JP3238335B2 - ２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、チアゾール誘導体
とジアルキルジカーボネートとの反応により、特定の２
−アミノチアゾール酢酸誘導体を工業的に製造する方法
に関する。
とジアルキルジカーボネートとの反応により、特定の２
−アミノチアゾール酢酸誘導体を工業的に製造する方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導
体は、医薬品製造の中間体として有用な化合物であり、
例えば、セフェム系等の抗生物質の側鎖として用いられ
る重要な化合物である。上記化合物は、β−ラクタム系
化合物、例えば７−アミノセファロスポラン酸誘導体等
とアミド化反応によって結合され、抗生物質の基本骨格
を形成する。
体は、医薬品製造の中間体として有用な化合物であり、
例えば、セフェム系等の抗生物質の側鎖として用いられ
る重要な化合物である。上記化合物は、β−ラクタム系
化合物、例えば７−アミノセファロスポラン酸誘導体等
とアミド化反応によって結合され、抗生物質の基本骨格
を形成する。
【０００３】
【化３】
【０００４】その際、上記式（Ｉ）で示されたチアゾー
ル誘導体のアミノ基は、自己縮合を防ぐ目的で何らかの
保護基で保護しておく必要がある。アミノ基の保護剤
は、酸クロライド型、酸無水物型等多くの種類が知られ
ているが、保護反応の際、酸を副成しないジアルキルジ
カーボネートの該アミノ基の上記した保護剤としての重
要性は、益々高まっている。
ル誘導体のアミノ基は、自己縮合を防ぐ目的で何らかの
保護基で保護しておく必要がある。アミノ基の保護剤
は、酸クロライド型、酸無水物型等多くの種類が知られ
ているが、保護反応の際、酸を副成しないジアルキルジ
カーボネートの該アミノ基の上記した保護剤としての重
要性は、益々高まっている。
【０００５】本発明者らは、このジアルキルジカーボネ
ートとチアゾール誘導体との反応の重要性に着目し、チ
アゾール環の２位に結合したアミノ基へ選択的にアルコ
キシカルボニル基を導入する方法を開発してきた（特開
平６−１２８２３１号公報、特開平６−２６３７３９号
公報）。
ートとチアゾール誘導体との反応の重要性に着目し、チ
アゾール環の２位に結合したアミノ基へ選択的にアルコ
キシカルボニル基を導入する方法を開発してきた（特開
平６−１２８２３１号公報、特開平６−２６３７３９号
公報）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記方法は、
いずれも、下記式（III）
いずれも、下記式（III）
【０００７】
【化４】
【０００８】（但し、Ｘは２個の水素原子、酸素原子、
メトキシイミノ基であり、Ｙはアルキル基である。）で
示される化合物についての反応に限られており、上記式
（Ｉ）で示されるようなオキシム基の酸素原子に電子吸
引基を有した有機基のような特殊なチアゾール誘導体に
ついては、具体的な例示がなく、また、その反応につい
ては全く検討されていない。
メトキシイミノ基であり、Ｙはアルキル基である。）で
示される化合物についての反応に限られており、上記式
（Ｉ）で示されるようなオキシム基の酸素原子に電子吸
引基を有した有機基のような特殊なチアゾール誘導体に
ついては、具体的な例示がなく、また、その反応につい
ては全く検討されていない。
【０００９】従って、上記式（Ｉ）で示された特殊なチ
アゾール誘導体の医薬品中間体としての重要性は前記し
たように益々増加するとともに、上記式（II）で示され
る２−アミノチアゾール酢酸誘導体の有効な合成方法の
開発が強く望まれてきた。
アゾール誘導体の医薬品中間体としての重要性は前記し
たように益々増加するとともに、上記式（II）で示され
る２−アミノチアゾール酢酸誘導体の有効な合成方法の
開発が強く望まれてきた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、上記チアゾール化合物のように、オキシム基
の酸素原子に電子吸引基を有した有機基を持つ特殊なチ
アゾール環の２位に結合したアミノ基へ選択的にアルコ
キシカルボニル基を導入する方法さらに鋭意検討を続け
てきた。その結果、脂肪族３級アミン或いはベンジル基
を有する３級アミンの存在下、上記式（Ｉ）で示される
チアゾール誘導体とジアルキルジカーボネートを反応さ
せることによって、高選択的に上記式（II）で示される
２−アミノチアゾール酢酸誘導体を合成できることを見
い出し、本発明を完成させるに至った。
状に鑑み、上記チアゾール化合物のように、オキシム基
の酸素原子に電子吸引基を有した有機基を持つ特殊なチ
アゾール環の２位に結合したアミノ基へ選択的にアルコ
キシカルボニル基を導入する方法さらに鋭意検討を続け
てきた。その結果、脂肪族３級アミン或いはベンジル基
を有する３級アミンの存在下、上記式（Ｉ）で示される
チアゾール誘導体とジアルキルジカーボネートを反応さ
せることによって、高選択的に上記式（II）で示される
２−アミノチアゾール酢酸誘導体を合成できることを見
い出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】即ち、本発明は、下記式（Ｉ）
【００１２】
【化５】
【００１３】（但し、Ｒ1は、電子吸引基を有する有機
基であり、Ｒ2はカルボキシル基の保護基である。）で
示されるチアゾール誘導体とジアルキルジカーボネート
を脂肪族３級アミン或いはベンジル基を有する３級アミ
ンの存在下に反応させることを特徴とする下記式（II）
基であり、Ｒ2はカルボキシル基の保護基である。）で
示されるチアゾール誘導体とジアルキルジカーボネート
を脂肪族３級アミン或いはベンジル基を有する３級アミ
ンの存在下に反応させることを特徴とする下記式（II）
【００１４】
【化６】
【００１５】（但し、Ｒ1は、電子吸引基を有する有機
基であり、Ｒ2はカルボキシル基の保護基であり、Ｒ3は
ジアルキルジカーボネートに由来するアルキル基であ
る。）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製
造方法である。
基であり、Ｒ2はカルボキシル基の保護基であり、Ｒ3は
ジアルキルジカーボネートに由来するアルキル基であ
る。）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製
造方法である。
【００１６】上記式（Ｉ）において、Ｒ1で示される電
子吸引基を有する有機基としては、カルボニル基、フェ
ニル基、ニトロ基、シアノ基、スルフォニル基、ハロゲ
ン原子等の電子吸引基を有している有機基であれば、何
等制限なく使用することができる。これらを具体的に例
示すると、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基；メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基等
のアルコキシアシル基；ベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベ
ンジルオキシカルボニル基等の置換及び無置換アラルキ
ルオキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基、ｐ−クロロフ
ェニルオキシカルボニル基等の置換及び無置換アリール
オキシカルボニル基；メタンスルホニル基、エタンスル
ホニル基、ｉｓｏ−プロパンスルホニル基、ｔ−ブタン
スルホニル基等のアルキルスルホニル基；トリフェニル
メチル基（以下、トリチル基ともいう。）、ジフェニル
メチル基、ベンジル基等のアラルキル基、メトキシカル
ボニルメチル基、２−（メトキシカルボニル）プロピル
基、エトキシカルボニルメチル基、２−（メトキシカル
ボニル）プロピル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル
基、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロポキシカルボニルメチル基、２−（ｉｓｏ−プ
ロポキシカルボニル）プロピル基等のアルコキシカルボ
ニルアルキル基、シアノメチル基、２−シアノプロピル
基等のシアノアルキル基等を挙げることができる。
子吸引基を有する有機基としては、カルボニル基、フェ
ニル基、ニトロ基、シアノ基、スルフォニル基、ハロゲ
ン原子等の電子吸引基を有している有機基であれば、何
等制限なく使用することができる。これらを具体的に例
示すると、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基；メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基等
のアルコキシアシル基；ベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベ
ンジルオキシカルボニル基等の置換及び無置換アラルキ
ルオキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基、ｐ−クロロフ
ェニルオキシカルボニル基等の置換及び無置換アリール
オキシカルボニル基；メタンスルホニル基、エタンスル
ホニル基、ｉｓｏ−プロパンスルホニル基、ｔ−ブタン
スルホニル基等のアルキルスルホニル基；トリフェニル
メチル基（以下、トリチル基ともいう。）、ジフェニル
メチル基、ベンジル基等のアラルキル基、メトキシカル
ボニルメチル基、２−（メトキシカルボニル）プロピル
基、エトキシカルボニルメチル基、２−（メトキシカル
ボニル）プロピル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル
基、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロポキシカルボニルメチル基、２−（ｉｓｏ−プ
ロポキシカルボニル）プロピル基等のアルコキシカルボ
ニルアルキル基、シアノメチル基、２−シアノプロピル
基等のシアノアルキル基等を挙げることができる。
【００１７】上記式（Ｉ）においてＲ2は、カルボキシ
ル基の保護基である。これらカルボキシル基の保護基
は、エステル、活性エステル等のアミド化反応に供する
ことのできるカルボン酸誘導体を形成する基であれば何
等差し支えない。例えば、アルキル基、アルケニル基、
アラルキル基、置換されていてもよいアリール基または
Ｎ−置換スクシンイミド基等を挙げることができる。こ
れらの基を具体的に例示すると、アルキル基はメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭
素数が１〜４の低級アルキル基が好適であり、アルケニ
ル基はアリル基、プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基
等の炭素数が３〜６の基が好適であり、アラルキル基は
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基等の
炭素数７〜１９の基が好適であり、置換されていてもよ
いアリール基は、フェニル基、トリル基、キシリル基、
ｐ−ニトロフェニル基等の炭素数６〜８の基が好適であ
り、Ｎ−置換スクシンイミド基は、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド基が好適である。中でも、入手及び取り扱い
の容易さを考慮すると、アルキル基を好適に採用するこ
とができる。
ル基の保護基である。これらカルボキシル基の保護基
は、エステル、活性エステル等のアミド化反応に供する
ことのできるカルボン酸誘導体を形成する基であれば何
等差し支えない。例えば、アルキル基、アルケニル基、
アラルキル基、置換されていてもよいアリール基または
Ｎ−置換スクシンイミド基等を挙げることができる。こ
れらの基を具体的に例示すると、アルキル基はメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭
素数が１〜４の低級アルキル基が好適であり、アルケニ
ル基はアリル基、プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基
等の炭素数が３〜６の基が好適であり、アラルキル基は
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基等の
炭素数７〜１９の基が好適であり、置換されていてもよ
いアリール基は、フェニル基、トリル基、キシリル基、
ｐ−ニトロフェニル基等の炭素数６〜８の基が好適であ
り、Ｎ−置換スクシンイミド基は、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド基が好適である。中でも、入手及び取り扱い
の容易さを考慮すると、アルキル基を好適に採用するこ
とができる。
【００１８】本発明において好適に用い得る上記式
（Ｉ）で示される化合物を具体的に例示すると、例えば
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ホルミ
ルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−プロピオニルオキシイ
ミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ベンゾイルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルオキシ
イミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシカルボニルオキシイミノ酢酸、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｉｓｏ−プロポ
キシカルボニルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルオ
キシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ酢
酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシイミノ酢酸、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フェニ
ルオキシカルボニルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ｐ−ニトロフェニルオ
キシカルボニルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メタンスルフォニルオキシ
イミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エタンスルフォニルオキシイミノ酢酸、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフェニルメチルオキシイミノ酢酸、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイ
ミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシ
イミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブト
キシカルボニル）メトキシイミノ酢酸、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［１−（メトキシカル
ボニル）−１−メチルエトキシイミノ］酢酸、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［１−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−１−メチルエトキシイミノ］酢
酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シ
アノメトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−シアノ）プロポキシイミノ酢
酸のメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエス
テル、アリルエステル、ベンジルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル等を挙げることができる。
（Ｉ）で示される化合物を具体的に例示すると、例えば
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ホルミ
ルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−プロピオニルオキシイ
ミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ベンゾイルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルオキシ
イミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシカルボニルオキシイミノ酢酸、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｉｓｏ−プロポ
キシカルボニルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルオ
キシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ酢
酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシイミノ酢酸、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フェニ
ルオキシカルボニルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ｐ−ニトロフェニルオ
キシカルボニルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メタンスルフォニルオキシ
イミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エタンスルフォニルオキシイミノ酢酸、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフェニルメチルオキシイミノ酢酸、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイ
ミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシ
イミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブト
キシカルボニル）メトキシイミノ酢酸、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［１−（メトキシカル
ボニル）−１−メチルエトキシイミノ］酢酸、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［１−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−１−メチルエトキシイミノ］酢
酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シ
アノメトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−シアノ）プロポキシイミノ酢
酸のメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエス
テル、アリルエステル、ベンジルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル等を挙げることができる。
【００１９】なお、上記式（Ｉ）で示される化合物につ
いて、オキシイミノ基に関して理論的にシン（Ｚ）及び
アンチ（Ｅ）の両異性体が存在し得るが、本発明におい
ては両者とも同様に用いることができる。
いて、オキシイミノ基に関して理論的にシン（Ｚ）及び
アンチ（Ｅ）の両異性体が存在し得るが、本発明におい
ては両者とも同様に用いることができる。
【００２０】本発明に於いて使用されるジアルキルジカ
ーボネートとしては、通常のカーボネート化合物が何等
制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、ジ
メチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−
ｉｓｏ−プロピルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート等を挙げる
ことができる。これらの中でも特に、取扱いの容易さ及
び保護基のとしての性能の高さ等を考慮すると、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネー
ト等を好適に用いることができる。
ーボネートとしては、通常のカーボネート化合物が何等
制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、ジ
メチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−
ｉｓｏ−プロピルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート等を挙げる
ことができる。これらの中でも特に、取扱いの容易さ及
び保護基のとしての性能の高さ等を考慮すると、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネー
ト等を好適に用いることができる。
【００２１】ジアルキルジカーボネートの使用量として
は、何等制限はないが、あまり多く用いると、経済的に
不利であるばかりでなく生成物の結晶化を阻害する要因
にもなり、少なすぎると反応速度が著しく低下するのみ
ならず、原料と生成物の分離操作が煩雑になるため、通
常、上記式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導体１モルに
対して０．８〜２モル、好ましくは０．９〜１．５モル
の範囲から選択することが好ましい。
は、何等制限はないが、あまり多く用いると、経済的に
不利であるばかりでなく生成物の結晶化を阻害する要因
にもなり、少なすぎると反応速度が著しく低下するのみ
ならず、原料と生成物の分離操作が煩雑になるため、通
常、上記式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導体１モルに
対して０．８〜２モル、好ましくは０．９〜１．５モル
の範囲から選択することが好ましい。
【００２２】本発明に使用される脂肪族３級アミン及び
ベンジル基を有する３級アミンとしては、かかる基を有
する通常の３級アミンを何等制限なく用いることができ
る。本発明に於いて好適に使用される上記３級アミンを
具体的に例示すると、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレ
ンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレ
ンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，
３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエ
チル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１，４−ブタンジアミン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサン
ジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１，６
−ヘキサンジアミン、ビス−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル］エーテル、ビス−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）プロピル］エーテル、ビス−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］スルフィド、ビス
−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］スルフ
ィド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルエチルエ
ーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノベンジルアミン等を挙げることがで
きる。
ベンジル基を有する３級アミンとしては、かかる基を有
する通常の３級アミンを何等制限なく用いることができ
る。本発明に於いて好適に使用される上記３級アミンを
具体的に例示すると、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレ
ンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレ
ンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，
３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエ
チル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１，４−ブタンジアミン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサン
ジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１，６
−ヘキサンジアミン、ビス−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル］エーテル、ビス−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）プロピル］エーテル、ビス−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］スルフィド、ビス
−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］スルフ
ィド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルエチルエ
ーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノベンジルアミン等を挙げることがで
きる。
【００２３】これらの中でも特に、反応活性の高さか
ら、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロ
パンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−
１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジルアミン
等を好適に用いることができる。
ら、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロ
パンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−
１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジルアミン
等を好適に用いることができる。
【００２４】３級アミンの使用量としては、特に制限は
ないが、あまり量が少ないと反応速度が著しく低下し、
量が多いと生成物との分離の際に煩雑な工程が必要とな
る上に、ジアルキルジカーボネートの分解反応を促進す
るため、上記式（Ｉ）で示されたチアゾール誘導体１モ
ルに対して０．０００５〜０．５モル、さらには０．０
０１〜０．２モルの範囲から採用することが好ましい。
ないが、あまり量が少ないと反応速度が著しく低下し、
量が多いと生成物との分離の際に煩雑な工程が必要とな
る上に、ジアルキルジカーボネートの分解反応を促進す
るため、上記式（Ｉ）で示されたチアゾール誘導体１モ
ルに対して０．０００５〜０．５モル、さらには０．０
０１〜０．２モルの範囲から採用することが好ましい。
【００２５】また、本反応に於いては、ジアルキルジカ
ーボネート自身を溶媒に用いても全く差し支えないが、
有機溶媒をも使用することができる。用いる有機溶媒と
しては通常の有機溶媒が何等制限なく使用することがで
きる。それらを具体的に例示すると、ｔ−ブチルアルコ
ール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニト
リル類；テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテ
ル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエス
テル類；塩化メチレン、クロロフォルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；
ジメチルカーボネート等のカーボネート類；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ヘキサン、ヘ
プタン等の脂肪族炭化水素類；ジメチルスルフォキシド
等を挙げることができ、これらの溶媒より適宜選択して
使用することができる。
ーボネート自身を溶媒に用いても全く差し支えないが、
有機溶媒をも使用することができる。用いる有機溶媒と
しては通常の有機溶媒が何等制限なく使用することがで
きる。それらを具体的に例示すると、ｔ−ブチルアルコ
ール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニト
リル類；テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテ
ル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエス
テル類；塩化メチレン、クロロフォルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；
ジメチルカーボネート等のカーボネート類；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ヘキサン、ヘ
プタン等の脂肪族炭化水素類；ジメチルスルフォキシド
等を挙げることができ、これらの溶媒より適宜選択して
使用することができる。
【００２６】これらの溶媒は単独で使用しても良いし、
２種類以上を混合して使用しても一向に差し支えない。
使用する溶媒の量としては特に制限されないが、あまり
少ないと攪拌に影響を及ぼし、あまり多いと１バッチあ
たりの生産効率が下がるため、一般的に溶媒中での一般
式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導体の濃度が０．１〜
８０重量％、好ましくは１〜７０重量％の範囲になるよ
うに溶媒を使用するのが好ましい。
２種類以上を混合して使用しても一向に差し支えない。
使用する溶媒の量としては特に制限されないが、あまり
少ないと攪拌に影響を及ぼし、あまり多いと１バッチあ
たりの生産効率が下がるため、一般的に溶媒中での一般
式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導体の濃度が０．１〜
８０重量％、好ましくは１〜７０重量％の範囲になるよ
うに溶媒を使用するのが好ましい。
【００２７】本反応に於ける反応温度は特に制限されな
いが、あまり温度が低いと反応速度が小さくなり、逆に
温度が高いとジアルキルジカーボネートの分解反応が促
進されるのみならず上記式（II）で示される２−アミノ
チアゾール酢酸誘導体の選択率が低下するため、通常、
−１０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃の範囲で行う
のがよい。
いが、あまり温度が低いと反応速度が小さくなり、逆に
温度が高いとジアルキルジカーボネートの分解反応が促
進されるのみならず上記式（II）で示される２−アミノ
チアゾール酢酸誘導体の選択率が低下するため、通常、
−１０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃の範囲で行う
のがよい。
【００２８】反応は常圧、加圧、減圧いずれの場合も可
能であり、反応に要する時間は、反応温度、溶媒の種
類、塩基の量によっても異なるが、通常は、０．１〜６
０時間の反応で十分である。
能であり、反応に要する時間は、反応温度、溶媒の種
類、塩基の量によっても異なるが、通常は、０．１〜６
０時間の反応で十分である。
【００２９】このようにして、前記式（II）で示される
２−アミノチアゾール酢酸誘導体が生成される。
２−アミノチアゾール酢酸誘導体が生成される。
【００３０】前記式（II）においてＲ3は、チアゾール
誘導体と反応するジアルキルジカーボネートに由来する
アルキル基である。それらを具体的に例示すると、前記
したジアルキルジカーボネートに由来するメチル基、エ
チル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−アミ
ル基等である。
誘導体と反応するジアルキルジカーボネートに由来する
アルキル基である。それらを具体的に例示すると、前記
したジアルキルジカーボネートに由来するメチル基、エ
チル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−アミ
ル基等である。
【００３１】また、前記式（II）で示される２−アミノ
チアゾール酢酸誘導体を生成した後の分離、精製方法
は、下記の方法が好適に採用される。
チアゾール酢酸誘導体を生成した後の分離、精製方法
は、下記の方法が好適に採用される。
【００３２】即ち、水に溶解する有機溶媒を用いる場合
には、溶媒を留去した後、塩化メチレン、酢酸エチル等
の水に溶解しない有機溶媒に溶解させ、水に溶解しない
有機溶媒を用いた場合には、そのまま水或いは弱酸性の
水溶液で洗浄して塩基を取り除き、その後、前記式（I
I）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体と溶媒
との分離を行う方法が好適である。分離の方法としては
公知の方法が何等制限なく採用することができる。例え
ば、溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製する方法或いは残さに貧溶媒を加え
て晶析させる方法等を採用することができる。
には、溶媒を留去した後、塩化メチレン、酢酸エチル等
の水に溶解しない有機溶媒に溶解させ、水に溶解しない
有機溶媒を用いた場合には、そのまま水或いは弱酸性の
水溶液で洗浄して塩基を取り除き、その後、前記式（I
I）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体と溶媒
との分離を行う方法が好適である。分離の方法としては
公知の方法が何等制限なく採用することができる。例え
ば、溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製する方法或いは残さに貧溶媒を加え
て晶析させる方法等を採用することができる。
【００３３】このようにして、上記式（Ｉ）で示される
チアゾール誘導体とジアルキルジカーボネートを脂肪族
３級アミン或いはベンジル基を有する３級アミンの存在
下に反応させて、例えば、２−（２−アルコキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイ
ミノ酢酸エステルのような２−アミノチアゾール酢酸誘
導体を工業的に有利に製造することができる。
チアゾール誘導体とジアルキルジカーボネートを脂肪族
３級アミン或いはベンジル基を有する３級アミンの存在
下に反応させて、例えば、２−（２−アルコキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイ
ミノ酢酸エステルのような２−アミノチアゾール酢酸誘
導体を工業的に有利に製造することができる。
【００３４】
【発明の効果】本発明によれば、電子吸引基を有する置
換基がオキシム基に結合した前記チアゾール誘導体の２
位のアミノ基にアルコキシカルボニル基を選択的に導入
することができる。
換基がオキシム基に結合した前記チアゾール誘導体の２
位のアミノ基にアルコキシカルボニル基を選択的に導入
することができる。
【００３５】従って、温和な条件下、極めて簡便な操作
で２−（２−アルコキシカルボニアルアミノチアゾール
−４−イル）−２−置換オキシイミノ酢酸エステルの如
き、前記一般式（II）で示される２−アミノチアゾール
酢酸誘導体を高収率で得ることができる。
で２−（２−アルコキシカルボニアルアミノチアゾール
−４−イル）−２−置換オキシイミノ酢酸エステルの如
き、前記一般式（II）で示される２−アミノチアゾール
酢酸誘導体を高収率で得ることができる。
【００３６】
【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００３７】実施例１ １００ｍｌの茄子型フラスコに、（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−［１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−１−メチルエトキシイミノ］酢酸エチ
ル０．９９ｇ（３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート０．７２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．０１７ｇ
（０．１５ｍｍｏｌ）、テトラハイドロフラン１０ｍｌ
を加え、２０℃で反応を行った。２４時間攪拌した後、
反応液を常法で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製したところ、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルエトキ
シイミノ］酢酸エチルが１．２６ｇ（収率９７．５％）
得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−［１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−１−メチルエトキシイミノ］酢酸エチ
ル０．９９ｇ（３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート０．７２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．０１７ｇ
（０．１５ｍｍｏｌ）、テトラハイドロフラン１０ｍｌ
を加え、２０℃で反応を行った。２４時間攪拌した後、
反応液を常法で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製したところ、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルエトキ
シイミノ］酢酸エチルが１．２６ｇ（収率９７．５％）
得られた。
【００３８】実施例２〜１１ 表１に示した有機溶媒及び３級アミンを用いた以外は実
施例１と同様の反応を行った。その結果を表１に示し
た。
施例１と同様の反応を行った。その結果を表１に示し
た。
【００３９】
【表１】
【００４０】実施例１２〜１６ 表２に示したチアゾール誘導体を用いた以外は実施例１
と同様の操作を行った。
と同様の操作を行った。
【００４１】その結果を表２に示した。
【００４２】
【表２】
【００４３】実施例１７ １００ｍｌの茄子型フラスコに、（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢
酸エチル０．７７ｇ（３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート０．７２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．０１７
ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１０ｍｌを加
え、２０℃で反応を行った。２４時間攪拌した後、反応
液を常法で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製したところ、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノ酢酸エチルが０．９８ｇ（収率９１．１％）
得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢
酸エチル０．７７ｇ（３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート０．７２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．０１７
ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１０ｍｌを加
え、２０℃で反応を行った。２４時間攪拌した後、反応
液を常法で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製したところ、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノ酢酸エチルが０．９８ｇ（収率９１．１％）
得られた。
【００４４】実施例１８〜２１ 表３に示した有機溶媒及び３級アミンを用いた以外は実
施例１７と同様の反応を行った。その結果を表３に示し
た。
施例１７と同様の反応を行った。その結果を表３に示し
た。
【００４５】
【表３】
【００４６】実施例２２〜２５ 表４に示したチアゾール誘導体を用いた以外は実施例１
７と同様の操作を行った。その結果を表４に示した。
７と同様の操作を行った。その結果を表４に示した。
【００４７】
【表４】
【００４８】実施例２６ １００ｍｌの茄子型フラスコに、（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ酢酸エチル０．９５ｇ（３ｍｍｏ
ｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート０．７２ｇ（３．
３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミン０．００３５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、ア
セトニトリル１０ｍｌを加え、２０℃で反応を行った。
２４時間攪拌した後、反応液を常法で処理し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、（Ｚ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミ
ノ酢酸エチルが１．１７ｇ（収率９３．５％）得られ
た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ酢酸エチル０．９５ｇ（３ｍｍｏ
ｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート０．７２ｇ（３．
３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミン０．００３５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、ア
セトニトリル１０ｍｌを加え、２０℃で反応を行った。
２４時間攪拌した後、反応液を常法で処理し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、（Ｚ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミ
ノ酢酸エチルが１．１７ｇ（収率９３．５％）得られ
た。
【００４９】実施例２７〜３１ 表５に示した有機溶媒及び３級アミンを用いた以外は実
施例２６と同様の反応を行った。その結果を表５に示し
た。
施例２６と同様の反応を行った。その結果を表５に示し
た。
【００５０】
【表５】
【００５１】実施例３２〜３６ 表６に示したチアゾール誘導体を用いた以外は実施例２
６と同様の操作を行った。その結果を表６に示した。
６と同様の操作を行った。その結果を表６に示した。
【００５２】
【表６】
【００５３】実施例３７〜４２ 表７に示したジアルキルジカーボネートを用いた以外は
実施例１、１７、２６と同様の操作を行った。その結果
を表７に示した。
実施例１、１７、２６と同様の操作を行った。その結果
を表７に示した。
【００５４】
【表７】
【００５５】実施例４３ １００ｍｌの茄子型フラスコに、（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミ
ノ酢酸エチル１．３７ｇ（３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート０．７２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．０
０７０ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌ
を加え、２０℃で反応を行った。２４時間攪拌した後、
反応液を常法で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製したところ、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸エチルが１．２６ｇ（収率７
５．１％）得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミ
ノ酢酸エチル１．３７ｇ（３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート０．７２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．０
０７０ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌ
を加え、２０℃で反応を行った。２４時間攪拌した後、
反応液を常法で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製したところ、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸エチルが１．２６ｇ（収率７
５．１％）得られた。
【００５６】実施例４４〜４７ 表８に示した有機溶媒及び３級アミンを用いた以外は実
施例４３と同様の反応を行った。その結果を表８に示し
た。
施例４３と同様の反応を行った。その結果を表８に示し
た。
【００５７】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/00 - 277/593 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ1は、電子吸引基を有する有機基であり、Ｒ2
はカルボキシル基の保護基である。）で示されるチアゾ
ール誘導体とジアルキルジカーボネートとを脂肪族３級
アミン或いはベンジル基を有する３級アミンの存在下に
反応させることを特徴とする下記式（II） 【化２】 （但し、Ｒ1は、電子吸引基を有する有機基であり、Ｒ2
はカルボキシル基の保護基であり、Ｒ3はジアルキルジ
カーボネートに由来するアルキル基である。）で示され
る２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29397196A JP3238335B2 (ja) | 1996-02-15 | 1996-11-06 | ２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2811996 | 1996-02-15 | ||
| JP8-28119 | 1996-04-08 | ||
| JP8551196 | 1996-04-08 | ||
| JP8-85511 | 1996-04-08 | ||
| JP29397196A JP3238335B2 (ja) | 1996-02-15 | 1996-11-06 | ２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09328478A JPH09328478A (ja) | 1997-12-22 |
| JP3238335B2 true JP3238335B2 (ja) | 2001-12-10 |
Family
ID=27286085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29397196A Expired - Fee Related JP3238335B2 (ja) | 1996-02-15 | 1996-11-06 | ２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3238335B2 (ja) |
-
1996
- 1996-11-06 JP JP29397196A patent/JP3238335B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09328478A (ja) | 1997-12-22 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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