 화합물 혹은 동일 분자내에 아미노기와 알콕시카보닐기를 갖는 화합물에 적용함은 불가능하였다. 또한, 에스테르 화합물의 제조 방법은 산성 조건 하에 행해지므로, 산에 대해 불안정한 화합물에는 적용할 수 없었다.
이러한 과제를 해결함을 목적으로, 온화한 조건 하에서 아미드 화합물을 제조하기 위해서 카보디이미드계 등의 축합제를 사용한 여러가지 방법이 제안되어 있다. 특히, 아미드 화합물 합성용 축합제로서 카민스키(Z.J. Kaminski) 등에 의해서 제안된 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄클로라이드(Journal of Organic Chemistry, Vol63, pp.4248∼4255, 1998)는, 카보디이미드계 축합제가 피부 발진을 일으키기 쉬워 그 취급에 주의를 요하는데 대하여 그와 같은 문제가 없으므로 주목 받고 있다.
또한, 에스테르 화합물의 제조에 관해서는, 온화한 조건 하에서 에스테르 화합물을 제조하는 방법으로서, 무카이야마 등에 의해서 제안된 피리디늄 옥사이드 화합물(Bullletin of Chemical Society of Japan, Vol.50, pp.1863-1866, 1977)로 되는 축합제를 사용한 방법이 알려져 있다.
그러나, 상기 문헌에 기재되어 있는 카민스키 등에 의해서 제안된 방법에서는, 카복실산 화합물과 축합제를 각각 등몰 반응시켜 중간체로서의 반응성 유도체를 일단 생성시킨 뒤에, 그 반응성 유도체와 아민 화합물을 반응시켜 아미드 화합물을 얻기 때문에, 그 수율은 17∼73%로 변동이 심하여, 만족스럽지 않았다.
또한, 에스테르 화합물의 제조에 사용되는 상기의 피리디늄 옥사이드 화합물 은 그 제조 시에는 발암성이 지적되고 있는 요오드화 메틸을 사용하지 않으면 안되기 때문에, 작업 환경에 세심의 주위를 기울여야 한다.
따라서, 본 발명자들은 이러한 과제를 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 하기 일반식 (I)
Figure 112001028934708-pct00001
(식 중, R1는 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 6∼8의 아릴기이고, R2는 탄소수 1∼4의 알킬기이고, X는 할로겐 원자임. )
으로 나타내는 4급 암모늄염으로 되는 축합제를 사용하여, 상기와 같은 2단계 반응을 행하지 않고, 상기 축합제, 카복실산 화합물 및 아민 화합물을 혼합하여 반응시킴으로써 수율이 향상되고, 반응 시간도 단축되며, 그 외에도, 이들 축합제는, 가장 널리 사용되는 축합제인 카보디이미드계의 축합제와는 달리 프로톤성 유기용매 중에서도 고수율로 아미드 화합물을 생성함을 발견하여 제안하였다(특원평11-60765호, PCT/JPO0/00834호).
또한, 에스테르 화합물의 제조에 관해서도 본 발명자들이 제안한 상기 아미드 화합물의 제조 방법에서 사용하는 것과 같은 축합제를 사용하여 카복실산 화합물과 알콜 화합물을 반응시킨 경우에는, 온화한 조건 하에서 에스테르 화합물을 제조할 수 있음을 발견하여 이에 대해서도 이미 제안하였다(특원평11-137693호, PCT/JP00/00834호).
그러나, 동시에 본 발명자들은, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염을 사용한 축합 반응의 검토를 계속하는 중에, 상기 4급 암모늄에는 안정성에 문제가 있음을 인지하였다. 즉, 상기 4급 암뮤늄염에서는, 그 제조, 보존, 또는 사용 중에 분해 반응이 일어남이 명백해졌다. 이것은, 상기 4급 암모늄염의 순도의 저하나 축합 수율의 저하를 초래할 뿐만 아니라, 보존이나 취급에 주의가 요망됨을 의미한다.
또한, 통상, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염은, 각각 대응하는 구조의 트리아진 화합물과 몰포린 화합물을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있지만, 그 방법에서는 장시간 반응시켜도 반응이 완결되지 않으므로, 그 방법으로 제조한 4급 암모늄염에는, 미반응의 트리아진 화합물이 1∼5%정도 포함되어 있었다.
따라서, 본 발명은, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염의 안정성을 향상시키는 방법을 제공함과 동시에, 안정성이 개선된 4급 암모늄염을 효율 좋게 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명자들이 이러한 과제를 해결하고자 예의 검토한 결과, 트리아진 화합물과 몰포린 화합물을 특정 양의 물을 함유하는 유기용매 중에서 반응시킨 경우에는 단시간내에 고순도의 4급 암모늄염을 함유하는 함수물을 얻을 수 있고, 게다가 얻어지는 물함유 4급 암모늄염은 분해하기 어렵고, 안정성이 향상되어 있는 사실을 발견하였다. 또한, 이러한 사실에 기초하여, 검토를 더 행한 결과,
(i) 상기 4급 암모늄염이 물을 함유하고 또한 그 함수율이 비교적 낮은 경우에는 실온에서 보존해도 장기간 안정하게 보존할 수 있고, 보존 후에 그 상태로 축합제로서 사용할 수 있고,
(ii) 4급 암모늄염이 예를 들면 수용액과 같은 형태로 다량의 물을 함유하는 경우에는, 이것을 동결해 장기간 보존한 뒤에 해동해도 수용액 중의 4급 암모늄염은 거의 분해되지 않고, 또한 수용액 상태로 축합제로서 사용할 수 있고,
(iii) 상기와 같은 방법으로 제조한 4급 암모늄 함수염에는 미반응의 트리아진 화합물이 거의 함유되어 있지 않고, 그 함유염에서 물을 제거한 4급 암모늄염은 10℃이하의 저온에서 보존하면 안정하게 보존할 수 있고, 또한, 물의 비존재 하에서 반응하여 얻은 4급 암모늄염에 대해서도 고도의 정제를 행하여 트리아진 화합물의 함유량을 매우 적게 한 경우도 마찬가지로 보존 안정성을 나타내며, 또한
(iv) 상기 제법에서 물 대신에 알콜을 사용해도 트리아진 화합물의 함유량이 적은 4급 암모늄염을 얻을 수 있음
을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 제 1 발명은, 하기 일반식 (I)
Figure 112001028934708-pct00002
(식 중, R1은 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 6∼8의 아릴기이고, R2는 탄소수 1∼4의 알킬기이고, X는 할로겐 원자임.)
으로 표시되는 4급 암모늄염을,
(a) 상기 4급 암모늄염 60∼99중량%, 및 물 40∼1중량%로 되는 함수 4급 암모늄염의 상태로 보존하거나,
(b) 상기 4급 암모늄염 100중량부를 200∼4000중량부의 물에 용해하여, 얻어진 수용액을 동결하여 보존하거나, 또는
(c) 상기 4급 암모늄염 중에 불순물로서 함유되는 하기 일반식(II)
Figure 112001028934708-pct00003
(식 중, R1는 탄소수 1∼4의 알킬기, 또는 탄소수 6∼8의 아릴기이고, X는 할로겐 원자임.)
으로 표시되는 트리아진 화합물의 함유량을 1중량% 미만으로 하여 25℃ 이하에서 보존함을 특징으로 하는 상기 4급 암모늄염의 보존 방법이다.
상기 본 발명의 보존 방법에 의하면, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염을 장기간 안정하게 보존할 수 있다.
또한, 제２ 발명은, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염 60∼99중량% 및 물 40∼1중량%로 됨을 특징으로 하는 함수 4급 암모늄이고, 제３ 발명은, 예를 들면 상기 일반식(II)으로 표시되는 트리아진 화합물을 출발원료로서 합성되는 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염으로서, 상기 트리아진 화합물의 함유량이 1중량% 미만임을 특징으로 하는 4급 암모늄염이다. 이들 4급 암모늄염은 안정성이 높아서 분해하기 어려운 특징을 갖는다. 또한, 상기 제３ 발명의 4급 암모늄염 중, 물 함유량이 1 중량% 미만인 것은, 물과 공존시키지 않아도 장기간 안정하게 보존할 수 있으므로, 비수계(non-aqueous system)에서의 사용을 목적으로 하는 경우, 사용 직전에 건조 조작을 행할 필요가 없는 특징을 갖는다.
또한, 제４ 발명은, 상기 일반식(II)으로 표시되는 트리아진 화합물과 하기 일반식(III)
Figure 112001028934708-pct00004
(식 중, R2는 탄소수 1∼4의 알킬기임. )
으로 표시되는 몰포린 화합물을, 상기 트리아진 화합물 1몰에 대해서 O.1∼10몰의 물의 존재 하, 유기용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하는 상기 제２ 또는 제３ 발명의 4급 암모늄염의 제조 방법이다. 이 제조 방법에 의하면, 목적물을 단시간내에 효율 좋게 제조할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 반응계에 존재하는 수분에 의해, 반응이 촉진됨과 동시에 생성한 4급 암모늄염의 분해가 억제되어, 반응 시간의 단축 및 고순도화라는 효과가 발현되는 것으로 생각된다.
또한, 제５ 발명은, 상기 일반식(II)으로 표시되는 트리아진 화합물과 상기 일반식(III)으로 표시되는 몰포린 화합물을, 상기 트리아진 화합물 1몰로 대해 0.1∼10몰의 물 또는 알콜의 존재 하에 알콜 이외의 유기용매중에서 반응시킨 후, 유기 용매, 및 물 또는 알콜을 제거함을 특징으로 하는, 물의 함유량이 1중량% 미만인 상기 제３ 발명의 4급 암모늄염의 제조 방법이다.
또한, 제6 발명은 상기 제３ 발명의 함수 4급 암모늄염으로 되는 축합제에 관한 것이고, 제7 발명은 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염 100중량부, 및 물 200∼4000중량부를 함유하여 되는 축합제에 관한 것이고, 제8 발명은 상기 일반식(II)으로 표시되는 트리아진 화합물의 함유량이 1중량% 미만인 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염으로 됨을 특징으로 하는 축합제에 관한 것이다.
또한, 제9 및 제10 발명은, 각각, 이들 축합제를 사용하여 카복실산 화합물과 아민 화합물을 반응시켜서 아미드 화합물을 제조하는 방법, 및 카복실산 화합물과 알콜 화합물을 반응시켜 에스테르 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 축합제를 사용한 이들 카복실산 화합물 유도체(아미드 화합물 또는 에스테르 화합물)의 제조 방법에 의하면, 상기한 특원평11-60765호공보 혹은 특원평11-137693호(PCT/JP00/00834호)에 나타낸, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염으로 되는 축합제를 사용했을 때에 얻어지는 효과에 더하여, 반응 시에 상기 4급 암모늄염의 분해가 일어나지 않고, 반응 수율의 향상되었다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
본 발명의 보존 방법에서는, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염을 보존한다. 여기서, 상기 일반식(I) 중의 R1는 탄소수 1∼4의 알킬기, 또는 탄소수 6∼8의 아릴기이고, R2는 탄소수 1∼4의 알킬기이다. 탄소수 1∼4의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등을 들 수 있고, 탄소수 6∼8의 아릴기로는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 특히 합성이 용이하다는 점에서, 알킬기로는 메틸기, 에틸기가, 아릴기로는 페닐기가 적합하다.
또한, 상기 일반식(I) 중의 X는 할로겐 원자를 나타내고, 할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 특히 합성이 용이한 점에서, 염소가 적합하다.
본 발명에서의 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염을 구체적으로 예시하면, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디이소프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6―디부톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디이소프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디부톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-이소부틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-이소부틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-이소부틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디이소프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-이소부틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디부톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-이소부틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-이소부틸몰포리늄 클로라이드 등을 들 수 있다.
이들 중에서도, 특히, 합성이 용이하고, 축합제로서 사용했을 때에 높은 축합수율을 기대할 수 있는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디프로폭시-1,3,5-트리아진2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드 등이 특히 적합하게 사용된다.
본 발명의 보존 방법에서는, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염을, 하기 (a)∼(c) 중 어느 하나의 조건을 만족시켜 보존할 필요가 있다.
(a) 상기 4급 암모늄염 60∼99중량%, 및 물 40∼1중량%으로 되는 함수 4급 암모늄염의 상태로서 보존한다.
(b) 상기 4급 암모늄염 100중량부를 200∼4000중량부의 물에 용해하여, 얻어진 수용액을 동결하여 보존한다.
(c) 상기 4급 암모늄염 중에 불순물로서 함유되는 상기 일반식(II)으로 표시 되는 트리아진 화합물의 함유량을 1중량% 미만으로 하여 25℃이하에서 보존한다.
이들 조건 중 어느 하나도 만족하지 않고 장기간 보존한 경우에는, 보존 중에 반드시 분해가 일어난다.
이하에 각 조건에 대해서 상세하게 설명한다.
먼저, 조건(a)에 대해서 설명한다. 상기 조건(a)에서는, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염에, 4급 암모늄염과 물의 합계 중량을 기준으로 하여, 40∼1중량%의 물을 함유시킨다. 본 조건을 만족하는 경우에는, 실온에서도 장기간 안정하게 보존할 수 있다.
물의 함유량이 1중량% 미만인 경우에는, 그 순도에 따라 다르지만, 4급 암모늄염의 분해를 억제하여 안정성을 향상시키는 데 충분한 효과를 얻을 수 없다. 또한, 물의 함유량이 40중량%을 넘으면, 함수 4급 암모늄염의 상태가 반고체 상태로 되어 취급이 번잡스럽게 될 뿐만 아니라, 실온에서 보존한 경우에는 4급 암모늄염의 가수분해가 일어난다. 4급 암모늄염의 취급성, 및 안정성의 관점에서, 함수 4급 암모늄염 중의 수분량은 3∼35중량%인 것이 적합하다. 함수량의 측정은 열천칭을 사용한 측정, 칼 피셔 수분계 등을 사용한 측정 등, 통상의 수분량 측정 방법으로 행할 수 있다.
또한, 상기 함수 4급 암모늄염에서, 물의 존재 형태에 특별한 제한은 없으며, 결정수의 형태로 함유되어도, 유리수(free water)의 형태로 함유되어도 좋다.
이러한 함수 4급 암모늄염의 제조 방법에 특별한 제한은 없지만, 예를 들면 다음과 같은 방법(제법 1이라 함)에 의해 적합하게 제조할 수 있다.
즉, 상기 일반식(II)으로 표시되는 트리아진 화합물과 하기 일반식 (III)으로 표시되는 몰포린 화합물을, 상기 트리아진 화합물 1몰에 대해서 0.1∼10몰의 물의 존재 하에, 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 적합하게 얻을 수 있다. 또한, 상기 일반식(II)에서의 R1 및 X는 각각 상기 일반식(I)에서의 R1 및 X와 동일하고, 상기 일반식(III)에서의 R2는 상기 일반식(I)에서의 R2와 동일하다.
제법 1에서 적합하게 사용할 수 있는 상기 일반식(II)으로 표시되는 트리아진 화합물(트리아진 유도체)을 구체적으로 예시하면, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디에톡시-l,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디프로폭시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디이소프로폭시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디-n-부톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디이소부톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진을 들 수 있다. 이들 중에서도, 특히 합성이 용이한 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디프로폭시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진이 특히 적합하게 사용된다.
이들 트리아진 화합물은 공업 원료로서 입수 가능한 것도 있지만, 일반적으로, 염화시아눌과 대응하는 알콜을 탄산수소나트륨 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
또한, 제법 1에서 적합하게 사용할 수 있는 상기 일반식(III)으로 표시되는 몰포린 화합물로는 4-메틸몰포린, 4-에틸몰포린, 4-이소부틸몰포린등을 들 수 있 다. 이들 몰포린 화합물은 모두 시약 및 공업 원료로서 입수 용이하다.
제법 1에서, 상기 일반식(III)으로 표시되는 몰포린 화합물의 사용량에 특별한 제한은 없지만, 이 몰포린 화합물은 통상 상기 일반식(II)으로 표시되는 트리아진 화합물 1몰에 대해서 1몰 반응시킨다. 이러한 등몰 반응에서는, 어느 한쪽이 다른쪽 원료 화합물의 전화율을 100%로 하기 위해서, 어느 한쪽을 약간 과잉으로 사용함이 일반적이며, 본 발명의 제조 방법에서도, 상기 일반식(II)으로 표시되는 트리아진 화합물 1몰에 대해서, 상기 일반식(III)으로 표시되는 몰포린 화합물을 0.7∼1.3, 특히 0.8∼1.2몰 사용 함이 적합하다.
유기용매로는 반응을 저해하지 않는 유기용매라면 특별한 제한없이 사용할 수 있다. 본 반응에 사용되는 유기용매를 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 에틸아세테이트, 프로필아세테이트 등의 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 디메틸카보네이트 등의 카보네이트류; t-부틸알콜, t-아밀알콜 등의 알콜류; 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 특히, 높은 단리 수율을 기대할 수 있는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수 소류; 에틸아세테이트, 프로필아세테이트 등의 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸카보네이트 등의 카보네이트류 등의 유기용매가 적합하게 사용된다.
제법 1에서의 유기용매의 사용량에 특별한 제한은 없지만, 너무 양이 많으면 1 배치(batch)당 수량이 감소하여 경제적이지 못하고, 너무 양이 적으면 교반 등에 지장을 일으키기 때문에, 통상, 생성하는 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염의 농도가 0.1∼60중량%, 바람직하게는 1∼50중량%로 되도록 함이 바람직하다.
그러나, 제법 1에서는, 고순도의 4급 암모늄염을 함유하고, 또한 함수량이 소정의 값인 함수 4급 암모늄염을 단시간에 용이하게 얻기 위해서, 유기용매 중에서 상기 트리아진 화합물과 상기 몰포린 화합물의 반응 시에, 상기 트리아진 화합물 1몰에 대해서 O.1∼10몰의 물을 존재시킴이 중요하다.
반응 시에 공존하는 물의 양이 상기 범위를 벗어나서, 너무 적으면 반응 중에 일어나는 상기 4급 암모늄염의 분해를 억제하는데 충분한 효과를 얻을 수 없고, 역으로 너무 많으면 수율이 저하한다. 효과(반응시간 단축 효과 및 고순도화)의 관점에서, 공존하는 물의 양은, 상기 트리아진 화합물 1몰에 대해서 0.2∼8몰인 것이 특히 적합하다.
제법 1에서의 상기 트리아진 화합물과 상기 몰포린 화합물의 반응은, 소정량의 물을 함유하는 유기용매 중에서 양자를 접촉시킴으로써 행할 수 있다. 반응을 단시간내에 균일하게 행하기 위해서는, 교반를 행함이 적합하다. 또한, 반응은 통 상, 대기 하에서 실시할 수 있지만 사용하는 화합물이나 생성물이 흡습성을 갖는 경우에는, 염화칼슘관 등의 건조관을 통과시킨 건조 공기 혹은 질소, 헬륨, 아르곤 등의 불활성 기체 분위기 하에서 실시함이 바람직하다. 상기 반응은, 감압, 상압, 가압의 어느 상태에서도 실시할 수 있다.
상기 반응의 반응 온도에 특별한 제한은 없지만, 온도가 너무 낮으면 반응 속도가 낮아지고, 온도가 너무 높으면 부반응을 조장하기 때문에, 통상 -20∼70℃, 바람직하게는 -10∼60℃의 범위에서 선택하는 것이 좋다. 또한, 반응 시간도 특별한 제한은 없지만, 통상 0.1∼10시간 정도면 충분하다.
이와 같이 하여 생성한 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염은, 통상 결정으로 석출되기 때문에, 원심분리, 원심여과, 가압여과, 감압 여과 등의 통상의 고액 분리 방법으로 고체를 분리한 뒤, 송풍 건조, 감압 건조 등의 통상의 건조 방법으로 건조함으로써 얻을 수 있다. 이 때, 건조조건을 조정함으로써 목적으로 하는 함수량을 조정하면 좋다. 또한, 얻어진 함수 4급 암모늄염에 물을 더 혼합함으로써, 함수량을 조정해도 좋다.
또한 결정이 석출되지 않는 경우에는, 사용한 유기 용매를 가능한 한 제거한 후, 테트라하이드로푸란 등의 용매를 첨가하여 슬러리 상태로 하여, 상기 방법에 의해 얻을 수 있다.
다음에 조건(B)에 대해서 설명한다. 상기 조건(B)에서는, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염 100중량부를 200∼4000중량부의 물에 용해하여, 얻어진 수용액을 동결하여 보존한다.
상기 4급 암모늄염 100중량부에 대해서, 물의 양이 200중량부 미만인 경우에는, 상기 4급 암모늄염이 물에 완전히 용해되지 않고, 페이스트상으로 되어 취급성이 나빠질 뿐만이 아니라, 분해를 충분히 억제하는데 필요한 냉각 에너지가 커진다. 또한, 물의 양이 4000중량부를 넘으면, 그 이상의 안정성 향상 효과는 얻을 수 없을 뿐만이 아니라, 용량이 커져서 보존 스페이스의 문제를 포함하여 보존시의 취급이 번잡해지며, 또한 유효 성분인 4급 암모늄염의 희석 배율이 커져서, 축합제로도 사용하기 어렵게 된다. 보존시의 취급성, 안정성, 및 축합제로서의 사용 용이성의 관점에서, 수분량은 상기 4급 암모늄염 100중량부에 대해, 250∼2000중량부인 것이 적합하다.
또한, 상기 4급 암모늄염은, 제법 1에 나타낸 바와 같이 함수물로서 얻어지는 것도 있고, 그러한 경우에서는 상기 함수물에 함유되는 물의 양도 상기 수분량에 포함된다. 또한, 상기 수용액은 상기 4급 암모늄과 소정량(4급 암모늄염이 함수물인 경우에는 그 수분량을 고려하여 결정한 양)의 물을 혼합하여, 4급 암모늄염을 용해시킴으로서 간단하게 제조할 수 있지만, 이 때, 4급 암모늄염은 반드시 전부 용해할 필요는 없고, 소량이면 미용해 분이 남아 있어도, 보존상에도 축합제로서 사용할 때 등에도 지장이 없다. 또한, 그 수용액을 그대로 축합제로서 사용하는 경우의 성능이나 응고점에 악영향을 주지 않은 범위이면 유기용매 등, 기타 제3 성분을 함유하고 있어도 좋다.
상기 수용액의 제조법은, 통상의 혼합 방법이 하등 제한 없이 채용되지만, 바람직하게는 교반 혼합 등에 의해, 혼합물이 균일하게 되도록 혼합하는 것이 좋 다. 이 때, 양자를 동시에 혼합 용기에 첨가해도 좋고, 혼합 용기에 차례차례 첨가하여 혼합해도 좋다. 단, 혼합시의 온도가 너무 높으면 4급 암모늄염이 분해되어 버리기 때문에, 30℃ 이하, 특히 10℃ 이하에서 혼합함이 바람직하다.
이와 같이 하여 수용액화 된 4급 암모늄염은, 실온 이상의 온도에서 장시간 보존하면 4급 암모늄염이 분해되므로, 장기간 사용하지 않는 경우에는 동결 보존할 필요가 있다. 동결 보존시킬 때의 온도로는, 동결하는 온도이면 좋고, 통상, O℃이하, 바람직하게는 10℃이하가 좋다. 다만, 수일간 정도이면, 5℃정도의 저온에서 보존하는 것도 가능하다.
상기의 형태로 하여 수용액화 된 4급 암모늄염은, 물을 제거하지 않고 그대로의 상태로 반응계에 첨가하여 축합제로서 사용할 수 있다. 수용액상의 축합제는, 수용액이기 때문에 제조 및 취급이 용이하고, 사용시의 계량도 간단히 행할 수 있는 특징을 갖는다. 따라서, 동결 보존된 수용액은, 해동이라는 간단한 조작을 함으로써 보존전과 동등한 성능을 갖는 축합제로서 사용할 수 있다. 동결체의 상태 그대로 반응계에 첨가하여, 반응계내에서 해동하여 사용할 수도 있다. 또한, 동결 보존 후의 수용액을 해동한 뒤, 수분을 제거함으로써, 4급 암모늄염을 용이하게 회수할 수도 있다. 또한, 이렇게 회수 조작을 하는 경우에는, 회수되는 4급 암모늄염의 순도를 떨어뜨리지 않기 위하여, 수용액화하는 과정에서 제3 성분을 첨가하지 않는 것이 바람직하다.
다음에, 상기 조건(c)에 대해서 설명한다. 조건(c)은 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염 중에 불순물로서 함유되는 상기 일반식(II)으로 표시되는 트리아진 화합물(통상, 4급 암모늄염의 합성 원료로서 사용한 트리아진 화합물)의 함유량을 1중량% 미만으로 하여 25℃이하에서 보존 하는 것이지만, 이 조건은, 다음과 같은 지식에 의해 결정된 것이다. 즉, 상기한 바와 같이, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염은, 통상, 각각 대응하는 구조의 트리아진 화합물과 몰포린 화합물을 유기용매 중에서 반응시킴으로써 제조되지만, 상기 제법1과 같은 특별한 조건하에서 반응을 행한 경우를 제외하고는, 이러한 반응은 일반적으로 장시간 반응시켜도 반응이 완결되지 않고, 그 결과, 제조된 4급 암모늄염에는, 통상 미반응의 트리아진 화합물이 1∼5%정도 함유되어 있다. 이에 대해, 상기 제법1에서 몰포린 화합물의 몰수가 트리아진 화합물의 몰수에 대해서 조금 과잉으로 되는 조건으로 반응시켜 얻어진 함수 4급 암모늄염에는, 트리아진 화합물이 거의 함유되어 있지 않고, 그 함수 4급 암모늄염에서 물을 제거한 것에 대해서도 그 안정성은 트리아진 화합물을 함유하는 것에 비해서 향상됨에 근거하여 결정된 것이다.
또한, 본 조건(c)에서의 상기 트리아진 화합물의 함유량(중량%)은, 결정수나 부착수 등의 수분량을 제외한, 불순물(상기 트리아진 화합물 및 다른 불순물)을 함유하는 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염의 중량에 대한 중량%을 의미한다. 보존 안정성이 높은 관점에서, 상기 트리아진 화합물의 함유량은 0.5중량% 이하임이 적합하다.
트리아진 화합물의 함유량이 1중량% 미만인 4급 암모늄염은, 보존 안정성이 높고 25℃에서 1개월 정도 보존할 수 있다. 또한, 10∼-30℃의 온도에서 보존함으로써, 보다 장기간(수개월 이상의 기간) 안정하게 보존할 수도 있다. 10∼-30℃라 는 온도는 통상의 냉장고나 냉동고에서 실현 가능한 온도이므로, 이는, 본 발명의 4급 암모늄염은 일반적인 냉장 보존에 의해, 수개월간 안정하게 보존할 수 있음을 의미한다. 또한, 물의 함유량이 1중량% 미만이고 트리아진 화합물을 1중량% 이상 함유하는 4급 암모늄염에 대해서도 저온에서 보존함으로써 4급 암모늄염의 분해를 어느 정도 억제할 수 있지만, 통상의 냉장 보존으로 수개월간 안정하게 보존함은 곤란하다.
조건(c)에서, 4급 암모늄염 중에 함유되는 트리아진 화합물의 함유량을 1중량% 미만으로 하는 방법에 특별한 제한은 없고, 예를 들면, 종래의 트리아진 화합물을 1∼5중량% 함유하는 4급 암모늄염을, 그의 순도를 액체 크로마토그래피 등으로 확인하면서 재결정 등을 반복하여 정제함으로써 얻을 수 있다. 그러나, 그 제조 효율이 좋은 점에서, 상기 제법1 또는, 그 제법1에서 물 대신에 알콜을 사용하는 방법(이하, 제법 2라 함)으로 제조함이 적합하다. 또한, 이 때 반응은, 몰포린 화합물이 트리아진 화합물에 대해서 조금 과잉으로 되는 몰비로 행함이 적합하다.
특히, 4급 암모늄염을 실질적으로 무수의 상태로 사용하는 경우에는, 제법1에서 일단 함수염을 얻고, 이것으로부터 수분을 제거하거나 또는 제법 2에 따라 반응을 행하고, 알콜 및 필요에 따라서 사용한 용매를 제거함으로써 제조함이 바람직하다. 어느 경우에도, 4급 암모늄염은 통상 결정으로서 석출하므로, 원심분리, 원심여과, 가압여과, 감압여과 등의 통상의 고액 분리 방법으로 고체를 분리한 뒤(즉, 유기용매 및 물 또는 알콜을 대충 제거한 뒤), 송풍 건조, 감압 건조 등의 통상의 건조 방법에 의해서 건조함으로써 유기용매 및 물 또는 알콜을 더욱 제거하여 얻을 수 있다. 물을 사용하지 않고 알콜만의 존재 하에 유기용매 중에서 반응을 행한 경우에는, 용이하게 용매 및 알콜을 제거할 수 있고, 예를 들면 트리아진 화합물의 함유량이 1중량% 미만이고, 또한 수분 함유량이 1중량% 미만{여기서, 물의 함유량(중량%)이란, 물 및 불순물(트리아진 화합물 및 다른 불순물)을 함유하는 4급 암모늄염의 합계 중량에 대한 중량%을 의미함.}의 4급 암모늄염을 용이하게 얻을 수 있다. 또한, 결정이 석출되지 않는 경우에는, 사용한 유기용매를 가능한 한 제거한 뒤, 테트라하이드로푸란 등의 용매를 첨가하여 슬러리 상태로 하여, 상기 방법에 의해서 얻을 수 있다.
본 발명의 보존 방법으로 보존된 4급 암모늄염은, 상기(a)∼(c) 중 어느 하나의 조건 하에서 보존한 경우에도, 보존 종료 후에 건조시키거나, 특별한 활성화 처리를 행함 없이, 그대로의 상태로 혹은 해동만 하여 축합제로서 사용할 수 있다.
즉, 본 발명의 축합제는, 종래의 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염과 마찬가지로, 카복실산 화합물과 아민 화합물을 반응시켜 아미드 화합물을 제조할 때, 또는 카복실산 화합물과 알콜 화합물을 반응시켜 에스테르 화합물을 제조할 때의 결합제로서 적합하게 사용할 수 있다. 이 경우, 축합반응 중에서의 4급 암모늄염의 분해가 억제될 뿐만이 아니라, 불순물로서 트리아진 화합물을 1중량% 이상 함유하고, 또한 물을 포함하지 않은 종래의 4급 암모늄염을 사용한 경우보다도 수% 정도 수율이 향상된다.
이하, 본 발명의 축합제를 사용하여 이들 화합물을 제조하는 방법에 대해서 설명한다.
(1) 본 발명의 결합제를 사용하여 카복실산 화합물과 아민 화합물을 반응시켜 아미드 화합물을 제조하는 방법(이하, 본 발명의 아미드 제조 방법이라 함)에 대한 설명.
본 발명의 아미드 제조 방법은, 축합제로서 본 발명의 축합제를 사용하는 것 이외에는, 종래의 축합제를 사용하는 방법과 동일하게 하여 행할 수 있다. 예를 들면, 미리 본 발명의 축합제 중의 4급 암모늄염과 카복실산 화합물을 반응시켜 중간체인 반응성 유도체를 형성시킨 뒤 아민 화합물과 반응시켜도 좋고, 이와 같은 반응성 유도체를 미리 형성시키지 않고 축합제, 카복실산 화합물, 및 아민 화합물을 혼합하여 반응시켜도 좋다. 다만, 반응수율의 높음이나 반응 시간의 짧음 등의 관점에서, 상기 3 종류의 반응 시제를 혼합하여 반응시키는 후자 방법을 채용함이 적합하다.
본 발명에서 축합제의 사용량은 특별히 한정되지 않으며, 그 축합제에 함유되는 4급 암모늄염의 종류 및 그의 양, 또한 반응계에 따라서 적당히 결정하면 된다. 본 발명의 축합제는 모두 본 발명의 아미드 제조 방법에 사용할 수 있지만, 그 중에서 합성이 용이하고 또한 축합제로서 사용했을 때에 높은 축합 수율을 기대할 수 있으므로, 4급 암모늄염 60∼99중량% 및 물 40∼1중량%, 특히 4급 암모늄염 65∼97중량% 및 물 35∼3중량%으로 되는 함수 4급 암모늄염; 4급 암모늄염 100중량부 및 물 250∼2000중량부를 함유하는 수용액 ; 또는 트리아진 화합물의 함유량이 0.5중량% 이하인 4급 암모늄염으로 되는 것을 사용함이 적합하다. 또한, 그 사용량에 대해서는, 일반적으로, 축합제의 사용량이 너무 적으면 축합반응이 미완결로 끝나고, 또, 너무 양이 많으면 아민 화합물과 반응하여 수율이 저하하는 경향이 있으므로, 카복실산 화합물 1몰에 대해서 4급 암모늄염이 0.9∼1.3몰, 특히 0.95∼1.2몰이 되는 양을 사용함이 적합하다.
다음에, 본 발명의 아미드 제조 방법에 사용하는 카복실산 화합물에 대해서 설명한다.
본 발명에서 사용하는 카복실산 화합물로는, 카복실기를 갖는 화합물이면 어떠한 제한없이 사용할 수 있다.
이들 화합물을 구체적으로 예시하면, 아세트산, 프로피온산, 2,2-디메틸프로피온산, 부탄산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 운데칸산, 아크릴산, 메타크릴산 등의 지방족 카복실산 화합물; 벤조산, o-니트로벤조산, m-니트로벤조산, p-니트로벤조산, o-클로로벤조산, m-클로로벤조산, p-클로로벤조산, o-메톡시벤조산, m-메톡시벤조산, p-메톡시벤조산, 3-페닐프로피온산, 3-페닐-2-프로펜산, 2-(4-메톡시페닐)아세트산, 3-(4-히드록시페닐)프로피온산 등의 방향족 카복실산 화합물; 2-아미노티아졸아세트산 유도체; 아미노기가 보호된 아미노산 유도체 등을 들 수 있다.
본 발명에서는, 아미드 화합물로서 세펨계 화합물을 얻기 위해서는, 카복실산 화합물로서 하기 일반식(IV)
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(식 중, R3는 수소 원자, 아실기, 알콕시카보닐기, 아랄킬옥시카보닐기, 또는 아랄킬기이고, R4는 수소 원자, 알킬기, 아랄킬기, 아실기, 또는 알콕시카보닐알킬기임.)
으로 표시되는 것과 같은 2-아미노티아졸아세트산 유도체를 사용함이 적합하다.
여기서, 세펨계 화합물이란 일반적으로 세파로스포란산을 그 분자내에 갖는 화합물을 말하고, 상기와 같은 2-아미노티아졸아세트산 유도체로 되는 카복실산 화합물과 후술하는 7-아미노세파로스포란산 유도체로 되는 아민 화합물을 반응시킨 경우에는, 아미드 화합물로서 각 사용 원료에 대응하는 구조를 갖는 세펨계 화합물을 제조할 수 있다.
상기 일반식(IV)에서, R3으로 나타내는 아실기, 알콕시카보닐기, 아랄킬옥시카보닐기, 및 아랄킬기로는, 탈리 용이한 기이면 하등 제한없이 사용할 수 있다. 이들 기 중 적합한 기를 구체적으로 설명하면, 아실기로는, 포르밀기, 아세틸기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등의 탄소수 1∼5의 기를; 알콕시카보닐기로는, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기, 이소프로폭시카보닐기, tert-부톡시카보닐기, tert-아밀옥시카보닐기 등의 탄소수 2∼7의 기를; 아랄킬옥시카보닐기로는, 벤질옥시카보닐기, 페네틸옥시카보닐기 등의 탄소수 8∼10의 기를 들 수 있다. 또한, 아랄킬기로는 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기 등의 탄소수 7∼20의 기가 적합하다.
이들 중에서 특히, 탈리 반응의 용이함 및 축합 수율이 높은 관점에서, 아실 기로는 포르밀기, 또는 아세틸기가, 알콕시카보닐기로는 메톡시카보닐기, 또는 tert-부톡시카보닐기가, 아랄킬옥시카보닐기로는 벤질옥시카보닐기가, 아랄킬기로는 벤질기, 또는 트리페닐메틸기 등이 특히 적합하게 사용된다.
또한, R4로 나타내는 알킬기, 아랄킬기, 아실기 또는 알콕시카보닐 알킬기로는, 세펨 화합물로서 약효를 발현하는 효과가 있는 기, 혹은 탈리가 용이한 탄화수소기가 하등 제한 없이 사용된다.
구체적으로 예시하면, 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등의 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를; 아랄킬기로는 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기 등의 탄소수 7∼20의 기를 ; 아실기로는 포르밀기, 아세틸기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등의 탄소수 1∼5의 기를; 알콕시카보닐 알킬기로는 메톡시카보닐메틸기, 1-메톡시카보닐-1-메틸에틸기, tert-부톡시카보닐메틸기, 1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에틸기 등의 탄소수 3∼8의 기를 들 수 있다. 그 중에서도, 입체 장해가 적은 메틸기, 에틸기, 프로필기 등의 탄소수 1∼3의 알킬기가 적합하게 채용된다.
상기 일반식(IV)으로 표시되는 2-아미노티아졸아세트산 유도체 중에서도, 세펨계 화합물을 제조함에서는, 세펨계 화합물로 변환한 경우에, 높은 약효를 기대할 수 있는 관점에서, R3가 수소 원자, 벤질옥시카보닐기, tert-부톡시카보닐기, 메톡시카보닐기, 포르밀기, 트리틸기, 아세틸기, 또는 클로로아세틸기이고, R4가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시카보닐메틸기, 1-메톡시카보닐-1-메틸에틸기, 또는 벤질기인 것을 사용함이 적합하다.
적합하게 사용할 수 있는 상기 일반식(IV)으로 표시되는 2-아미노 티아졸아세트산 유도체를 구체적으로 예시하면, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-클로로아세틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노 아세트산, 2-(2-클로로아세틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4―일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-클로로아세틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산 등을 들 수 있다.
이들 중에서 높은 축합수율이 기대할 수 있으므로, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-클로로아세틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이 미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이 미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산 등을 사용함이 특히 적합하다.
또한, 상기 일반식(IV)으로 표시되는 2-아미노티아졸아세트산 유도체중, 옥시이미노기에 관해서는, 이론적으로 신(syn)(Z)체 및 안티(anti)(E)체의 두 종의 이성체가 존재한다. 본 발명에서는 둘다 사용 가능하지만, 7-아미노세파로스포란산 유도체에 대해서 사용하는 경우에는, 신체가 보다 높은 약리 활성이 기대되기 때문에, 바람직하게는 사용된다.
이들 2-아미노티아졸아세트산 유도체는, 공업적으로 입수 가능한 원료로부터 간단히 합성할 수 있다. 예를 들면, 시약으로서 혹은 공업 원료로서 입수가 가능한, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트산 에틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산 에틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노아세트산 에틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산 에틸 등의 2-아미노티아졸아세트산 에스테르 화합물을 출발 원료로 하고, 이것에, 필요에 따라서, 아세틸클로라이드, 클로로아세틸클로라이드, 트리틸클로라이드, 벤질옥시카보닐클로라이드, 메톡시카보닐클로라이드, 디-tert-부틸디카보네이트, 포름산 메틸, 포름산 에틸 등의 아미노기 보호제를 작용시켜 아미노기를 보호한 뒤, 더 필요하면, 디메틸 황산, 디에틸 황산, 벤질클로라이드, 벤질브로마이드 등의 수산기 보호제를 사용하여 히드록시이미노기를 보호하고, 가수분해를 행함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 아미드 제조 방법에 의해, 의약 중간체로서 매우 중요한 화합물인 펩티드 화합물을 얻고자 하는 경우에는, 카복실산 화합물로는 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 사용함이 적합하다.
또한, 펩티드 화합물이란, 일반적으로 그 분자내에 2개 이상의 아미노산을 갖는 화합물을 말하며, 카복실산 화합물로서 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 사용하고, 아민 화합물로서 후술하는 카복실기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 사용한 경우에는, 아미드 화합물로서 각 사용 원료에 대응하는 구조를 갖는 펩티드 화합물을 제조할 수 있다.
여기서, 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체로는, 분자내에 아미노기와 카복실기를 갖고, 또한 아미노기가 보호기에 의해서 보호된 화합물이라면 하등 제한 없이 사용할 수 있지만, 일반적으로는 시약으로서 혹은 공업 원료로서 용이하게 입수 가능한 아미노산의 아미노기가 보호된 화합물이 사용된다.
여기서, 상기 보호기로는, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기, 벤질옥시카보닐기, tert-부톡시카보닐기, 알릴옥시카보닐기, 메톡시카보닐기, 트리틸기, 플루오레닐메톡시카보닐기 등이다.
펩티드 화합물 제조에 적합하게 사용할 수 있는 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 구체적으로 예시하면, α-아미노부탄산, α-메틸알라닌, 알라닌, N-메틸알라닌, β-알라닌, γ-아미노부탄산, 5-아미노펜탄산, 6-아미노헥산산, 7-아미노헥산산, 8-아미노옥탄산, 11-아미노운데칸산, 12-아미노운데칸산, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, β-시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, S-아세트아미드시스테인, S-tert-부틸시스테인, S-에틸티오시스테인, S-p-메톡시벤질시스테인, S-트리틸시스테인, S-p-메틸벤질호모시스테인, 글루타민, N-γ-에틸글루타민, N-γ-트리틸글루타민, 글루타민산, 이소글루타민산, 글리신, N-메틸글리신, 히스티딘, π-벤질옥시메틸히스티딘, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 이소류신, 류신, N-메틸류신, 리진, N-ε-아세틸류신, N-ε-포르밀류신, N-ε-벤질옥시카보닐류신, 메티오닌, 노르류신, 노르발린, 오르니틴, 4-벤조일페닐알라닌, 페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 4-벤질옥시카보닐아미노페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 페닐글리신, 4-히드록시페닐글리신, 프롤린, 호모프롤린, 4-히드록시프롤린, O-벤질히드록시프롤린, N―메틸글리신, 호모세린, O-벤질호모세린, O-벤질세린, 세린, tert-부틸세린, O-메틸세린, 트레오닌, O-벤질트레오닌, 트립토판, 티로신, O-tert-부틸티로신, O-벤질티로신, 발린 등의 아미노기를 상기 보호기로 보호한 화합물을 들 수 있다.
상기 아미노산 중에는 비대칭 탄소를 갖는 것도 적지 않지만, 본 발명에서는, L체, D체 및 그들 혼합물을 하등 제한 없이 사용할 수 있다.
이들 화합물은 통상 시약 및 공업 원료로서 입수 가능하지만, 입수 곤란한 경우에는, 상기 아미노산을 유기용매 중, 메틸몰포린, 트리에틸아민 등의 3급 아민을 첨가한 뒤, 포름산메틸, 포름산에틸, 아세틸클로라이드, 무수아세트산, 벤조일클로라이드, 벤질옥시카보닐클로라이드, 디-tert-부틸 디카보네이트, tert-부톡시카보닐플루오라이드, 디알릴디카보네이트, 메톡시카보닐클로라이드, 트리틸클로라이드, 플루오레닐메톡시카보닐클로라이드 등의 아미노기의 보호제를 사용하여 보호한 뒤, 중화, 침전시켜 제조할 수 있다.
다음에, 본 발명의 아미드 제조 방법에 사용하는 아민 화합물에 대해서 설명한다.
본 발명에 사용되는 아민 화합물로는, 1급 또는 2급의 아미노기를 갖는 화합물이면 하등 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 아민 화합물을 구체적으로 예시하면, 메틸아민, 에틸아민, 1-프로필아민, 이소프로필아민, 1-부틸아민, 이소부틸아민, sec-부틸아민, 1,2-디메틸프로필아민, tert-부틸아민, 1-펜틸아민, 1-헥실아민, 2-에틸헥실아민, 1-헵틸아민, 1-옥틸아민, 1-노닐아민, 1-데카닐아민, 1-운데카닐아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 알릴아민, 디알릴아민, 피롤리딘, 3-하이드록시피롤리딘, 피페리딘, 2-피페콜린, 3-피페콜린, 4-피페콜린, 2,4-루페티딘, 2,6-루페티딘, 3,5-루페티딘, N-메틸호모피페라진, N-아실호모피페라진, N-메틸피페라진, N-에톡시카보닐피페라진, p-클로로페닐피페라진, 1-(2-피리미딜)피페라진, 1-아미노-4-시클로헥실피페라진, 1-시클로헥실피페라진, 3-하이드록시피페리진, N-아미노피페리진, N-아미노피페콜린, 2-하이드록시에틸피페리진, 하이드록시에틸아민, 3- 하이드록시프로필아민, 2-하이드록시프로필아민, 1-하이드록시-2-프로필아민, 3-메톡시프로필아민, 3-에톡시프로필아민, 3-부톡시프로필아민, 3-(2-에틸헥실옥시)프로필아민, 3―데실옥시프로필아민, 3-라울옥시프로필아민, 3-미리스틸옥시프로필아민, 디메틸아미노에틸아민, 디에틸아미노에틸아민, 디메틸아미노프로필아민, 디부틸아미노프로필아민, 디메틸아미노에톡시프로필아민, 메톡시아민 등의 지방족 아민 화합물; 아닐린, 벤질아민, 디벤질아민, α-페네틸아민, β-페네틸아민, 2-아미노티아졸, 2-아미노피리딘, 3-아미노피리딘, 4-아미노피리딘, 인돌, N-(-피리딜)피레라진, 푸르푸릴아민, 2-아미노피라진, 2-아미노-5-메틸피리딘, 2-아미노-6-메틸피리딘, 2-아미노-4,6-디메틸피리딘 등의 방향족 아민 화합물; 7-아미노세파로스포란산 유도체; 및 카복실기가 보호된 아미노산 유도체를 들 수 있다.
상술한 바와 같이, 이들 아민 화합물 중에서도, 세펨 화합물을 얻기 위해서는 7-아미노세파로스포란산 유도체를 사용함이 적합하다. 적합하게 사용할 수 있는 7-아미노세파로스포란산 유도체로는, 하기 일반식(V)
Figure 112001028934708-pct00006
(식 중, R5는 알킬기, 아랄킬기, 아릴기, 알콕시카보닐알킬기, 알콕시카보닐옥시알킬기, 알킬카보닐옥시알킬기, 또는 트리알킬실릴기이고, R6은 수소원자, 메톡시메틸기, 염소원자, 요드메틸기, 비닐기, 아세틸옥시메틸기, 2-푸랄카보닐티오메 틸기, (1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸기, (1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸기, (5-메틸테트라졸-3-일)메틸기, (Z)-2-(1,2,3-티아디졸-4-일)에테닐기, (Z)-2-4-메틸티아졸-5-일)에테닐기, 또는 (1H-1,2,3-트라아졸-5-일)티오메틸티오기임.)
으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
상기 일반식(V) 중, R5로 나타내는 알킬기, 아랄킬기, 아릴기, 알콕시카보닐알킬기, 알콕시카보닐옥시알킬기, 알킬카보닐옥시알킬기, 또는 트리알킬실릴기로는, 가수분해가 용이한 기가 하등 제한 없이 사용된다. 구체적으로 예시하면, 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등의 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를; 아랄킬기로는 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기 등의 탄소수 7∼20의 기를 ; 아릴기로는 페닐기, 톨릴기 등의 탄소수 6∼8의 기를; 알콕시카보닐알킬기로는 메톡시카보닐메틸기, 1-메톡시카보닐-1-메틸에틸기, tert-부톡시카보닐메틸기를; 알콕시카보닐옥시알킬기로는 1-tert-부톡시카보닐옥시에틸기, 1-시클로헥실옥시카보닐옥시에틸기, 1-에톡시카보닐옥시에틸기 등의 탄소수 3∼10의 기를; 알킬카보닐옥시알킬기로는 메틸카보닐옥시메틸기, 에틸카보닐옥시메틸기, tert-부틸카보닐옥시메틸기 등의 탄소수 3∼10의 기를; 트리알킬실릴기로는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 탄소수 3∼9의 기를 들 수 있다.
이들 기 중에서도 특히 화학적 혹은 생리학적으로 가수분해가 용이한 점에서, 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등의 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를; 알콕시카보닐 알킬기로는 메톡시카보닐메틸기, 1-메톡시카보닐-1-메틸에틸기, tert-부톡시카보닐메틸기를; 알콕시카보닐옥시알킬기로는 1-tert-부톡시카보닐옥시에틸기, 1-시클로헥실카보닐옥시에틸기, 1-에톡시카보닐옥시에틸기 등의 탄소수 3∼10의 기를 ; 트리알킬실릴기로는 트리메틸시릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 탄소수 3∼9의 기를 사용함이 특히 적합하다.
적합하게 사용되는 상기 일반식(V)으로 표시되는 7-아노세파로스포란산 유도체를 구체적으로 예시하면, 7-아미노-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-[(Z)2-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실산 메틸, 7-아미노-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산에틸, 7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-아세틸옥시 메틸-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3- [(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실산 에틸, 7-아미노-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7―아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3 -세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-3-[(1H-1,2-트리아졸-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실산 이소프로필, 7-아미노-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노- 3-[(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노-3-[(Z)-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸, 7-아미노-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-아세틸옥시디메틸-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-[(3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실산 메톡시카보닐메틸, 7-아미노-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-아세틸옥시디메틸-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아 졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-세펨-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미로-3-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸, 7-아미노-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴, 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴, 7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴, 7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴, 7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴, 7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실린, 7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실린, 7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-디아디아졸-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴, 7-아미노-3-[5-메틸테트라졸-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴, 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴, 7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴 등을 들 수 있다.
이들 화합물은 공업적으로 입수할 수 있는 7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실산을 출발 원료로서, 3위치를 소정의 치환기로 변환한 후, 카복실기를 에스테르화함으로써 제조할 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이 펩티드 화합물을 얻기위해서는, 아민 화합물로서 카복실기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 사용함이 적합하다. 상기 카복실기가 보호된 아미노산 화합물 유도체로는 분자내에 아미노기와 카복실기를 갖고, 또한 카복실기가 보호기에 의해 보호된 화합물이면 하등 제한없이 사용할 수 있으나, 일반적으로는 시약으로서 혹은 공업 원료로서 용이하게 입수가능한 아미노산의 카복실기가 보호된 화합물이 사용된다.
여기서, 카복실기의 보호기로는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기, 벤질기, 디페닐메틸기 등의 탄소수 6∼13의 아랄킬기, 아미노기, N-메틸아미노기, N-벤질아미노기 등이다.
펩티드 화합물을 얻기 위해서 적합하게 사용되는 카복실기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 구체적으로 예시하면, α-아미노부탄산, α―메틸알라닌, 알라닌, N-메틸알라닌, β-알라닌, γ-아미노부탄산, 5-아미노펜탄산, 6-아미노헥산산, 7-아미노헥산산, 8-아미노옥탄산, 11-아미노운데칸산, 12-아미노운데칸산, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, β-시클로 헥실알라닌, 시클로헥실글리신, S-아세트아미드시스테인, S-tert-부틸시스테인, S-에틸티오시스테인, S-p-메톡시벤질시스테인, S-트리틸시스테인, S-p-메틸벤질호모시스테인, 글루타민, N-γ-에틸글루타민, N-γ-트리틸글루타민, 글루타민산, 이소글루타민산, 글리신, N-메틸글리신, 히스티딘, π-벤질옥시메틸히스티딘, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 이소류신, 류신, N-메틸류신, 리진, N-ε-아세틸리진, N-ε-포르밀류신, N-ε-벤질옥시카보닐류신, 메티오닌, 노르류신, 노르발린, 오르니틴, 4-벤조일페닐알라닌, 페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 4-벤질옥시카보닐아미노페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 페닐글리신, 4-하이드록시페닐글리신, 프롤린, 호모프롤린, 4-히드록시프롤린, O-벤질하이드록시프롤린, N-메틸글리신, 호모세린, O-벤질호모세린, O-벤질세린, 세린, tert-부틸세린, O-메틸세린, 트레오닌, O-벤질트레오닌, 트립토판, 티로신, O-tert-부틸티로신, O-벤질티로산, 발린 등의 카복실기를 상기 보호기로 보호한 화합물을 들 수 있다.
상기 아미노산 중에는 비대칭 탄소를 갖는 것도 적지 않지만, 본 발명에서는, L체, D체 및 그들 혼합물을 하등 제한없이 사용할 수 있다.
이들 화합물은 통상 시약 및 공업 원료로서 입수 가능하지만, 입수 곤란한 경우에는 상기 아미노산을 염화티오닐 등으로 산 클로라이드로 한 후, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 탄소수 1∼4의 알킬알콜 화합물, 벤질알콜, 디페닐메틸알콜 등의 탄소수 7∼13의 아랄킬알콜 화합물, 암모니아 혹은 메틸아민, 에틸아민, 벤질아민 등의 탄소수 1∼10의 1급 또는 2급 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 아미드 제조 방법에서의, 카복실산 화합물 및 아민 화합물의 사용량에 특별한 제한은 없지만, 그 제조 방법의 반응(이하, 아미드화 반응이라 함)에서의 카복실기와 아미노기의 반응은 화학양론 반응이기 때문에 각 기를 각각 분자내에 1개씩 갖는 화합물끼리의 반응에서는 통상, 카복실산 화합물 1몰에 대해서 아민 화합물을 0.8∼1.2몰, 바람직하게는 0.9∼1.1몰의 범위로 사용함이 바람직하다.
아미드화 반응은 용매 중에서 행함이 적합하다. 이 때 용매로는 공업적으로 사용할 수 있는 용매를 하등 제한없이 사용할 수 있다. 이들 용매를 구체적으로 예시하면, 물; 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 등의 에테르류; 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸 등의 에스테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알콜류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 디메틸카보네이트 등의 카보네이트류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 클로로벤젠등의 할로겐화 방향족 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 ; 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다.
이들 용매 중에서도 특히 높은 축합수율을 기대할 수 있는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 등의 에테르류; 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알콜류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 디메틸카보네이트 등의 카보네이트류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 물이 적합하게 채용된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도, 혼합하여 사용해도 좋다.
이들 용매 중의 카복실산 화합물 및 아민 화합물의 농도로는, 특별한 제한은 없지만, 너무 농도가 낮으면 반응 1회당 아미드 화합물의 수량이 작아지기 때문에 경제적이지 못하고, 너무 농도가 높으면 교반 등에 지장을 주기 때문에, 통상, 생 성하는 아미드 화합물의 용매 중의 농도가 0.1∼80질량%, 바람직하게는 1∼60질량%가 되도록 선택하면 된다.
다음에, 본 발명의 아미드 제조 방법의 조작 순서 등에 대해서 설명한다.
상술한 바와 같이 본 발명의 아미드 제조 방법에서 아미드화 반응은 축합제로서 본 발명의 함수 4급 암모늄염을 사용한 것 외에는, 종래의 축합제를 사용하는 방법과 동일하게 하여 행하면 좋고, 그 조작 순서는 특별히 한정되지 않지만, 반응수율의 높음이나 반응 시간의 짧음 등의 관점에서, 3종류의 반응 시제(즉, 축합제, 카복실산 화합물, 및 아민 화합물)를 혼합하여 반응시킴이 적합하다. 또한, 이 때, 상기 3성분은 혼합하여 반응시키면 좋고, 각 성분은 반응계내에서 반드시 그대로의 형태로 존재할 필요는 없다. 예를 들면, 카복실산 화합물과 아민 화합물은 중화하여 염의 형태로 존재해도 상관없다.
상기 방법에서, 상기 3종류의 반응시제의 혼합 방법에 특별한 제한은 없으며, 각 성분을 동시에 반응계에 첨가하여 혼합해도 좋고, 또한, 각 반응 시제를 차례차례 반응계에 첨가하여 혼합해도 좋다. 그러나, 조작성 및 반응수율이 높은 관점에서, 미리 소정의 온도로 유지된 반응 용매 중에 각 반응시제를 차례차례 짧은 시간 간격으로 연속적으로 첨가하여 혼합함이 적합하다. 이 때, 각 반응시제의 첨가 순서는 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 본 반응은 카복실산 화합물과 아민 화합물이 중화 반응을 일으켜 용액 중에서 염을 형성함이 중요하다고 생각되기 때문에, 통상, 카복실산 화합물과 아민 화합물을 첨가한 뒤에 축합제를 첨가함이 일반적이다.
카복실산 화합물과 아민 화합물의 첨가 순서는 어느 쪽이 먼저여도 상관없지만, 양자가 혼합되면 중화 반응이 일어나기 때문에, 일반적으로는 중화열이 발생한다. 이 때문에, 양 화합물의 첨가 직후에는, 반응계중이 고온으로 될 가능성이 있기 때문에, 곧바로 축합제를 첨가하면 아민 화합물과 축합제가 반응하여 수율이 저하할 우려가 있다. 이 때문에, 축합제의 첨가는 카복실산 화합물과 아민 화합물을 첨가하여 혼합한 뒤, 반응계의 온도가 소정의 온도까지 떨어짐을 가늠하여 투입하거나, 혹은 카복실산 화합물과 아민 화합물을 첨가할 때의 용매의 온도를 미리 충분히 내려 둠이 바람직하다.
아미드화 반응에서의 반응 온도는 사용하는 카복실산 화합물과 아민 화합물의 종류에 따라서 최적인 온도가 크게 다르기 때문에, 한 마디로 말할 수 없지만, 너무 온도가 낮으면 반응 속도가 작아지고, 너무 온도가 높으면 아민 화합물과 축합제가 반응하는 등의 부반응이 일어나는 경향이 있다. 그러므로, 반응 온도로는 -30∼60℃, 특히, -20∼50℃ 범위의 온도를 채용함이 적합하다.
반응 시간은 사용하는 카복실산 화합물과 아민 화합물의 종류에 따라 적당히 결정하면 되지만, 통상, O.1∼8시간, 바람직하게는 1∼6시간이면 충분하다. 또한, 아미드화 반응은 상압, 가압, 감압 중 어느 하나에서 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진, 아미드 화합물의 단리, 정제 방법으로는 통상의 방법이 하등 제한 없이 사용된다. 구체적으로 예시하면, 반응 용매로서 물과 상용하지 않는 유기용매를 사용한 경우에는, 반응 종료 후, 반응액을 산성 수용액, 알칼리성 수용액, 물로 세정한 뒤, 용매를 증류 제거하여, 재결정 혹은 실리카 겔 크로 마토그래피에 의해서 단리, 정제하는 방법을 들 수 있다. 또한, 반응 용매로서 물과 상용하는 유기용매를 사용한 경우에는, 반응 종료 후, 물과 상용하지 않는 유기용매로 교환한 뒤, 상기 방법에 의해서 처리함으로써, 단리, 정제할 수 있다. 또한, 물을 용매로 사용한 경우에는, 물과 상용하지 않는 유기용매를 첨가하여, 아미드 화합물을 유기상으로 추출한 뒤, 상기 방법에 의해서 처리함으로써 단리, 정제할 수 있다. 이와 같이 하여 아미드 화합물을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
(2) 본 발명의 축합제를 사용하여, 카복실산 화합물과 알콜화합물을 반응시켜 에스테르 화합물을 제조하는 방법(이하, 본 발명의 에스테르 제조 방법이라 함.)에 대한 설명.
본 발명의 에스테르 제조 방법은, 축합제로서 본 발명의 축합제를 사용한 것 외에는, 종래의 축합제를 사용하는 방법과 동일하게 하여 행할 수 있지만, 3급 아민의 존재 하에, 본 발명의 축합제, 카복실산 화합물, 및 알콜 화합물을 혼합하여 반응(이하, 에스테르화 반응이라 함)시킴이 적합하다. 3급 아민 화합물을 존재시킴으로써, 에스테르화의 반응 속도를 상승시킬 수 있다.
이 경우, 본 발명의 축합제의 사용량에 특별한 제한은 없으며, 반응계에 따라서 적당히 결정하면 된다. 본 발명의 축합제는 모두 본 발명의 에스테르 제조 방법에 사용할 수 있지만, 그 중에서도 합성이 용이하고 또한 축합제로서 사용했을 때 높은 축합수율을 기대할 수 있는 점에서, 본 발명의 아미드 제조 방법에 적합한 것으로 나타낸 것과 동일한 것을 사용함이 적합하다. 또한, 그 사용량에 대해서 는, 일반적으로, 축합제의 사용량이 너무 적으면 축합반응이 미완결로 끝나고, 또, 너무 양이 많으면 알콜 화합물과 반응하여 수율이 저하하는 경향이 있으므로, 카복실산 화합물 1몰에 대해서 4급 암모늄염이 0.9∼3몰, 특히 0.95∼2.5몰이 되는 양을 사용함이 적합하다.
다음에, 본 발명에 사용하는 카복실산 화합물에 대해서 설명한다.
또한, 카복실산 화합물로는 본 발명의 아미드 제조 방법에서 사용할 수 있는 것과 동일한 지방족 카복실산 화합물, 방향족 카복실산 화합물, 및 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체 등을 사용할 수 있다. 이들 중에서도 온화한 조건하에서 진행하는 본 에스테르화 반응의 특징은, 열 등에 의해 분해 반응이 진행될 우려가 있는 화합물의 에스테르화에서 극히 유효한 관점에서, 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체 등을 사용함이 적합하고, 그의 구체예로는 본 발명의 아미드 제조 방법의 설명에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 에스테르 제조 방법에서 사용되는 알콜 화합물로는, 1급, 2급 및 3급의 수산기를 갖는 화합물을 하등 제한 없이 사용할 수 있다. 적합하게 사용할 수 있는 알콜 화합물을 구체적으로 예시하면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1 -부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 1-펜타놀, 2-펜타놀, 3-펜타놀, 2-메틸-2-펜타놀, 3-메틸-3-펜타놀, 시클로프로판올, 시클로펜타놀, 시클로헥사놀, 시클로헵타놀 등의 탄소수 1∼10의 지방족 알콜 화합물; 페놀, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 벤질 알콜, 2-페닐-1-에탄올, 1-페닐-1-에탄올, 3-페닐-1-프로판올 등의 탄소수 6∼12의 방향족 알콜 화합물을 들 수 있다.
이들 알콜 중에서도, 특히 에스테르화 반응을 용이하게 진행하는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 1-부탄올, 1-펜타놀, 시클로프로판올, 시클로 펜타놀, 시클로헥사놀, 시클로헵타놀, 페놀, p-크레졸, 벤질알콜, 2-페닐-1-에탄올, 3-페닐-1-프로판올이 매우 적합하게 채용된다. 이들 알콜 화합물은 모두 공업 원료 또는 시약으로서 입수 가능한 화합물이다.
본 발명의 에스테르 제조 방법에서의, 카복실산 화합물 및 알콜 화합물의 사용량에 특별한 제한은 없지만, 카복실산 화합물의 카복실기에 대해서 알콜 화합물의 수산기가 화학양론적으로 반응하는 것, 및 알콜 화합물 자신이 용매로서의 기능을 겸하는 것을 고려하면, 1가 알콜을 사용하는 경우, 통상은 카복실산 화합물의 카복실기와 당량 이상 사용하면 그 상한은 특별한 제한이 없다. 그러나, 너무 카복실산 화합물에 대한 알콜 화합물의 사용량이 많으면, 배치(batch)당 에스테르 화합물의 수량이 적어져서 경제적이지 못하기 때문에, 알콜 화합물 중의 카복실산 화합물의 농도가 0.1중량% 이상으로 되도록 알콜화합물을 사용함이 적합하다.
본 발명의 에스테르 제조 방법에서 필요에 따라 사용되는 상기 3급 아민 화합물은, 3급의 아미노기를 갖는 화합물이면 하등 제한없이 사용할 수 있다. 적합하게 사용할 수 있는 3급 아민 화합물을 구체적으로 예시하면, 4-메틸몰포린, 4-에틸몰포린, N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸인돌린, N-메틸이소인돌린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디메틸이소프로필아민, 디메틸시클로헥실아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸프로판디아민, N,N,N',N'-테트라메틸부탄디아민 등의 지방족 3급 아민 ; 피리 딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, N,N-디에틸벤질아민, N-메틸인돌, N-메틸이소인돌, N-메틸피롤, 인돌리진, N-메틸카바졸 등의 방향족 3급 아민 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 특히 에스테르화 반응을 용이하게 진행하는, 4-메틸몰포린, 4-에틸몰포린, N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디메틸이소프로필아민, 디메틸시클로헥실아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, N,N-디에틸벤질아민이 매우 적합하게 채용된다.
이들 3급 아민 화합물은 모두 공업 원료 혹은 시약으로서 입수 가능한 화합물이다.
상기 3급 아민 화합물의 사용량에 관해서는 특별한 제한은 없지만, 반응 속도의 빠름 및 반응 후에 에스테르 화합물과 분리할 때의 조작성 등의 관점에서, 카복실산 화합물에 1몰에 대해서 0.01∼3몰, 바람직하게는 0.05∼2몰 사용함이 적합하다.
본 발명의 에스테르 제조 방법에서의 에스테르화 반응은 사용하는 알콜 화합물의 융점이 O℃ 이하이면, 통상 그 알콜을 용매로서 행해지지만, 다른 유기용매를 사용하여 반응시켜도 전혀 지장이 없다. 이 때 사용되는 유기용매로는 공업적으로 사용할 수 있는 용매를 하등 제한 없이 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로는, 본 발명의 아미드 제조 방법에서의 경우와 동일한 것을 들 수 있다. 또한, 본발명의 아미드 제조방법에서와 같은 이유로 아미드 제조방법에서 적합하게 사용할 수 있는 용매가 여기서도 적합하게 사용할 수 있다. 또한, 용매를 사용하는 경우 이들 용매 중의 카복실산 화합물 및 알콜 화합물의 농도에는, 특별한 제한은 없지만, 반응 속도의 빠르기, 및 배치당 수량의 관점에서, 통상, 생성하는 에스테르 화합물의 용매중의 농도가 0.1∼8 0중량%, 바람직하게는 1∼60중량%로 되도록 선택하면 좋다.
3급 아민 화합물의 존재 하에, 본 발명의 함수 4급 암모늄염으로 되는 축합제, 카복실산 화합물, 및 알콜 화합물을 혼합하여 반응시키는 경우의 조작 순서에 특별한 제한은 없다. 예를 들면, 각 성분을 동시에 반응계에 첨가하여 혼합해도 좋고, 또한, 각 성분을 순차적으로 반응계에 첨가하여 혼합해도 좋다. 그러나, 조작성 및 반응수율이 높은 관점에서, 미리 소정의 온도로 유지한 반응 용매 중에 각 성분을 순차적으로 짧은 시간 간격으로 첨가하여 혼합함이 적합하다. 이 때, 4 성분의 첨가 순서에 특별한 제한은 없지만, 일반적으로 본 반응에서는 카복실산 화합물과 3급 아민 화합물이 중화 반응을 일으켜 용액 중에서 염을 형성시킴이 중요하다고 생각되기 때문에, 통상, 카복실산 화합물과 3급 아민 화합물을 첨가한 뒤에 알콜 화합물과 축합제를 첨가함이 일반적이다.
카복실산 화합물과 3급 아민 화합물의 첨가 순서는 어느 것을 먼저 첨가해도 상관없지만, 양자가 혼합되면 중화 반응이 일어나기 때문에, 일반적으로는 중화열이 발생한다. 따라서, 양 화합물의 첨가 직후에는, 반응계중이 고온으로 될 가능성이 있으므로, 곧바로 알콜 화합물과 축합제를 첨가할 경우 알콜 화합물과 축합제가 반응하여 수율이 저하할 우려가 있다. 이 때문에, 축합제의 첨가는 카복실산 화합물과 3급 아민 화합물을 첨가하여 혼합한 뒤, 반응계의 온도가 소정의 온도까 지 떨어짐을 가늠하여 다음 투입하거나, 혹은 카복실산 화합물과 3급 아민 화합물을 첨가할 때의 용매의 온도를 미리 충분히 내려 둠이 바람직하다.
에스테르화 반응에서의 반응 온도는, 사용하는 카복실산 화합물과 아민 화합물의 종류에 따라서 최적인 온도가 크게 다르기 때문에, 한 마디로 말할 수는 없지만, 너무 온도가 낮으면 반응 속도가 작아지고, 너무 온도가 높으면 알콜 화합물과 축합제가 반응하는 등의 부반응이 일어나는 경향이 있다. 따라서, 반응 온도로는 -30∼60℃, 특히, -20∼50℃ 범위의 온도를 채용함이 적합하다.
본 발명에서의 반응 시간은, 알콜 화합물의 종류 및 양에 따라 적당하게 결정하면 되지만, 통상, 0.1∼40시간, 바람직하게는 1∼24시간이면 충분하다. 또한, 반응은 상압, 가압, 감압 중 어느 것에서도 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 에스테르 화합물의 단리, 정제 방법으로는, 통상의 방법이 하등 제한없이 사용된다. 구체적으로 예시하면, 반응 용매로서 물과 상용하지 않는 유기용매를 사용한 경우에는, 반응 종료 후, 반응액을 산성 수용액, 알칼리성 수용액, 물로 세정한 뒤, 용매를 건조하고, 재결정 혹은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 단리, 정제하는 방법을 들 수 있다. 또한, 반응 용매로서 물과 상용하는 유기용매를 사용한 경우에는, 반응 종료 후, 물과 상용하지 않는 유기용매로 교환한 뒤, 상기 방법에 의해서 처리함으로써, 단리, 정제할 수 있다. 또한, 물을 용매로서 사용한 경우에는 물과 상용하지 않는 유기 용매를 첨가하여, 에스테르 화합물을 유기상으로 추출한 후, 상기 방법으로 처리하여, 단리, 정제할 수 있다.
이렇게 하여 에스테르 화합물을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되지는 않는다.
실시예 1
2000㎖의 목이 네개있는(four neck) 플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 87.8g(0.5mol), 아세트산 에틸 1000㎖, 및 물 27g(1.5mol)을 첨가하여, 5∼10℃에서 10분간 교반한 다음, 4-메틸몰포린 53.1g(0.525mol)을 첨가하여, 5∼10℃에서 6시간 반응시켰다. 또한, 이 때 트리아진 화합물의 전화율은 거의 100%였다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 아세트산 에틸 400㎖로 세정한 뒤, 실온에서 4시간 감압 건조하여, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드의 백색 고체 141.7g를 얻었다. 수분량은 8.4중량%이고, 수율은 93.8%였다.
이것을 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 그 순도는 면적%로 99.5%였다. 다음에, 이것을 20∼25℃에서 3주간 보존한 뒤, 그 순도를 측정한 결과, 98.0%였다.
실시예 2∼4
표1에 나타낸 건조 시간으로 건조한 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 조작하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
<표 1>
실시예 건조시간 수분량 수율 순도 3주후의 순도
2 14시간 1.6질량% 94.1% 99.5% 96.5%
3 10시간 5.0질량% 93.8% 99.4% 97.5%
4 3시간 12.8질량% 93.3% 99.5% 99.1%

실시예 5
2000㎖의 목이 네개있는 플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 87.8g(0.5mol), 아세트산 에틸 1000㎖, 및 물 27g(1.5mol)을 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 10분간 교반한 다음, 4-메틸몰포린 53.1g(0.525mol)을 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 6시간 교반하였다. 그 다음에, 물 27g(1.5mol)을 첨가한 뒤, 10분간 교반하였다. 또한, 이 때의 트리아진 화합물의 전화율은 거의 100% 였다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 아세트산 에틸 400㎖로 세정한 뒤, 실온에서 4시간 감압 건조하여, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드의 백색 고체 159.4g을 얻었다. 수분량은 19.1중량%이고, 수율은 93.2%였다.
이것을 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 그 순도는 면적%로 99.5%였다. 다음에, 이것을 20∼25℃에서 3주간 보존한 뒤, 그 순도를 측정한 결과, 98.7%였다.
실시예 6
2000㎖의 목이 네개있는 플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 87.8g(0.5mol), 아세트산 에틸 1000㎖, 및 물 27g(1.5mol)을 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 10분간 교반한 다음, 4-메틸몰포린 53.1g(0.525mol)을 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 6시간 교반하였다. 그 다음에, 물 54g(3.0mol)을 첨가한 뒤 10분간 교반하였다. 또한, 이 때의 트리아진 화합물의 전화율은 거의 100%였다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 아세트산 에틸 400㎖로 세정한 뒤, 실온에서 7시간 감압 건조하여, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드의 백색 고체 176.7g를 얻었다. 수분량은 28.6중량%이고, 수율은 91.2%였다.
이것을 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 순도는 면적%로 99.2%였다. 다음에, 이것을 20∼25℃에서 3주간 보존한 뒤, 그 순도를 측정한 결과, 98.5%였다.
실시예 7
실시예 1에서 얻어진 수분량 8.4중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 100g과 물 14.5g을 혼합하여, 수분량 20.0중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드를 얻었다.
이것을 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 그 순도는 면적%로 99.3%였다. 다음에, 이것을 20∼25℃에서 3주간 보존한 뒤, 그 순도를 측정한 결과 98.6%였다.
비교예 1
2000㎖의 목이 네개있는 플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 87.8g(0.5mol), 및 아세트산 에틸 1000㎖를 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 10분간 교반한 다음, 4-메틸몰포린 53.1g(0.525mol)을 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 24시간 교반하였다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 아세트산 에틸 400㎖로 세정한 뒤, 실온에서 4 시간 감압 건조하여, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰로리늄 클로라이드의 백색 고체 131.3g를 얻었다. 수분량은 0.3중량%이고, 수율은 94.6%였다. 또한, 반응을 개시하고 난뒤 6시간후에 반응액을 소량 샘플링 하여 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 화합물의 전화율은 약 93%였다.
이것을 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 그 순도는 면적%로 95.4%이고, 또한 원료인 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진이 3.1% 잔존해 있었다. 다음에, 20∼25℃에서 3주간 보존한 뒤, 그 순도를 측정한 결과 89.8%였다.
비교예 2
실시예 1에서 얻어진 수분량 8.4중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 10g과 물 8.32g을 혼합하여, 수분량 50.0중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드를 얻었다.
이것을 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 그 순도는 면적%로 99.0%였다. 다음에, 이것을 20∼25℃에서 3주간 보존한 뒤, 그 순도를 측정한 결과 31.3%였다.
실시예 1∼7과 비교예 1의 대비에서, 트리아진 화합물 1몰에 대해서 O.1∼10몰의 물을 공존시켜서 반응을 행한 경우(실시예 1∼7)에는 실질적으로 물을 사용하지 않은 상태로 반응을 행한 경우(비교예1)에 비해, 반응시간이 큰 폭으로 단축됨과 동시에, 얻어지는 4급 암모늄염의 순도도 높음을 알수 있다.
또한, 실시예 1∼7과 비교예 1 및 2의 대비에서, 4급 암모늄염의 함수량이 1중량% 미만이거나 또는 40중량%을 넘을 때는 그 안정성이 나쁜데 비해, 1∼40중량% 의 물을 함유하는 경우에는, 그 안정성이 현저하게 향상함을 알 수 있다.
실시예 8
1OO㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 3-페닐프로피온산 3.00g(0.02mol), 아민 화합물로서 β-페네틸아민 2.42g(0.02mol), 및 용매로서 염화메틸렌 50ml를 첨가하고 실온 하에서, 10분간 교반한 뒤, 축합제로서 실시예 4에서 제조한 것과 같은 수분량 12.8중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 6.35g(0.02mol)를 첨가한 다음, 실온 하에서, 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 100㎖의 물을 첨가하여, 분액한 뒤, 30㎖의 염화메틸렌으로 2회 추출 조작을 행하였다. 분액한 염화메틸렌 용액을 모은 다음, 유기층을 30㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 30㎖의 1N 염산, 30㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 염화메틸렌을 증류제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-(β-페네틸)-3-페닐프로피온산 아미드를 4.86g(수율 96%) 얻었다.
실시예 9∼35
표 2에 나타낸 카복실산 화합물과 아민 화합물 및 용매를 사용한 것 외에는 실시예 8과 동일하게 조작하여 아미드 화합물을 얻었다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
<표 2>
Figure 112001028934708-pct00024


실시예 36
50㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 (Z)-2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 3.01g(0.01mol), 아민 화합물로서 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸에스테르 3.28g(0.01mol), 및 용매로서 염화메틸렌 50㎖를 첨가한 다음, 실온 하에서, 10분간 교반하였다. 이 용액에, 축합제로서 실시예 1에서 제조한 것과 동일한 수분량 8.4중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4메틸몰포리늄클로라이드 3.02g(0.01mol)을 첨가한 뒤, 실온 하에서, 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 실시예 1과 동일한 후처리 조작을 행한 결과, 7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산아미드]-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸에스테르를 5.84g(수율93%) 얻었다.
실시예 37∼42
카복실산 화합물로서 표3에 나타낸 2-아미노티아졸 아세트산 유도체 및 용매를 사용한 것 외에는 실시예 36과 동일하게 조작하여 아미드 화합물을 얻었다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
<표 3>
Figure 112001028934708-pct00008

실시예 43∼52
카복실산 화합물로서, 2-아미노티아졸아세트산 유도체인 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산을 사용하고, 아민 화합물로서 표4에 나타낸 7-아미노세파로스포란산 유도체를 사용한 것 외에는 실시예 36과 동일하게 조작하여 아미드 화합물을 얻었다. 그 결과를 표4에 나타내었다.
<표 4>
Figure 112001028934708-pct00025

실시예 53
100㎖의 가지형 플라스크에, 카복실산 화합물로서 N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 5.30g(0.02mol), 아민 화합물로서 β-페네틸아민 2.42g(0.02mol), 및 용매로서 염화 메틸렌 50㎖를 첨가한 다음, 실온하에서, 10분간 교반한 후, 이 용액에 축합제로서 실시예 5에서 제조한 것과 동일한 수분량 19.1중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 6.85g(0.02mol)을 첨가한 다음, 실온하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 100㎖의 물을 첨가하여, 분액한 뒤, 30㎖의 염화메틸렌으로 2회 추출 조작을 행하였다. 분액한 염화메틸렌 용액을 모은 다음, 유기층을 30㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 30㎖의 1N 염산, 30㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌-β-페네틸아미드를 7.14g(수율 97%) 얻었다.
실시예 54
1OO㎖의 가지형 플라스크에, 카복실산 화합물로서 N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 5.30g(0.02mol), 아민 화합물로서 L-페닐알라닌메틸에스테르 3.58g(0.02mol), 및 용매로서 염화메틸렌 50㎖를 첨가한 뒤, 실온 하에서, 10분간 교반하였다. 다음에, 축합제로서 실시예 5에서 제조한 것과 동일한 수분량 19.1중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 6.85g (0.02mol)를 서서히 첨가한 뒤, 실온 하에서, 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 100㎖의 물을 첨가하여, 분액한 뒤, 30㎖의 염화메틸렌으로 2회 추출 조작을 행하였다. 분액한 염화메틸렌 용액을 모은 다음, 유기층을 30㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 30㎖의 1N 염산, 30㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 농축, 실리카 겔 크로마토그래피로 분리 정제한 결과 , N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 8.18g(수율 96%) 얻었다.
실시예 55∼67
카복실산 화합물로서 표 5에 나타낸 아미노기가 보호된 아미노산을 사용하고, 아민 화합물로서 표 5에 나타낸 카복실기가 보호된 아미노산을 사용한 것 외에는 실시예 54와 동일하게 조작하여 아미드 화합물을 얻었다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
<표 5>
Figure 112001028934708-pct00026

실시예 68
1OO㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 3-페닐프로피온산 3.00g(0.02mol), 3급 아민 화합물로서 4-메틸몰포린 2.22g(0.022mmol), 및 알콜 화합물로서 메탄올 50㎖를 첨가한 다음, 실온 하에서, 10분간 교반한 뒤, 축합제로서 실시예 4에서 제조한 것과 동일한 수분량 12.8중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 6.35g(0.02mol)를 첨가한 다음, 실온 하에서, 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 메탄올을 증류 제거하고, 1OO㎖의 물을 첨가하고, 30㎖의 염화메틸렌으로 2회 추출 조작하여 분액한 염화메틸렌 용액을 모은 다음, 유기층을 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 염화메틸렌을 증류 제거한 뒤, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, 3-페닐프로피온산 메틸 3.05g(수율 93%)을 얻었다.
실시예 69∼83
표 6에 나타낸 카복실산 화합물과 알콜 화합물을 사용하고, 표 6에 나타낸 축합제, N-메틸몰포린의 양을 사용한 것 외에는 실시예 68과 동일하게 조작하여 에스테르 화합물을 얻었다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.
<표 6>
Figure 112001028934708-pct00027
실시예 84
1OO㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 N-tert-부톡시카보닐-L-페 닐알라닌 5.30g(0.02mol), 3급 아민 화합물로서 4-메틸몰포린 2.42g(0.024mol), 및 알콜 화합물로서 메탄올 1OO㎖를 첨가한 다음, 실온 하에서, 1O분간 교반한 뒤, 이 용액에, 축합제로서 실시예 5에서 제조한 것과 동일한 수분량 19.1중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 6.85g(0.02mol)을 첨가한 다음, 실온 하에서 3시간 반응 시켰다.
반응 종료 후, 메탄올을 증류 제거하고, 1OO㎖의 물을 첨가한 뒤, 30㎖의 염화메틸렌으로 2회 추출 조작을 행하였다. 분액한 염화메틸렌 용액을 모은 다음, 유기층을 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기상을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 메틸에스테르 5.36g(수율 96%)를 얻었다.
실시예 85∼97
카복실산 화합물로서 표 7에 나타낸 보호된 아미노산을 사용한 것 외에는 실시예 84와 동일하게 조작하여 에스테르 화합물을 얻었다. 그 결과를 표 7에 나타내었다.
<표 7>
Figure 112001028934708-pct00028
실시예 98
1OO㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 3-페닐프로피온산 3.00g(0.02mol), 3급 아민 화합물로서 4-메틸몰포린 6.06g(0.06mol), 및 알콜 화합물로서 벤질알콜 2.38g(0.022mol), 용매로서 테트라하이드로푸란 50㎖를 첨가한 다음, 실온 하에서, 10분간 교반한 뒤, 축합제로서 실시예 5에서 제조한 것과 동일한 수분량 19.1중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 6.85g(0.02mol)를 첨가한 다음, 실온 하에서, 24시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 테트라하이드로푸란을 증류 제거하고, 10O㎖의 물을 첨가한 뒤, 30㎖의 염화메틸렌으로 2회 추출 조작을 행하였다. 분액한 염화 메틸렌 용액을 모은 다음, 유기층을 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기상을 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 염화메틸렌을 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, 3-페닐프로피온산 벤질 4.51g(수율 94%)을 얻었다.
실시예 99
1OO㎖의 가지형 플라스크에, 카복실산 화합물로서 3-페닐프로피온산 3.00g(0.02mol), 아민 화합물로서 β-페네틸아민 2.42g(0.02mol), 및 용매로서 아세트산 에틸 50㎖(수분량 300ppm)를 첨가한 다음, 실온 하에서, 10분간 교반한 뒤, 축합제로서 실시예 4에서 제조한 것과 동일한 수분량 12.8중량%의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 6.35g(0.02mol)를 첨가한 다음, 실온 하에서, 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 100㎖의 물을 첨가하여, 분액한 뒤, 30㎖의 아세트산 에틸로 2회 추출 조작을 행하였다. 분액한 아세트산 에틸 용액을 모은 다음, 유기층을 30㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 30㎖의 1N 염산, 30㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 아세트산 에틸을 증류제거, 회수하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-(β-페네틸)-3-페닐프로피 온산아미드 4.81g(수율 9 5%)를 얻었다.
다음에, 용매로서 상기 조작에서 회수한 아세트산 에틸 50㎖(수분량 28,000ppm)를 사용하여, 상기와 같은 조작을 행한 결과, N-(β-페네틸)-3-페닐프로피온산아미드 4.76g(수율 94%)를 얻었다.
동일한 조작을 한번더 행하고, 용매로서 회수한 아세트산 에틸 50㎖(수분량 28,100ppm)을 사용하여, 상기와 같은 조작을 행한 결과, N-(β-페네틸)-3-페닐프로피온산 아미드의 취득 수량은 4.76g(수율 94%)로 되어 거의 변화가 없었다.
실시예 100
100㎖의 가지형 플라스크에 N-tert-부톡시카보닐페닐알라닌 2.65g(0.01mol), 페닐알라닌메틸에스테르 1.79g(0.01mol), 디클로로메탄 25㎖를 첨가한 뒤, 실온 하에서, 10분간 교반하였다.
그 다음에, 200㎖의 가지형 플라스크에, 실시예 1에서 얻어진 것과 동일한 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 27.3g(수분량 8.4중량%, 순도 99.5%) 및 물 72.7g를 첨가하고, 20℃에서 교반 용해하여 별도 제조한 본 발명의 축합제 11.08g(0.01몰)를, 상기 1OO㎖의 가지형 플라스크에 첨가한 뒤, 실온에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 디클로로메탄 25㎖를 첨가한 다음, 50㎖의 물로 세정하고, 유기층을 분액한 뒤, 황산마그네슘으로 건조하여, 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-L-페닐알라닌메틸에스테르 4.05g(수율 95.0%)를 얻었다.
이로부터, 수용액상의 본 발명의 축합제가 축합제로서의 기능을 가짐을 확인하였다.
실시예 101
실시예 100에서 제조한 수용액상의 본 발명의 축합제의 잔사를 -20℃에서 동결 보존하였다. 1개월 후에 해동하고, 고속 액체 크로마토그래피로 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드의 순도를 측정한 결과, 99.3%이고, 본 발명의 축합제 및 4급 암모늄염이 안정하게 보존되어 있음을 확인하였다.
실시예 102
실시예 101에서 해동한 본 발명의 축합제를 사용한 것 외에는 실시예 100과 동일하게 하여 반응시킨 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-L-페닐알라닌 메틸에스테르 4.04g(수율 94.8%)를 얻었다. 이로부터, 동결 보존후의 본 발명의 축합제는 보존전의 성능을 유지함을 확인하였다.
실시예 103∼105
실시예 1에서 얻어진 것과 동일한 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드(수분량 8.4중량%, 순도 99.5%)를 사용하고, 그 사용량 및 혼합하는 물의 양을 표 8에 나타내는 양으로 변경한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 하여 본 발명의 축합제를 제조하였다. 그 다음에, 얻어진 본 발명의 축합제를 실시예 101과 동일하게 하여 동결 보존하고, 해동한 뒤, 실시예 102와 동일하게 하여 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드의 순도를 측정하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다.
<표 8>
실시예 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4- 메틸몰포리늄 클로라이드의 양 (g) 물의 양 (g) 1개월 후의 순도 (%)
103 21.8 78.2 99.3
104 10.9 89.1 99.2
105 5.5 94.5 99.2

비교예 3
실시예 100과 동일하게 하여 제조한 본 발명의 축합제를 동결시키지 않고 20∼25℃에서 1개월 보존하였다. 보존 후, 고속 액체 크로마토그래피로 4급 암모늄염의 순도를 측정한 결과, 4.8%였다.
실시예 106
500㎖의 목이 네개있는 플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 21.95g(0.125mol), 아세트산에틸 250㎖, 및 물 6.75g(0.375mol)을 첨가하여, 5∼10℃에서 10분간 교반하였다. 다음에, 4-메틸몰포린 13.25g(0.131mol)을 첨가하여, 5∼10℃에서 6시간 반응시켰다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 아세트산 에틸 100㎖로 세정한 뒤, 실온에서 16시간 감압 건조하여, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염으로서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드의 백색 고체 32.62g를 얻었다. 또한, 그 백색 고체 중의 수분량은 0.6중량%이고, 수율은 93.8%였다.
얻어진 백색 고체를 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 그 순도(물 이외의 성분의 피크 면적에서 차지하는 상기 4급 암모늄염의 피크 면적의 비율)는 면적%로 99.8%이고, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진의 피크는 미검출(검출 한계는, 트리아진 화합물의 함유량으로 0.001중량% 임)되었다. 다음에, 이것을 20∼25℃에서 3주간 보존한 뒤, 그 순도를 측정한 결과 97.5%였다.
실시예 107
500㎖의 목이 네개있는 플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 17.56g(0.1mol), 테트라하이드로푸란 200㎖, 및 메탄올 9.6g(0.3mol)를 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 10분간 교반하였다. 다음에, 4-메틸몰포린 10.6g(0.105mol)을 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 4시간 반응시켰다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 테트라하이드로푸란 100㎖로 세정한 뒤, 실온에서 3시간 감압 건조하여, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염으로서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드의 백색 고체 27.02g를 얻었다. 또한, 그 백색 고체 중의 수분량은 0.3중량%이고, 수율은 97.4%였다.
얻어진 백색 고체를 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 그 순도(물 이외의 성분의 피크 면적에서 차지하는 상기 4급 암모늄염의 피크 면적의 비율)는 면적%로 99.7%였다. 또한, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진의 함량은 0.1중량%였다. 다음에, 그 일부분을 각각 20∼25℃, 5℃, 및 -20℃에서 3주간 보존한 뒤에 순도를 측정한 결과, 그 순도는 97.5%, 99.6%, 및 99.7%였다. 또한, 5℃에서의 보존을 2개월간 계속한 뒤에 순도를 측정한 결과 99.3%였다.
실시예 108
500㎖의 목이 네개있는 플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 17.56g(0.1mol), 테트라하이드로푸란 200㎖, 및 메탄올 9.6g(0.3mol)를 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 10분간 교반하였다. 다음에, 4-메틸몰포린 10.6g(0.105mol)을 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 3시간 반응시켰다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 테트라하이드로푸란 100㎖로 세정한 뒤, 실온에서 3시간 감압 건조하여, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염으로서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드의 백색 고체 26.88g를 얻었다. 또한, 그 백색 고체 중의 수분량은 0.3중량%이고, 수율은 96.9%였다.
얻어진 백색 고체를 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 그 순도(물 이외의 성분의 피크 면적에서 차지하는 상기 4급 암모늄염의 피크 면적의 비율)는 면적%로 99.5%였다. 또한, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진의 함량은 0.3중량%였다. 다음에, 그 일부분을 각각 20∼25℃, 5℃, 및 -20℃에서 3주간 보존한 뒤에 순도를 측정한 결과, 그 순도는 각각, 96.8%, 99.1%, 및 99.4%였다. 또한, 5℃에서 2개월간 계속 보존한 뒤에 순도를 측정한 결과, 98.8%였다.
비교예 4
500㎖의 목이 네개있는 플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 17.56g(0.1mol) 및 테트라하이드로푸란 200㎖를 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 10분간 교반하였다. 다음에, 4-메틸몰포린 10.6g(0.105mol)을 첨가한 뒤, 5∼10℃에서 6시간 반응시켰다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 테트라 하이드로푸란 1OO㎖로 세정한 뒤, 실온에서 3시간 감압 건조하여, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염으로서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드의 백색 고체 26.1g를 얻었다. 또한, 그 백색 고체 중의 수분량은 0.4중량%이고, 수율은 94.0%였다.
얻어진 백색 고체를 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 그 순도(물 이외의 성분의 피크 면적에서 차지하는 상기 4급 암모늄염의 피크 면적의 비율)는 면적%로 95.8%였다. 또한, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진의 함량은 3.4중량%였다. 다음에, 그 일부분을 각각 20∼25℃ 및 5℃에서 3주간 보존한 뒤에 순도를 측정한 결과, 그 순도는 각각 87.5% 및 91.7%였다.
본 발명의 4급 암모늄염의 보존 방법에 의하면, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염을 분해시키지 않고 장기간 안정하게 보존할 수 있다.
또한, 본 발명의 보존법으로 보존한 4급 암모늄염은, 건조 등의 활성화 처리없이, 그대로의 상태로 축합제로서 작용하고, 예를 들면 카복실산 화합물과 아민 화합물 또는 알콜 화합물을 축합시켜 카복실산 화합물 유도체를 제조할 때의 축합제로서 적합하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4급 암모늄염을 단시간내에, 또한 안정성이 높은 상태로 얻을 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(I)
    Figure 112007011473951-pct00029
    (식 중, R1는 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 6∼8의 아릴기이고, R2는 탄소수 1∼4의 알킬기이고, X는 할로겐 원자임.)
    으로 표시되는 4급 암모늄염을,
    상기 4급 암모늄염 60∼99중량%, 및 물 40∼1중량%로 되는 함수 4급 암모늄염의 상태로서 보존하는 것을 특징으로 하는 상기 4급 암모늄염의 보존 방법.
  2. 하기 일반식(I)
    Figure 112007011473951-pct00030
    (식 중, R1는 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 6∼8의 아릴기이고, R2는 탄소수 1∼4의 알킬기이고, X는 할로겐 원자임)
    으로 표시되는 4급 암모늄염 60∼99중량%, 및 물 40∼1중량%로 됨을 특징으로 하는 고체상의 함수 4급 암모늄염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 하기 일반식(II)
    Figure 112007011473951-pct00031
    (식 중, R1는 탄소수 1∼4의 알킬기, 또는 탄소수 6∼8의 아릴기이고, X는 할로겐 원자임)
    으로 표시되는 트리아진 화합물과 하기 일반식(III)
    Figure 112007011473951-pct00032
    (식 중, R2는 탄소수 1∼4의 알킬기임)
    으로 표시되는 몰포린 화합물을, 상기 트리아진 화합물 1몰에 대해 0.1∼10몰의 물의 존재 하에, 유기 용매 중에서 반응을 행하여, 상기 4급 암모늄염 및 물의 합계 중량에서 4급 암모늄염에 공존하는 물 함유량을 1 ~ 40 중량%로 조정하는 것을 특징으로 하는 제 2항에 기재된 함수 4급 암모늄염의 제조 방법.
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