JP2001247555A - 水含有四級アンモニウム塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 温和な反応条件で短時間に高収率で目的物を
得ることができ、しかも安定性に優れた水含有四級アン
モニウム塩、及び該水含有四級アンモニウム塩を効率よ
く製造する方法を提供する。 【解決手段】 ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，
３，５−トリアジンのようなトリアジン化合物と、４−
メチルモルホリンのようなモルホリン化合物を、反応さ
せ、下記４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロラ
イド等の式（１） （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数６
〜８のアリール基であり、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキ
ル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）で示される四
級アンモニウム塩及び水からなる水含有四級アンモニウ
ム塩を得、これを縮合剤として用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミド化合物及び
エステル化合物を製造する際に縮合剤として好適に使用
できる水含有四級アンモニウム塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】アミド化合物及びエステル化合物は、医
薬、農薬、染料、高分子化合物等の様々な有機化合物の
基本骨格を形成する極めて重要な化合物である。このた
め、アミド化合物及びエステル化合物の製造方法は古く
から検討されている。例えば、アミド化合物の製造方法
としては、エステル化合物とアミン化合物との交換反応
によるアミド化合物の製造方法、或いはカルボン酸化合
物とアミン化合物から直接アミド化合物を製造する方法
等が特に一般的な製造方法であり、エステル化合物の製
造方法としては、酸の存在下にカルボン酸とアルコール
化合物から直接エステル化合物を製造する方法、或いは
カルボン酸化合物と塩化チオニル等の酸ハロゲン化剤を
反応させてカルボン酸クロライドを生成させた後、アル
コールと作用させることによってエステル化合物を製造
する方法が特に一般的な製造方法である。

【０００３】しかしながら、アミド化合物の製造方法は
加熱下に行われるため、熱的に不安定な化合物或いは同
一分子内にアミノ基とアルコキシカルボニル基を有する
化合物に適用することは不可能であった。また、エステ
ル化合物の製造方法は酸性条件下に行われるため、酸に
対して不安定な化合物には適用する事はできなかった。

【０００４】このような課題を解決することを目的とし
て、温和な条件下でアミド化合物を製造するためにカル
ボジイミド系等の縮合剤を用いた様々な方法が提唱され
ている。特に、アミド化合物合成用縮合剤としてカミン
スキー（Ｚ．Ｊ．Ｋａｍｉｎｓｋｉ）らによって提唱さ
れた、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−４−メトキシモルホリニウムクロラ
イド｛ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、６３巻、４２４８〜４２５５頁、１９９８年（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，４２４８−４２５５(１９
９８)）｝は、カルボジイミド系縮合剤が皮膚にかぶれ
を引き起こし易くその取り扱いに注意を要するのに対
し、このような問題が無いことから注目を集めている。

【０００５】また、エステル化合物の製造に関しては、
温和な条件下でエステル化合物を製造する方法として、
向山らによって提唱されたピリジニウムオキサイド化合
物｛ブレチン オブ ケミカル ソサイアティー オブ ジ
ャパン、５０巻、１８６３−１８６６頁、１９７７年
（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５０巻、
１８６３−１８６６頁（１９７７）｝からなる縮合剤を
用いた方法が知られている。

【０００６】しかしながら、前記文献に記載されている
カミンスキー等によって提唱された方法では、カルボン
酸化合物と該縮合剤をそれぞれ等量反応させて中間体と
しての反応性誘導体を一旦生成させた後に、該反応性誘
導体とアミン化合物とを反応させてアミド化合物を得て
いるため、その収率は１７〜７３％とばらつきが大き
く、満足の行くものではなかった。

【０００７】また、エステル化合物の製造に使用される
上記のピリジニウムオキサイド化合物には、該ピリジニ
ウムオキサイド化合物を製造する際に、発ガン性が指摘
されているヨウ化メチルを用いなければならないため、
作業環境に細心の注意を払わなければならないという問
題があった。

【０００８】そこで、本発明者らはかかる課題を解決す
べく検討を行なった結果、下記一般式（Ｉ）

【０００９】

【化４】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数６
〜８のアリール基であり、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキ
ル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）で示される四
級アンモニウム塩からなる縮合剤を用い、前記のような
２段階反応を行うことなく、該縮合剤、カルボン酸化合
物及びアミン化合物を混合して反応させることにより収
率が向上し、反応時間も短縮できること、並びにこれら
の縮合剤は、最も汎用的な縮合剤であるカルボジイミド
系の縮合剤と異なりプロトン性有機溶媒中でも高収率で
アミド化合物を生成することも同時に見出し、提案して
いる（特願平１１−６０７６５号）。

【００１０】また、エステル化合物の製造に関しても本
発明者等が提案した上記アミド化合物の製造方法におい
て使用するのと同じ縮合剤を用いてカルボン酸化合物と
アルコール化合物とを反応させた場合には、温和な条件
下でエステル化合物が製造できることを見出し、これに
ついてもすでに提案している（特願平１１−１３７６９
３号）。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、同時に
本発明者らは、前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモ
ニウム塩を用いた縮合反応の検討を続けていくうちに、
該四級アンモニウム塩には、安定性に問題があることが
明らかとなった。すなわち、上記四級アンモニウム塩に
おいては、その製造、保存、又は使用中に分解反応が起
こることが明らかとなった。このことは、該四級アンモ
ニウム塩の純度の低下や縮合収率の低下を招くのみなら
ず、その保存や取り扱いには注意を払う必要があること
を意味する。

【００１２】また、通常、前記一般式（Ｉ）で示される
四級アンモニウム塩は、それぞれ対応する構造のトリア
ジン化合物とモルホリン化合物とを有機溶媒中で反応さ
せることにより製造できる。しかしながら、この方法で
は長時間反応させても反応が完結せず、その結果、該方
法により製造された該四級アンモニウム塩には、未反応
のトリアジン化合物が１〜５％程度含まれていた。

【００１３】したがって、本発明は、前記一般式（Ｉ）
で示される四級アンモニウム塩の安定性を向上させる方
法を提供すると共に、安定性の改善された該四級アンモ
ニウム塩を効率よく製造する方法を提供することを目的
とする。

【００１４】

【発明を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、トリアジ
ン化合物とモルホリン化合物とを特定量の水を含有する
有機溶媒中で反応させた場合には短時間で高純度の四級
アンモニウム塩を含む含水物が得られ、しかも得られる
水含有四級アンモニウム塩は分解し難く、安定性が向上
していることを見出し本発明を完成させるに至った。

【００１５】即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基
又は炭素数６〜８のアリール基であり、Ｒ²は炭素数１
〜４のアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）
で示される四級アンモニウム塩６０〜９９質量％、及び
水４０〜１質量％からなる水含有四級アンモニウム塩で
ある。

【００１８】また、他の発明は、下記一般式（II）

【００１９】

【化６】

【００２０】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル
基、又は炭素数６〜８のアリール基であり、Ｘはハロゲ
ン原子である。）で示されるトリアジン化合物と下記一
般式（III）

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基
である。）で示されるモルホリン化合物とを、前記トリ
アジン化合物１モルに対して０．１〜１０モルの水の存
在下、有機溶媒中で反応させることを特徴とする上記本
発明の水含有四級アンモニウム塩の製造方法である。

【００２３】上記本発明の製造方法においては、理論に
拘束されるものではないが、反応系に存在する水分によ
り、反応が促進されると同時に生成した四級アンモニウ
ム塩の分解が抑制され、反応時間の短縮及び高純度化と
いう効果が発現するものと思われる。

【００２４】前記本発明の水含有四級アンモニウム塩
は、例えば、カルボン酸化合物とアミン化合物とを反応
させてアミド化合物を製造する方法、又はカルボン酸化
合物とアルコール化合物とを反応させてエステル化合物
を製造する方法における縮合剤として好適に使用するこ
とができる。

【００２５】本発明の縮合剤を用いたこれらカルボン酸
化合物誘導体（アミド化合物又はエステル化合物）の製
造方法によれば、前記した特願平１１−６０７６５号公
報或いは特願平１１−１３７６９３号公報に示される、
前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩からな
る縮合剤を用いたときに得られる効果に加えて、反応時
に該四級アンモニウム塩の分解が起こらず、反応収率の
向上も見られる。

【００２６】

【発明の実施の形態】本発明の水含有四級アンモニウム
塩は、下記一般式（Ｉ）

【００２７】

【化８】

【００２８】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル
基、又は炭素数６〜８のアリール基であり、Ｒ²は炭素
数１〜４のアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であ
る。）で示される四級アンモニウム塩を含む。

【００２９】上記一般式（Ｉ）中のＲ¹は、炭素数１〜
４のアルキル基、又は炭素数６〜８のアリール基であ
り、Ｒ²は、炭素数１〜４のアルキル基である。炭素数
１〜４のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル、イソブチル
基等を挙げる事ができ、炭素数６〜８のアリール基とし
てはフェニル基、トリル基、キシリル基等を挙げる事が
できる。これらの中でも、特に合成が容易という意味に
おいて、アルキル基としてはメチル基、エチル基が、ア
リール基としてはフェニル基が好適に採用される。

【００３０】また、上記一般式（Ｉ）中のＸは、ハロゲ
ン原子を示し、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等を挙げることができる。これらの中で
も、特に合成が容易という意味において、塩素が好適に
採用される。

【００３１】本発明の上記一般式（Ｉ）で示される四級
アンモニウム塩を具体的に例示すると、４−（４，６−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４
−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジ
エトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−
メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジプ
ロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−
メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジイ
ソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
４−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−
ジブトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４
−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジ
フェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４
−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジ
メトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−
エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジエ
トキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エ
チルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジプロ
ポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エ
チルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジイソ
プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４
−エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジ
ブトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−
エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジフ
ェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−
エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジメ
トキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−イ
ソブチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジ
エトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−
イソブチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−
ジプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
４−イソブチルモルホリニウムクロライド、４−（４，
６−ジイソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−４−イソブチルモルホリニウムクロライド、４
−（４，６−ジブトキシ−１，３，５−トリアジン−２
−イル）−４−イソブチルモルホリニウムクロライド、
４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン
−２−イル）−４−イソブチルモルホリニウムクロライ
ド等を挙げることができる。

【００３２】これらの中でも特に、合成が容易でしかも
縮合剤として使用したときに高い縮合収率が期待でき
る、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライ
ド、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライ
ド、４−（４，６−ジプロポキシ−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライ
ド、４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライ
ド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライ
ド、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライ
ド、４−（４，６−ジプロポキシ−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライ
ド、４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライ
ド等が特に好適に採用される。

【００３３】本発明においては、上記一般式（Ｉ）で示
される四級アンモニウム塩に、当該四級アンモニウム塩
と水との合計質量を基準として、４０〜１質量％の水を
含有させることが必須である。

【００３４】水の含有量が１質量％未満の場合には、四
級アンモニウム塩の分解を抑制して安定性を向上させる
に十分な効果が得られない。また、水の含有量が４０質
量％を越えると、水含有四級アンモニウム塩の状態が半
固体状態となり取り扱いが煩雑となるばかりでなく、加
水分解が起こり却って安定性が低下する。四級アンモニ
ウム塩の取り扱い性、及び安定性の観点から、本発明の
水含有四級アンモニウム塩中の水分量は、３５〜３質量
％であるのが好適である。含水量の測定は、熱天秤を用
いた測定、カールフィッシャ水分計等を用いた測定等、
通常の水分量測定方法により行なうことができる。

【００３５】なお、本発明の水含有四級アンモニウム塩
において、水の存在形態は特に限定されず、結晶水の形
で含まれていても自由水の形で含まれていてもよい。

【００３６】本発明の水含有四級アンモニウム塩の製造
方法は特に限定されないが、例えば次のような方法（本
発明の製造方法）により好適に製造することができる。

【００３７】すなわち、下記一般式（II）

【００３８】

【化９】

【００３９】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基
又は炭素数６〜８のアリール基であり、Ｘはハロゲン原
子である。）で示されるトリアジン化合物と下記一般式
（III）

【００４０】

【化１０】

【００４１】（式中、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基
である。）で示されるモルホリン化合物とを、前記トリ
アジン化合物１モルに対して０．１〜１０モルの水の存
在下、有機溶媒中で反応させることによって好適に得る
事ができる。

【００４２】上記一般式（II）で示されるトリアジン誘
導体を具体的に例示すると、２−クロロ−４，６−ジメ
トキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６
−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−
４，６−ジプロキシ−１，３，５−トリアジン、２−ク
ロロ−４，６−ジイソプロキシ−１，３，５−トリアジ
ン、２−クロロ−４，６−ジ−ｎ−ブトキシ−１，３，
５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジイソブトキシ
−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジフ
ェノキシ−１，３，５−トリアジンを挙げる事ができ
る。これらの中でも、特に合成が容易な２−クロロ−
４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、２−ク
ロロ−４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン、
２−クロロ−４，６−ジプロポキシ−１，３，５−トリ
アジン、２−クロロ−４，６−ジフェノキシ−１，３，
５−トリアジンが特に好適に採用される。

【００４３】これらのトリアジン誘導体は工業原料とし
て入手可能なものもあるが、一般に、塩化シアヌルと対
応するアルコールを炭酸水素ナトリウム存在下に反応さ
せることによって取得することができる。

【００４４】上記一般式（III）で示されるモルホリン
化合物としては、４−メチルモルホリン、４−エチルモ
ルホリン、４−イソブチルモルホリン等を挙げる事がで
きる。これらのモルホリン化合物はすべて試薬及び工業
原料として入手容易である。

【００４５】本発明の製造方法において、上記一般式
（III）で示されるモルホリン化合物の使用量は特に限
定されないが、該化合物は通常上記一般式（II）で示さ
れるトリアジン化合物１モルに対して１モル反応する。
このような等モル反応においては、どちらか一方の原料
化合物の転化率を１００％とするために、どちらかを若
干過剰に用いるのが一般的であり、本発明の製造方法に
おいても、上記一般式（II）で示されるトリアジン化合
物１モルに対して、上記一般式（III）で示されるモル
ホリン化合物を０．７〜１．３、特に０．８〜１．２モ
ルの使用するのが好適である。

【００４６】有機溶媒としては反応を阻害しない有機溶
媒であれば何等制限なく用いる事ができる。本反応に使
用される有機溶媒を具体的に例示すると、テトラハイド
ロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水
素類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニ
トリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロ
ゲン化芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ヘキ
サン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルカーボ
ネート等のカーボネート類、ｔ−ブチルアルコール、ｔ
−アミルアルコール等のアルコール類、ジメチルスルホ
キシド等のを挙げる事ができる。これらの中でも特に、
高い単離収率が期待できる、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムの
ハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、
プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルカーボネ
ート等のカーボネート類等の有機溶媒が好適に採用され
る。

【００４７】本発明の製造方法における有機溶媒の使用
量としては特に制限はないが、あまり量が多いと１バッ
チあたりの収量が落ち経済的ではなく、あまり量が少な
いと攪拌等に支障をきたすため、通常生成する上記一般
式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩の濃度が０．１
〜６０質量％、好ましくは１〜５０質量％になるように
選択するのが良い。

【００４８】本発明の製造方法においては、高純度の四
級アンモニウム塩を含み、且つ含水量が所定の値の水含
有四級アンモニウム塩を短時間で容易に得るために、有
機溶媒中で前記トリアジン化合物と前記モルホリン化合
物との反応を行なうに際し、前記トリアジン化合物１モ
ルに対して０．１〜１０モルの水を存在させることが重
要である。

【００４９】反応時に共存させる水の量が上記範囲から
外れ、あまりに少ないと反応中に起こる該四級アンモニ
ウム塩の分解を抑制するのに十分な効果が得られず、逆
にあまりに多いと収率が低下する。効果（反応時間短縮
効果及び高純度化）の観点から、共存させる水の量は、
前記トリアジン化合物１モルに対して０．２〜８モルで
あるのが特に好適である。

【００５０】本発明の製造方法における前記トリアジン
化合物と前記モルホリン化合物との反応は、所定量の水
を含む有機溶媒中で両者を接触させることにより行なう
ことができる。反応を均一に短時間で行なうためには、
攪拌を行なうのが好適である。また、反応は通常、大気
下で実施可能であるが使用する化合物や生成物が吸湿性
を有する場合には、塩化カルシウム管等の乾燥管を通し
た乾燥空気或いは窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性
気体雰囲気下で実施するのが好ましい。該反応は、減
圧、常圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。

【００５１】上記反応の反応温度としては特に制限はな
いが、あまり温度が低いと反応速度が小さくなり、あま
り温度が高いと副反応を助長するため、通常−２０〜７
０℃、好ましくは−１０〜６０℃の範囲から選択するの
が良い。また、反応時間としては特に制限はいが、通常
０．１〜１０時間もあれば充分である。

【００５２】このようにして生成した上記一般式（Ｉ）
で示される四級アンモニウム塩は、通常結晶として析出
するため、遠心分離、遠心濾過、圧搾濾過、減圧濾過等
の通常の固液分離方法によって固体を分離した後、送風
乾燥、減圧乾燥等の通常の乾燥方法によって乾燥する事
により取得することができる。この際、乾燥条件を調整
することで目的とする水含有量を調整すればよい。ま
た、取得した水含有四級アンモニウム塩にさらに水を混
合することにより、水含有量を調整してもよい。

【００５３】また、結晶が析出しない場合には、用いた
有機溶媒を可能な限り除去した後、テトラハイドロフラ
ン等の溶媒を加えてスラリー状態とし、上記方法によっ
て取得できる。

【００５４】本発明の水含有四級アンモニウム塩は、従
来の一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩と同
様、カルボン酸化合物とアミン化合物とを反応させてア
ミド化合物を製造する際、またはカルボン酸化合物とア
ルコール化合物とを反応させてエステル化合物を製造す
る際の縮合剤として好適に使用することができる。この
際、縮合反応中における四級アンモニウム塩の分解が抑
制されるばかりでなく、反応系にもよるが、水を含まな
い四級アンモニウム塩を用いた場合よりも数％程度収率
が向上する。

【００５５】以下、本発明の水含有四級アンモニウム塩
を縮合剤として用いてこれらの化合物を製造する方法に
ついて説明する。

【００５６】（１） 本発明の水含有四級アンモニウム
塩を縮合剤として用い、カルボン酸化合物とアミン化合
物とを反応させてアミド化合物を製造する方法（以下、
本発明のアミド製造方法ともいう。）についての説明。

【００５７】本発明のアミド製造方法は、縮合剤として
本発明の水含有四級アンモニウム塩を用いる以外は、従
来の縮合剤を用いる方法と同様にして行うことができ
る。例えば、予め本発明の水含有４級アンモニウム塩と
カルボン酸化合物とを反応させて中間体である反応性誘
導体を形成させてからアミン化合物と反応させてもよい
し、この様な反応性誘導体を予め形成させることなく上
記３種類の反応剤を混合して反応させてもよい。ただ
し、反応収率の高さや反応時間の短さ等の観点から、３
種類の反応試剤を混合して反応させる後者の方法を採用
するのが好適である。

【００５８】本発明において縮合剤として使用する水含
有四級アンモニウム塩の種類およびその使用量は特に限
定されず、反応系に応じて適宜決定すればよい。本発明
の水含有四級アンモニウム塩はいずれも該製造方法に使
用可能であるが、中でも合成が容易でしかも縮合剤とし
て使用したときに高い縮合収率が期待できるものとして
前掲摘示した四級アンモニウム塩６０〜９９質量％、特
に６５〜９７質量％、及び水４０〜１質量％、特に３５
〜３質量％からなるものを使用するのが好適である。ま
た、その使用量については、一般に、縮合剤の使用量が
あまり少ないと縮合反応が未完に終わり、又、あまり量
が多いとアミン化合物と反応してしまい収率が低下する
傾向があるので、カルボン酸化合物１モルに対して四級
アンモニウム塩が０．９〜１．３モル、特に０．９５〜
１．２モルとなる量使用するのが好適である。

【００５９】次に、本発明のアミド製造方法で使用する
カルボン酸化合物について説明する。

【００６０】本発明において使用されるカルボン酸化合
物としては、カルボキシル基を有している化合物であれ
ば何ら制限なく使用できる。

【００６１】これら化合物を具体的に例示すると、酢
酸、プロピオン酸、２，２−ジメチルプロピオン酸、ブ
タン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタ
ン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、アクリル
酸、メタクリル酸等の脂肪族カルボン酸化合物；安息香
酸、ｏ−ニトロ安息香酸、ｍ−ニトロ安息香酸、ｐ−ニ
トロ安息香酸、ｏ−クロロ安息香酸、ｍ−クロロ安息香
酸、ｐ−クロロ安息香酸、ｏ−メトキシ安息香酸、ｍ−
メトキシ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、３−フェニ
ルプロピオン酸、３−フェニル−２−プロペン酸、２−
（４−メトキシフェニル）酢酸、３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロピオン酸等の芳香族カルボン酸化合物；
２−アミノチアゾール酢酸誘導体；アミノ基が保護され
たアミノ酸誘導体等を挙げることができる。

【００６２】本発明においては、アミド化合物としてセ
フェム系化合物を得るためには、カルボン酸化合物とし
て下記一般式（IV）

【００６３】

【化１１】

【００６４】（式中、Ｒ³は水素原子、アシル基、アル
コキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、
又はアラルキル基であり、Ｒ⁴は水素原子、アルキル
基、アラルキル基、アシル基、又はアルコキシカルボニ
ルアルキル基である。）で示されるような２−アミノチ
アゾール酢酸誘導体を使用するのが好適である。

【００６５】ここで、セフェム系化合物とは、一般的に
セファロスポラン酸をその分子内に持つ化合物を言い、
上記のような２−アミノチアゾール酢酸誘導体からなる
カルボン酸化合物と後述する７−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体からなるアミン化合物とを反応させた場合に
は、アミド化合物として各使用原料に対応する構造を有
するセフェム系化合物を製造することができる。

【００６６】上記一般式(IV)において、Ｒ³で示される
アシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシ
カルボニル基、及びアラルキル基としては、脱離容易な
基であれば何ら制限なく使用できる。これらの基のうち
好適な基を具体的に説明すると、アシル基としては、ホ
ルミル基、アセチル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、ピバロイル基等の炭素数1〜５の基が；ア
ルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基等の炭
素数２〜７の基が；アラルキルオキシカルボニル基とし
ては、ベンジルオキシカルボニル基、フェニチルオキシ
カルボニル基等の炭素数８〜１０の基が挙げられる。ま
た、アラルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメ
チル基、トリフェニルメチル基等の炭素数７〜２０の基
が好適である。

【００６７】これらの中でも特に、脱離反応の容易さ及
び縮合収率が高いという観点から、アシル基としてはホ
ルミル基、又はアセチル基が、アルコキシカルボニル基
としてはメトキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基が、アラルキルオキシカルボニル基とし
てはベンジルオキシカルボニル基が、アラルキル基とし
てはベンジル基、又はトリフェニルメチル基等が特に好
適に用いられる。

【００６８】また、Ｒ⁴で示されるアルキル基、アラル
キル基、アシル基又はアルコキシカルボニルアルキル基
としては、セフェム化合物として薬効を発現する効果の
ある基、或いは脱離が容易な炭化水素基が何等制限なく
使用される。好適なこれらを具体的に例示すると、アル
キル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基が；アラルキ
ル基としてはベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフ
ェニルメチル基等の炭素数７〜２０の基が；アシル基と
しては、ホルミル基、アセチル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、ピバロイル基等の炭素数1〜５
の基が；アルコキシカルボニルアルキル基としては、メ
トキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニル−
１−メチルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
チル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエチル基等の炭素数３〜８の基が挙げられる。中で
も、立体障害の少ないメチル基、エチル基、プロピル基
等の炭素数１〜３のアルキル基が好適に採用される。

【００６９】前記一般式(IV)で示される２−アミノチア
ゾール酢酸誘導体のなかでも、セフェム系化合物を製造
するに当たっては、セェム系化合物に変換した場合に、
高い薬効を期待できるという観点から、Ｒ³が水素原
子、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基、メトキシカルボニル基、ホルミル基、ト
リチル基、アセチル基、又はクロロアセチル基であり、
Ｒ⁴が水素原子、メチル基、エチル基、メトキシカルボ
ニルメチル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエ
チル基、又はベンジル基であるものを使用するのが好適
である。

【００７０】好適に使用できる前記一般式（IV）で示さ
れる２−アミノチアゾール酢酸誘導体を具体的に例示す
ると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、
２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２
−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキ
シイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ酢酸、２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイ
ミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、
２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メ
トキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミ
ノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メト
キシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２
−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミ
ノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンジルオキシ）イミノ酢酸、２−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベ
ンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベン
ジルオキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイ
ミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオ
キシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ
ミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２
−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−
メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−
クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノ酢酸等を挙げることができる。

【００７１】これらの中でも高い縮合収率が期待できる
ことから、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキ
シイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイ
ミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）
イミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエト
キシ）イミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ酢酸、２−
（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ
酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジ
ルオキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジル
オキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ
酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−アセ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキ
シイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ
ミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２
−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキ
シイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸等を使用するのが
特に好適である。

【００７２】尚、上記一般式（IV）で示される２−アミ
ノチアゾール酢酸誘導体のうち、オキシイミノ基に関し
ては、理論的ににシン（Ｚ）体及びアンチ（Ｅ）体の両
異性体が存在する。本発明においてはどちらも使用可能
であるが、７−アミノセファロスポラン酸誘導体に対し
て使用する場合には、シン体のほうがより高い薬理活性
が期待されるため、好ましくはシン体が使用される。

【００７３】これらの２−アミノチアゾール酢酸誘導体
は、工業的に入手可能な原料から簡単に合成することが
できる。例えば、試薬として或いは工業原料として入手
が可能な、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ
酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸エチル等
の２−アミノチアゾール酢酸エステル化合物を出発原料
とし、これに、必要により、アセチルクロライド、クロ
ロアセチルクロライド、トリチルクロライド、ベンジル
オキシカルボニルクロライド、メトキシカルボニルクロ
ライド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ぎ酸メ
チル、ぎ酸エチル等のアミノ基保護剤を作用させてアミ
ノ基を保護した後、さらに必要であれば、ジメチル硫
酸、ジエチル硫酸、ベンジルクロライド、ベンジルブロ
マイド等の水酸基の保護剤を用いてヒドロキシイミノ基
を保護し、加水分解を行うことによって製造する事が可
能である。

【００７４】また、本発明のアミド製造方法により、医
薬中間体として極めて重要な化合物であるペプチド化合
物を得ようとする場合には、カルボン酸化合物として
は、アミノ基が保護されたアミノ酸化合物誘導体を使用
するのが好適である。

【００７５】なお、ペプチド化合物とは、一般的にその
分子内に２個以上のアミノ酸を有する化合物をいい、カ
ルボン酸化合物としてアミノ基が保護されたアミノ酸化
合物誘導体を使用し、アミン化合物として後述するカル
ボキシル基が保護されたアミノ酸化合物誘導体を用いた
場合には、アミド化合物として各使用原料に対応する構
造を有するペプチド化合物を製造することができる。

【００７６】ここで、アミノ基が保護されたアミノ酸化
合物誘導体としては、分子内にアミノ基とカルボキシル
基を有し、且つアミノ基が保護基によって保護された化
合物であれば何等制限なく用いることができるが、一般
的には試薬として或いは工業原料として容易に入手可能
なアミノ酸のアミノ基が保護された化合物が用いられ
る。

【００７７】ここで、上記保護基とは、例えば、ホルミ
ル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基、メトキシカルボニル基、トリチル
基、フルオレニルメトキシカルボニル基等である。

【００７８】ペプチド化合物製造のために好適に使用で
きるアミノ基が保護されたアミノ酸化合物誘導体を具体
的に例示すると、α−アミノブタン酸、α−メチルアラ
ニン、アラニン、Ｎ−メチルアラニン、β−アラニン、
γ−アミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、６−アミ
ノヘキサン酸、７−アミノヘキサン酸、８−アミノオク
タン酸、１１−アミノウンデカン酸、１２−アミノウン
デカン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン
酸、β−シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリ
シン、Ｓ−アセトアミドシステイン、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブ
チルシステイン、Ｓ−エチルチオシステイン、Ｓ−ｐ−
メトキシベンジルシステイン、Ｓ−トリチルシステイ
ン、Ｓ−ｐ−メチルベンジルホモシステイン、グルタミ
ン、Ｎ−γ−エチルグルタミン、Ｎ−γ−トリチルグル
タミン、グルタミン酸、イソグルタミン、グリシン、Ｎ
−メチルグリシン、ヒスチジン、π−ベンジルオキシメ
チルヒスチジン、１−メチルヒスチジン、３−メチルヒ
スチジン、イソロイシン、ロイシン、Ｎ−メチルロイシ
ン、リジン、Ｎ−ε−アセチルリジン、Ｎ−ε−ホルミ
ルロイシン、Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニルロイシ
ン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチ
ン、４−ベンゾイルファニルアラニン、ファニルアラニ
ン、４−クロロフェニルアラニン、４−フルオロフェニ
ルアラニン、４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェ
ニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシ
ン、４−ヒドロキシフェニルグリシン、プロリン、ホモ
プロリン、４−ヒドロキシプロリン、Ｏ−ベンジルヒド
ロキシプロリン、Ｎ−メチルグリシン、ホモセリン、Ｏ
−ベンジルホモセリン、Ｏ−ベンジルセリン、セリン、
ｔｅｒｔ−ブチルセリン、Ｏ−メチルセリン、スレオニ
ン、Ｏ−ベンジルスレオニン、トリプトファン、チロシ
ン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロ
シン、バリン等のアミノ基を前記保護基で保護した化合
物を挙げることができる。

【００７９】上記アミノ酸の中には不斉炭素を持つもの
も少なくないが、本発明においては、Ｌ体、Ｄ体及びそ
れらの混合物を何ら制限なく用いる事ができる。

【００８０】これらの化合物は、通常試薬及び工業原料
として入手可能であるが、入手困難である場合には、上
記アミノ酸を有機溶媒中、メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン等の三級アミンを添加した後、ぎ酸メチル、ぎ
酸エチル、アセチルクロライド、無水酢酸、ベンゾイル
クロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ジ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルジカーボネート、ジ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフルオライド、ジアリル
オキシカルボニルジカーボネート、メトキシカルボニル
クロライド、トリチルクロライド、フルオレニルメトキ
シカルボニルクロライド等のアミノ基の保護剤を用いて
保護した後、中和、晶析によって製造する事ができる。

【００８１】次に、本発明のアミド製造方法で使用する
アミン化合物について説明する。

【００８２】本発明で使用されるアミン化合物として
は、一級又は二級のアミノ基を有している化合物が何ら
制限なく使用できる。

【００８３】本発明に使用されるアミン化合物を具体的
に例示すると、エチルアミン、１−プロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、１−ブチルアミン、イソブチルアミ
ン、ｓｅｃ−ブチルアミン、１，２−ジメチルプロピル
アミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、１−ペンチルアミ
ン、１−ヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、
１−ヘプチルアミン、１−オクチルアミン、１−ノニル
アミン、１−デカニルアミン、１−ウンデカニルアミ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、アリルアミン、ジアリルアミン、ピロリジン、
３−ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、２−ピペコリ
ン、３−ピペコリン、４−ピペコリン、２，４−ルペチ
ジン、２，６−ルペチジン、３，５−ルペチジン、Ｎ−
メチルホモピペラジン、Ｎ−アシルホモピペラジン、Ｎ
−メチルピペラジン、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジ
ン、ｐ−クロロフェニルピペラジン、１−（２−ピリミ
ジル）ピペラジン、１−アミノ−４−シクロヘキシルピ
ペラジン、１−シクロヘキシルピペラジン、３−ヒドロ
キシメチルピペリジン、Ｎ−アミノピペリジン、Ｎ−ア
ミノピペコリン、２−ヒドロキシエチルピペリジン、ヒ
ドロキシエチルアミン、３−ヒドロキシプロピルアミ
ン、２−ヒドロキシプロピルアミン、１−ヒドロキシ−
２−プロピルアミン、３−メトキシプロピルアミン、３
−エトキシプロピルアミン、３−ブトキシプロピルアミ
ン、３−（２−エチルヘキシルオキシ）プロピルアミ
ン、３−デシロキシプロピルアミン、３−ラウロキシプ
ロピルアミン、３−ミリスチロキシプロピルアミン、ジ
メチルアミニエチルアミン、ジエチルアミノエチルアミ
ン、ジメチルアミノプロピルアミン、ジブチルアミノプ
ロピルアミン、ジメチルアミノエトキシプロピルアミ
ン、メトキシアミン等の脂肪族アミン化合物；アニリ
ン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェネチ
ルアミン、β−フェネチルアミン、２−アミノチアゾー
ル、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−ア
ミノピリジン、インドール、Ｎ−（２−ピリジル）ピペ
ラジン、フルフリルアミン、２−アミノピラジン、２−
アミノ−５−メチルピリジン、２−アミノ−６−メチル
ピリジン、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン等の
芳香族アミン化合物；７−アミノセファロスポラン酸誘
導体；及びカルボキシル基が保護されたアミノ酸誘導体
を挙げることができる。

【００８４】前述したように、これらアミン化合物の中
でも、セフェム化合物を得るためには７−アミノセファ
ロスポラン酸誘導体を用いるのが好適である。好適に使
用できる、７−アミノセファロスポラン酸誘導体として
は、下記一般式（Ｖ）

【００８５】

【化１２】

【００８６】｛式中、Ｒ⁵アルキル基、アラルキル基、
アリール基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコ
キシカルボニオキシアルキル基、アルキルカルボニルオ
キシアルキル基、又はトリアルキルシリル基であり、Ｒ
⁶は水素原子、メトキシメチル基、塩素原子、ヨードメ
チル基、ビニル基、アセチルオキシメチル基、２−フラ
ルカルボニルチオメチル基、（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル基、（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル基、（５−メチルテトラゾ
ール−３−イル）メチル基、（Ｚ）−２−（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）エテニル基、（Ｚ）−２
−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル基、又
は（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ
メチルチオ基である。｝で示される化合物を挙げること
ができる。

【００８７】上記一般式（Ｖ）中、Ｒ⁵で示されるアル
キル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシカルボ
ニルアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル
基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、又はトリア
ルキルシリル基としては、加水分解が容易な基が何等制
限なく使用される。好適なこれらを具体的に例示する
と、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基が；
アラルキル基としてはベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリフェニルメチル基等の炭素数７〜２０の基が；
アリール基としては、フェニル基、トリル基等の炭素数
６から８の基が；アルコキシカルボニルアルキル基とし
ては、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカル
ボニル−１−メチルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル基が；アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基としては、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキ
シエチル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基等
の炭素数３〜１０の基が；アルキルカルボニルオキシア
ルキル基としては、メチルカルボニルオキシメチル基、
エチルカルボニルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルボニルオキシメチル基等の炭素数３〜１０の基が；ト
リアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の炭素数３〜９の基が挙げられる。

【００８８】これらの基の中でも特に化学的或いは生理
学的に加水分解が容易であるという観点から、アルキル
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基等の炭素数１〜４の低級アルキル基を；アルコキシカ
ルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチ
ル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基を；アルコキシ
カルボニルオキシアルキル基としては、１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルオキシエチル基、１−シクロヘキシ
ルカルボニルオキシエチル基、１−エトキシカルボニル
オキシエチル基等の炭素数３〜１０の基を；トリアルキ
ルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の炭素数３〜
９の基を用いるのが特に好適である。

【００８９】好適に使用される上記一般式（Ｖ）で示さ
れる７−アミノセファロスポラン酸誘導体を具体的に例
示すると、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸
メチル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボン酸メチル、７−アミノ−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−ア
ミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸メチル、７−アミノ−３−（２−フラルカル
ボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸メ
チル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸メチル、７−アミノ−３−［（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−
カルボン酸メチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−
（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］
−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−
３−［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］
−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−
３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸メチ
ル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−５−イル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４
−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−セフェム−４−
カルボン酸エチル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−ア
ミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸エチ
ル、７−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−（２−
フラルカルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エチル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム
−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−［（１−メ
チルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸エチ
ル、７−アミノ−３−［（５−メチルテトラゾール−３
−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸エチ
ル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチア
ゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エチル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−３−
セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−セ
フェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３
−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピ
ル、７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミ
ノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−（２−フラル
カルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸イソプロピル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム
−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−
［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］
−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−ア
ミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸イソプロピル、７−アミノ−３−［（５−メチルテ
トラゾール−３−イル）メチル］−３−セフェム−４−
カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−
３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミ
ノ−３−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イ
ル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
イソプロピル、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−クロロ−３−
セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミ
ノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−
３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−（２−フラル
カルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−［（１，２，３
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−
３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフェム−
４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−
［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−３
−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−ア
ミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−３−
セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミ
ノ−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニル
メチル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸メトキ
シカルボニルメチル、７−アミノ−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７
−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ
−３−（２−フラルカルボニルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−
アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸メト
キシカルボニルメチル、７−アミノ−３−［（１−メチ
ルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−ア
ミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−
［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−３
−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチ
ル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチア
ゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−
［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ
メチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシ
カルボニルメチル、７−アミノ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−
アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミ
ノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−（２−フ
ラルカルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−［（１，
２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−ア
ミノ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３
−［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−
アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−
アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−アセチルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル、７−アミノ−３−（２−フラルカルボニルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−［（１−メチ
ルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３
−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸トリ
メチルシリル、７−アミノ−３−［（５−メチルテトラ
ゾール−３−イル）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−
３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−
アミノ−３−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５
−イル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリメチルシリル等を挙げることができる。

【００９０】これらの化合物は、工業的に容易に入手で
きる７−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸を出発原料として、３位を所定の
置換基に変換した後、カルボキシル基をエステル化する
ことによって製造することができる。

【００９１】また、前述したようにペプチド化合物を得
るためには、アミン化合物としてカルボキシル基が保護
されたアミノ酸化合物誘導体を使用するのが好適であ
る。該カルボキシル基が保護されたアミノ酸化合物誘導
体としては、分子内にアミノ基とカルボキシル基を有
し、且つカルボキシル基が保護基によって保護された化
合物であれば何等制限なく用いることができるが、一般
的には試薬として或いは工業原料として容易に入手可能
なアミノ酸のカルボキシル基が保護された化合物が用い
られる。

【００９２】ここで、カルボキシル基の保護基とは、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４までのアルキル基、
ベンジル基、ジフェニルメチル基等の炭素数６〜１３の
アラルキル基、アミド基、Ｎ−メチルアミド基、Ｎ−ベ
ンジルアミド基等である。

【００９３】ペプチド化合物を得るために好適に用いら
れるカルボキシル基が保護されたアミノ酸化合物誘導体
を具体的に例示すれば、α−アミノブタン酸、α−メチ
ルアラニン、アラニン、Ｎ−メチルアラニン、β−アラ
ニン、γ−アミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、６
−アミノヘキサン酸、７−アミノヘキサン酸、８−アミ
ノオクタン酸、１１−アミノウンデカン酸、１２−アミ
ノウンデカン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラ
ギン酸、β−シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシル
グリシン、Ｓ−アセトアミドシステイン、Ｓ−ｔｅｒｔ
−ブチルシステイン、Ｓ−エチルチオシステイン、Ｓ−
ｐ−メトキシベンジルシステイン、Ｓ−トリチルシステ
イン、Ｓ−ｐ−メチルベンジルホモシステイン、グルタ
ミン、Ｎ−γ−エチルグルタミン、Ｎ−γ−トリチルグ
ルタミン、グルタミン酸、イソグルタミン、グリシン、
Ｎ−メチルグリシン、ヒスチジン、π−ベンジルオキシ
メチルヒスチジン、１−メチルヒスチジン、３−メチル
ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、Ｎ−メチルロイ
シン、リジン、Ｎ−ε−アセチルリジン、Ｎ−ε−ホル
ミルロイシン、Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニルロイ
シン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニ
チン、４−ベンゾイルファニルアラニン、ファニルアラ
ニン、４−クロロフェニルアラニン、４−フルオロフェ
ニルアラニン、４−ベンジルオキシカルボニルアミノフ
ェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリ
シン、４−ヒドロキシフェニルグリシン、プロリン、ホ
モプロリン、４−ヒドロキシプロリン、Ｏ−ベンジルヒ
ドロキシプロリン、Ｎ−メチルグリシン、ホモセリン、
Ｏ−ベンジルホモセリン、Ｏ−ベンジルセリン、セリ
ン、−ｔｅｒｔ−ブチルセリン、Ｏ−メチルセリン、ス
レオニン、Ｏ−ベンジルスレオニン、トリプトファン、
チロシン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシン、Ｏ−ベンジ
ルチロシン、バリン等のカルボキシル基を前記保護基で
保護した化合物を挙げる事ができる。

【００９４】上記アミノ酸の中には不斉炭素を持つもの
も少なくないが、本発明においては、Ｌ体、Ｄ体及びそ
れらの混合物を何ら制限なく用いる事ができる。

【００９５】これらの化合物は、通常試薬及び工業原料
として入手可能であるが、入手困難である場合には、上
記アミノ酸を塩化チオニル等で酸クロライドにした後、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の炭素数１〜４のアルキ
ルアルコール化合物、ベンジルアルコール、ジフェニル
アルコール等の炭素数７〜１３のアラルキルアルコール
化合物、アンモニア或いはメチルアミン、エチルアミ
ン、ベンジルアミン等の炭素数１〜１０の一級もしくは
二級アミンと反応させることによって製造できる。

【００９６】本発明のアミド製造方法における、カルボ
ン酸化合物及びアミン化合物の使用量は特に制限はない
が、該製造方法の反応（以下、アミド化反応ともいう）
におけるカルボキシル基とアミノ基の反応は量論反応で
あるため、各基をそれぞれ分子内に１個づつ有する化合
物同士の反応においては、通常、カルボン酸化合物１モ
ルに対してアミン化合物を０．８〜１．２モル、好まし
くは０．９〜１．１モルの範囲で使用するのが好まし
い。

【００９７】アミド化反応は、溶媒中で行うのが好適で
ある。このとき溶媒としては工業的に使用できる溶媒が
何等制限なく用いることができる。これらの溶媒を具体
的に例示すると、水；テトラハイドロフラン、１，４−
ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−
ブタノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；ジメチ
ルカーボネート等のカーボネート類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等
のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスル
ホキシド等を挙げることができる。

【００９８】これらの溶媒の中でも特に高い縮合収率が
期待できることから、テトラハイドロフラン、１，４−
ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等
のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン等のケトン類；ジメチルカーボネー
ト等のカーボネート類；ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類；及び水が好適に採用される。こ
れらの溶媒は単独で使用しても、混合して使用しても一
向に差し支えない。

【００９９】これら溶媒中のカルボン酸化合物及びアミ
ン化合物の濃度としては、特に制限されるものではない
が、あまり濃度が低いと反応１回あたりのアミド化合物
の収量が小さくなるため経済的ではなく、あまり濃度が
高いと攪拌等に支障をきたすため、通常、生成するアミ
ド化合物の溶媒中の濃度が０．１〜８０質量％、好まし
くは１〜６０質量％となるように選択すれば良い。

【０１００】次に、本発明のアミド製造方法の操作手順
等について説明する。

【０１０１】前述したように本発明のアミド製造方法に
おいてアミド化反応は、縮合剤として本発明の水含有四
級アンモニウム塩を用いる以外は、従来の縮合剤を用い
る方法と同様にして行えばよく、その操作手順は特に限
定されないが、反応収率の高さや反応時間の短さ等の観
点から、３種類の反応試剤（すなわち、縮合剤、カルボ
ン酸化合物、及びアミン化合物）を混合して反応させる
のが好適である。なお、このとき、上記三成分は混合し
て反応させればよく、各成分は反応系内に於いて必ずし
もそのままの形で存在する必要はない。例えば、カルボ
ン酸化合物とアミン化合物とは、中和して塩の形で存在
していても構わない。

【０１０２】上記方法において、上記３種類の反応試剤
の混合方法は特に限定されず、各成分を同時に反応系に
添加して混合してもよく、また、各反応試剤を順次に反
応系に添加して混合してもよい。しかしながら、操作性
及び反応収率の高さの点から、予め所定の温度に保たれ
た反応溶媒中に各反応試剤を順次に且つ時間をおかずに
添加して混合するのが好適である。このとき、各反応試
剤の添加順序は特に制限されないが、一般的に本反応
は、カルボン酸化合物とアミン化合物とが中和反応を起
こして溶液中で塩を形成させることが重要であると考え
られるため、通常、カルボン酸化合物とアミン化合物と
を添加した後に縮合剤を添加するのが一般的である。

【０１０３】カルボン酸化合物とアミン化合物との添加
順序はどちらが先でも構わないが、両者が混合されると
中和反応がおきるため、一般的には中和熱が発生する。
このため、両化合物の添加直後には、反応系中が高温に
なっている可能性があるため、直ぐに縮合剤を添加する
とアミン化合物と縮合剤が反応してしまい収率が低下す
る恐れがある。このため、縮合剤の添加は、カルボン酸
化合物とアミン化合物とを添加混合した後、反応系の温
度が所定の温度まで下がったのを見計らって投入する
か、或いはカルボン酸化合物とアミン化合物を添加する
際の溶媒の温度をあらかじめ十分下げておくことが好ま
しい。

【０１０４】アミド化反応における反応温度は、用いる
カルボン酸化合物とアミン化合物の種類によって最適な
温度が大きく異なるため、一概には言えないが、あまり
温度が低いと反応速度が小さくなり、あまり温度が高い
とアミン化合物と縮合剤が反応する等の副反応が起こる
傾向がある。このため、反応温度としては、−３０〜６
０℃、特に、−２０〜５０℃の範囲の温度を採用するの
が好適である。

【０１０５】反応時間は、用いるカルボン酸化合物とア
ミン化合物の種類に応じて適宜決定すればよいが、通
常、０．１〜８時間、好ましくは１〜６時間もあれば充
分である。また、アミド化反応は、常圧、加圧、減圧の
いずれでも実施できる。

【０１０６】このようにして得られたアミド化合物の単
離、精製方法としては、通常の方法が何等制限なく用い
られる。具体的に例示すると、反応溶媒として水と相溶
しない有機溶媒を用いた場合には、反応終了後、反応液
を酸性水溶液、アルカリ性水溶液、水で洗浄した後、溶
媒を留去し、再結晶或いはシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって単離、精製する方法を挙げることができる。
また、反応溶媒として水と相溶する有機溶媒を用いた場
合には、反応終了後、水と相溶しない有機溶媒に交換し
た後、上記方法によって処理することにより、単離、精
製することができる。また、水を溶媒として用いた場合
には、水と相溶しない有機溶媒を加えて、アミド化合物
を有機相に抽出した後、上記方法によって処理すること
により単離、精製することができる。このようにしてア
ミド化合物を工業的に有利に製造することができる。

【０１０７】（２） 本発明の水含有四級アンモニウム
塩を縮合剤として用い、カルボン酸化合物とアルコール
化合物とを反応させてエステル化合物を製造する方法
（以下、本発明のエステル製造方法ともいう。）につい
ての説明。

【０１０８】本発明のエステル製造方法は、縮合剤とし
て本発明の水含有四級アンモニウム塩を用いる以外は、
従来の縮合剤を用いる方法と同様にして行うことができ
るが、三級アミンの存在下に、本発明の水含有四級アン
モニウム塩からなる縮合剤、カルボン酸化合物、及びア
ミン化合物を混合して反応（以下、エステル化反応とも
いう。）させるのが好適である。三級アミン化合物を存
在させることによって、エステル化の反応速度を上昇さ
せることが可能である。

【０１０９】このとき、本発明において縮合剤として使
用する水含有四級アンモニウム塩の種類およびその使用
量は特に限定されず、反応系に応じて適宜決定すればよ
い。本発明の水含有四級アンモニウム塩はいずれも該製
造方法に使用可能であるが、中でも合成が容易でしかも
縮合剤として使用したときに高い縮合収率が期待できる
ものとして前掲摘示した四級アンモニウム塩６０〜９９
質量％、特に６５〜９７質量％、及び水４０〜１質量
％、特に３５〜３質量％からなるものを使用するのが好
適である。また、その使用量については、一般に、縮合
剤の使用量があまり少ないと縮合反応が未完に終わり、
又、あまり量が多いとアルコール化合物と反応してしま
い収率が低下する傾向があるので、カルボン酸化合物１
モルに対して四級アンモニウム塩が０．９〜３モル、特
に０．９５〜２．５モルとなる量使用するのが好適であ
る。

【０１１０】次に、本発明で使用するカルボン酸化合物
について説明する。

【０１１１】また、カルボン酸化合物としては、本発明
のアミド製造方法で使用できるのと同じ脂肪族カルボン
酸化合物、芳香族カルボン酸化合物、及びアミノ基が保
護されたアミノ酸化合物誘導体等を使用することができ
る。これらの中でも温和な条件下で進行する本反応は、
熱等によって分解反応が進行する恐れのある化合物のエ
ステル化に極めて有効であるとの観点からアミノ基が保
護されたアミノ酸化合物誘導体等を使用するのが好適で
あり、その具体例としては、本発明のアミド製造方法の
説明で例示したものと同じものが挙げられる。

【０１１２】また、本発明のエステル製造方法で使用さ
れるアルコール化合物としては、一級、二級及び三級の
水酸基を有している化合物が何ら制限なく使用できる。
好適に使用できるアルコール化合物を具体的に例示する
と、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−
メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペ
ンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−２−ペン
タノール、３−メチル−３−ペンタノール、シクロプロ
パノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、
シクロヘプタノール等の炭素数１〜１０の脂肪族アルコ
ール化合物；フェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾ
ール、ｐ−クレゾール、ベンジルアルコール、２−フェ
ニル−１−エタノール、１−フェニル−１−エタノー
ル、３−フェニル−１−プロパノール等の炭素数６〜１
２の芳香族アルコール化合物を挙げることができる。

【０１１３】これらのアルコールの中でも、特にエステ
ル化反応が容易に進行するメタノール、エタノール、１
−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、
シクロプロパノール、シクロペンタノール、シクロヘキ
サノール、シクロヘプタノール、フェノール、ｐ−クレ
ゾール、ベンジルアルコール、２−フェニル−１−エタ
ノール、３−フェニル−１−プロパノールが好適に採用
される。これらのアルコール化合物はいずれも工業原料
あるいは試薬として入手可能な化合物である。

【０１１４】本発明のエステル製造方法における、カル
ボン酸化合物及びアルコール化合物の使用量は特に限定
されないが、カルボン酸化合物のカルボキシル基に対し
てアルコール化合物の水酸基が当量的に反応すること、
及びアルコール化合物自身が溶媒としての機能を兼ねる
ことを考慮すると、１価アルコールを用いる場合、通常
はカルボン酸化合物のカルボキシル基と当量以上用いて
おればその上限は特に制限されない。しかし、あまりカ
ルボン酸化合物に対してアルコール化合物の使用量が多
いと、バッチあたりのエステル化合物の収量が少なくな
り経済的ではないため、アルコール化合物中のカルボン
酸化合物の濃度が０．１質量％以上になるようにアルコ
ール化合物を用いることが好適である。

【０１１５】本発明のエステル製造方法で必要に応じて
使用される前記三級アミン化合物は、三級のアミノ基を
有している化合物であれば何ら制限なく使用できる。好
適に使用できる三級アミン化合物を具体的に例示する
と、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルイン
ドリン、Ｎ−メチルイソインドリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、
ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルブタンンジアミン等の脂肪族三級アミン；
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジエチルベンジルアミン、Ｎ−メチルインドール、Ｎ
−メチルイソインドール、Ｎ−メチルピロール、インド
リジン、Ｎ−メチルカルバゾール等の芳香族三級アミン
等を挙げる事ができる。これらの中でも、特にエステル
化反応が容易に進行する、４−メチルモルホリン、４−
エチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリ
ジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチル
イソプロピルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジエチルベンジルアミンが好適に採用される。

【０１１６】これらの三級アミン化合物はいずれも工業
原料あるいは試薬として入手可能な化合物である。

【０１１７】上記三級アミン化合物の使用量に関しては
特に制限はないが、反応速度の速さ及び反応後にエステ
ル化合物と分離する際の操作性等の観点から、カルボン
酸化合物に１モルに対して０．０１〜３モル、好ましく
は０．０５〜２モル使用するのが好適である。

【０１１８】本発明のエステル製造方法のおけるエステ
ル化反応は、用いるアルコール化合物の融点が０℃以下
であれば、通常該アルコールを溶媒として行われるが、
他の有機溶媒を用いて反応を行っても一向に差し支えな
い。このとき使用される有機溶媒としては工業的に使用
できる溶媒が何等制限なく用いることができる。使用で
きる溶媒としては、本発明のアミド製造方法における場
合と同じものが挙げられる。また、本発明のアミド製造
方法における場合と同じ理由により、好適に使用できる
とされた溶媒がここでも好適に使用できる。また、溶媒
を用いる場合、これら溶媒中のカルボン酸化合物及びア
ルコール化合物の濃度としては、特に制限されるもので
はないが、反応速度の速さ、及びバッチ当たりの収量の
観点から、通常、生成するエステル化合物の溶媒中の濃
度が０．１〜８０質量％、好ましくは１〜６０質量％と
なるように選択すればよい。

【０１１９】三級アミン化合物の存在下に、本発明の水
含有四級アンモニウム塩からなる縮合剤、カルボン酸化
合物、及びアルコール化合物を混合して反応させる場合
の操作手順は特に限定されない。例えば、各成分を同時
に反応系に添加して混合してもよく、また、各成分を順
次に反応系に添加して混合してもよい。しかしながら、
操作性及び反応収率の高さの点から、予め所定の温度に
保たれた反応溶媒中に各成分を順次に且つ時間をおかず
に添加して混合するのが好適である。このとき、四成分
の添加順序は特に制限されないが、一般的に本反応は、
カルボン酸化合物と三級アミン化合物とが中和反応を起
こして溶液中で塩を形成させることが重要であると考え
られるため、通常、カルボン酸化合物と三級アミン化合
物とを添加した後にアルコール化合物と縮合剤を添加す
るのが一般的である。

【０１２０】カルボン酸化合物と三級アミン化合物との
添加順序はどちらが先でも構わないが、両者が混合され
ると中和反応がおきるため、一般的には中和熱が発生す
る。このため、両化合物の添加直後には、反応系中が高
温になっている可能性があるため、直ぐにアルコール化
合物と縮合剤を添加するとアルコール化合物と縮合剤が
反応してしまい収率が低下する恐れがある。このため、
縮合剤の添加は、カルボン酸化合物と三級アミン化合物
とを添加混合した後、反応系の温度が所定の温度まで下
がったのを見計らって投入するか、或いはカルボン酸化
合物と三級アミン化合物を添加する際の溶媒の温度をあ
らかじめ十分下げておくことが好ましい。

【０１２１】エステル化反応における反応温度は、用い
るカルボン酸化合物とアミン化合物の種類によって最適
な温度が大きく異なるため、一概には言えないが、あま
り温度が低いと反応速度が小さくなり、あまり温度が高
いとアルコール化合物と縮合剤が反応する等の副反応が
起こる傾向がある。このため、反応温度としては、−３
０〜６０℃、特に、−２０〜５０℃の範囲の温度を採用
するのが好適である。

【０１２２】本発明における反応時間は、アルコール化
合物の種類と量に応じて適宜決定すればよいが、通常、
０．１〜４０時間、好ましくは１〜２４時間もあれば充
分である。また、反応は、常圧、加圧、減圧のいずれで
も実施できる。

【０１２３】このようにして得られたエステル化合物の
単離、精製方法としては、通常の方法が何等制限なく用
いられる。具体的に例示すると、反応溶媒として水と相
溶しない有機溶媒を用いた場合には、反応終了後、反応
液を酸性水溶液、アルカリ性水溶液、水で洗浄した後、
溶媒を乾燥し、再結晶或いはシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって単離、精製する方法を挙げることができ
る。また、反応溶媒として水と相溶する有機溶媒を用い
た場合には、反応終了後、水と相溶しない有機溶媒に交
換した後、上記方法によって処理することにより、単
離、精製することができる。また、水を溶媒として用い
た場合には、水と相溶しない有機溶媒を加えて、エステ
ル化合物を有機相に抽出した後、上記方法によって処理
することによ、単離、精製することができる。

【０１２４】このようにしてエステル化合物を工業的に
有利に製造することができる。

【０１２５】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

【０１２６】実施例１ ２０００ｍｌの四つ口フラスコに２−クロロ−４，６−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン８７．８ｇ（０．
５ｍｏｌ）、酢酸エチル１０００ｍｌ、及び水２７ｇ
（１．５ｍｏｌ）を加え、５〜１０℃で１０分間攪拌さ
せた。次に、４−メチルモルホリン５３．１ｇ（０．５
２５ｍｏｌ）を添加し、５〜１０℃で６時間反応させ
た。析出した結晶を吸引濾過し、酢酸エチル４００ｍｌ
で洗浄した後、室温で４時間減圧乾燥し、４−（４，６
−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
４−メチルモルホリニウムクロライドの白色固体１４
１．７ｇを得た。水分量は８．４質量％であり、収率は
９３．８％であった。

【０１２７】これを高速液体クロマトグラフィーで分析
したところ、その純度は面積％で９９．５％であった。
次に、これを２０〜２５℃で３週間保存した後、その純
度を測定したところ９８．０％であった。

【０１２８】実施例２〜４ 表１に示した乾燥時間以外は、実施例１と同様の操作を
行った。その結果を表１に示した。

【０１２９】

【表１】

【０１３０】実施例５ ２０００ｍｌの四つ口フラスコに２−クロロ−４，６−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン８７．８ｇ（０．
５ｍｏｌ）、酢酸エチル１０００ｍｌ、及び水２７ｇ
（１．５ｍｏｌ）を加え、５〜１０℃で１０分間攪拌さ
せた。次に、４−メチルモルホリン５３．１ｇ（０．５
２５ｍｏｌ）を添加し、５〜１０℃で６時間攪拌した。
さらに、水２７ｇ（１．５ｍｏｌ）を添加し１０分間攪
拌した。析出した結晶を吸引濾過し、酢酸エチル４００
ｍｌで洗浄した後、室温で４時間減圧乾燥し、４−
（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドの白色固
体１５９．４ｇを得た。水分量は１９．１質量％であ
り、収率は９３．２％であった。

【０１３１】これを高速液体クロマトグラフィーで分析
したところ、その純度は面積％で９９．５％であった。
次に、これを２０〜２５℃で３週間保存した後、その純
度を測定したところ９８．７％であった。

【０１３２】実施例６ ２０００ｍｌの四つ口フラスコに２−クロロ−４，６−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン８７．８ｇ（０．
５ｍｏｌ）、酢酸エチル１０００ｍｌ、及び水２７ｇ
（１．５ｍｏｌ）を加え、５〜１０℃で１０分間攪拌さ
せた。次に、４−メチルモルホリン５３．１ｇ（０．５
２５ｍｏｌ）を添加し、５〜１０℃で６時間攪拌した。
さらに、水５４ｇ（３．０ｍｏｌ）を添加し１０分間攪
拌した。析出した結晶を吸引濾過し、酢酸エチル４００
ｍｌで洗浄した後、室温で７時間減圧乾燥し、４−
（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドの白色固
体１７６．７ｇを得た。水分量は２８．６質量％であ
り、収率は９１．２％であった。

【０１３３】これを高速液体クロマトグラフィーで分析
したところ、その純度は面積％で９９．２％であった。
次に、これを２０〜２５℃で３週間保存した後、その純
度を測定したところ９８．５％であった。

【０１３４】実施例７ 実施例１で得られた水分量８．４質量％の４−（４，６
−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
４−メチルモルホリニウムクロライド１００ｇと水１
４．５ｇとを混合して、水分量２０．０質量％の４−
（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドを得た。

【０１３５】これを高速液体クロマトグラフィーで分析
したところ、その純度は面積％で９９．３％であった。
次に、これを２０〜２５℃で３週間保存した後、その純
度を測定したところ９８．６％であった。

【０１３６】比較例１ ２０００ｍｌの四つ口フラスコに２−クロロ−４，６−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン８７．８ｇ（０．
５ｍｏｌ）、及び酢酸エチル１０００ｍｌを加え、５〜
１０℃で１０分間攪拌させた。次に、４−メチルモルホ
リン５３．１ｇ（０．５２５ｍｏｌ）を添加し、５〜１
０℃で２４時間攪拌した。析出した結晶を吸引濾過し、
酢酸エチル４００ｍｌで洗浄した後、室温で４時間減圧
乾燥し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロラ
イドの白色固体１３１．３ｇを得た。水分量は０．３質
量％であり、収率は９４．６％であった。なお、反応を
開始してから６時間後に反応液を少量サンプリングして
高速液体クロマトグラフィーで分析したところ転化率は
約９３％であった。

【０１３７】これを高速液体クロマトグラフィーで分析
したところ、その純度は面積％で９５．４％であり、ま
た、原料である２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，
３，５−トリアジンが３．１％残存していた。次に、こ
れを２０〜２５℃で３週間保存した後、その純度を測定
したところ８９．８％であった。

【０１３８】比較例２ 実施例１で得られた水分量８．４質量％の４−（４，６
−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
４−メチルモルホリニウムクロライド１０ｇと水８．３
２ｇとを混合して、水分量５０．０質量％の４−（４，
６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）
−４−メチルモルホリニウムクロライドを得た。

【０１３９】これを高速液体クロマトグラフィーで分析
したところ、その純度は面積％で９９．０％であった。
次に、これを２０〜２５℃で３週間保存した後、その純
度を測定したところ３１．３％であった。

【０１４０】実施例１〜７と比較例１との対比から、反
応をトリアジン化合物１モルに対して０．１〜１０モル
の水を共存させて反応を行なった場合（実施例１〜７）
には、実質的に無水の状態で反応を行なった場合（比較
例１）に比べて、反応時間が大幅に短縮されると共に、
得られる四級アンモニウム塩の純度も高くなっているこ
とが分かる。また、実施例１〜７と比較例１及び２との
対比から、四級アンモニウム塩の含水量が本発明で規定
する値の範囲外のときはその安定性が悪いのに対し、本
発明で規定する量の水を含む場合には、その安定性が著
しく向上していることが分かる。

【０１４１】実施例８ １００ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物として
の３−フェニルプロピオン酸３．００ｇ（０．０２ｍｏ
ｌ）、アミン化合物としてのβ−フェネチルアミン２．
４２ｇ（０．０２ｍｏｌ）、及び溶媒としての塩化メチ
レン５０ｍｌを加えて室温下、１０分攪拌した後、縮合
剤として実施例４で製造したのと同じ水分量１２．８質
量％の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライ
ド６．３５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え、室温下、３時
間反応させた。

【０１４２】反応終了後、１００ｍｌの水を加え、分液
した後、３０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出操作を行っ
た。分液した塩化メチレン溶液を集め、有機層を３０ｍ
ｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、３０ｍｌの１Ｎ塩酸、
３０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、塩化メチレンを留去し、残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、
Ｎ−（β−フェネチル）−３−フェニルプロピオン酸ア
ミドを４．８６ｇ（収率９６％）得た。

【０１４３】実施例９〜３２ 表２に示したカルボン酸化合物とアミン化合物及び溶媒
を用いた以外は実施例１と同様の操作を行いアミド化合
物を得た。その結果を表２に示した。

【０１４４】

【表２】

【０１４５】実施例３３ ５０ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物としての
（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
３．０１ｇ（０．０１ｍｏｌ）、アミン化合物としての
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．２８ｇ
（０．０１ｍｏｌ）、及び溶媒としての塩化メチレン５
０ｍｌを加え、室温下、１０分攪拌した。この溶液に、
縮合剤として実施例１で製造したのと同じ水分量８．４
質量％の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロラ
イド３．０２ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加し、室温下、
３時間反応させた。

【０１４６】反応終了後、実施例１と同様の後処理操作
を行ったところ、７−［（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸アミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５．８４ｇ（収率
９３％）得た。

【０１４７】実施例３４〜３９ カルボン酸化合物として表３に示した２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体及び溶媒を用いた以外は実施例３３と同
様の操作を行いアミド化合物を得た。その結果を表３に
示した。

【０１４８】

【表３】

【０１４９】実施例４０〜４９ カルボン酸化合物として、２−アミノチアゾール酢酸誘
導体である（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸を用い、アミン化合物
として表４に示した７−アミノセファロスポラン酸誘導
体を用いた以外は、実施例３３と同様の操作を行いアミ
ド化合物を得た。その結果を、表４に示した。

【０１５０】

【表４】

【０１５１】実施例５０ １００ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物として
のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニン５．３０ｇ（０．０２ｍｏｌ）、アミン化合物と
してのβ−フェネチルアミン２．４２ｇ（０．０２ｍｏ
ｌ）、及び溶媒としての塩化メチレン５０ｍｌを加え、
室温下、１０分攪拌した後、この溶液に、縮合剤として
実施例５で製造したのと同じ水分量１９．１質量％の４
−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２
−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド６．８
５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させ
た。

【０１５２】反応終了後、１００ｍｌの水を加え、分液
した後、３０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出操作を行っ
た。分液した塩化メチレン溶液を集め、有機層を３０ｍ
ｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、３０ｍｌの１Ｎ塩酸、
３０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、濃縮を行い、残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
−β−フェネチルアミドを７．１４ｇ（収率９７％）を
得た。

【０１５３】実施例５１ １００ｍｌの茄子型フラスコに、カルボン酸化合物とし
てのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニン５．３ｇ（０．０２ｍｏｌ）、アミン化合物と
してのＬ−フェニルアラニンメチルエステル３．５８ｇ
（０．０２ｍｏｌ）、及び溶媒としての塩化メチレン５
０ｍｌを加え、室温下１０分攪拌した。次に、縮合剤と
して実施例５で製造したのと同じ水分量１９．１質量％
の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド
６．８５ｇ（０．０２ｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温
下、３時間反応させた。

【０１５４】反応終了後、１００ｍｌの水を加え、分液
した後、３０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出操作を行っ
た。分液した塩化メチレン溶液を集め、有機層を３０ｍ
ｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、３０ｍｌの１Ｎ塩酸、
３０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、濃縮、シリカゲルクロマトグラ
フィーで分離精製を行ったところ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルを８．１８ｇ（収率９６％）を
得た。

【０１５５】実施例５２〜６４ カルボン酸化合物として表５に示したアミノ基が保護さ
れたアミノ酸を用い、アミン化合物として表５に示した
カルボキシル基が保護されたアミノ酸を用いた以外は実
施例５１同様の操作を行いアミド化合物を得た。その結
果を表５に示した。

【０１５６】

【表５】

【０１５７】実施例６５ １００ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物として
の３−フェニルプロピオン酸３．００ｇ（０．０２ｍｏ
ｌ）、三級アミン化合物としての４−メチルモルホリン
２．２２ｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）、及びアルコール化
合物としてのメタノール５０ｍｌを加えて室温下、１０
分攪拌した後、縮合剤として実施例４で製造したのと同
じ水分量１２．８質量％の４−（４，６−ジメトキシ−
１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモル
ホリニウムクロライド６．３５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を
加え、室温下、４時間反応させた。

【０１５８】反応終了後、メタノールを留去し、１００
ｍｌの水を加え、３０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出操
作を行った。分液した塩化メチレン溶液を集め、有機層
を２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの１
Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去し、残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した
ところ、３−フェニルプロピオン酸メチル３．０５ｇ
（収率９３％）を得た。

【０１５９】実施例６６〜８０ 表６に示したカルボン酸化合物とアルコール化合物を用
い、表６に示した縮合剤、Ｎ−メチルモルホリンの量を
用いた以外は実施例６５と同様の操作を行いエステル化
合物を得た。その結果を表６に示した。

【０１６０】

【表６】

【０１６１】実施例８１ １００ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物として
のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニン５．３０ｇ（０．０２ｍｏｌ）、三級アミン化合
物としての４−メチルモルホリン２．４２ｇ（０．０２
４ｍｏｌ）、及びアルコール化合物としてのメタノール
１００ｍｌを加え、室温下、１０分攪拌した後、この溶
液に、縮合剤として実施例５で製造したのと同じ水分量
１９．１質量％の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，
５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウ
ムクロライド６．８５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え、室
温下３時間反応させた。

【０１６２】反応終了後、メタノールを留去し、１００
ｍｌの水を加え、３０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出操
作を行った。分液した塩化メチレン溶液を集め、有機層
を２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの１
Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮を行い、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したとこ
ろ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル５．３６ｇ（収率９６％）を得
た。

【０１６３】実施例８２〜９４ カルボン酸化合物として表７に示した保護されたアミノ
酸を用いた以外は実施例８１と同様の操作を行いエステ
ル化合物を得た。その結果を表７に示した。

【０１６４】

【表７】

【０１６５】実施例９５ １００ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物として
の３−フェニルプロピオン酸３．００ｇ（０．０２ｍｏ
ｌ）、三級アミン化合物としての４−メチルモルホリン
６．０６ｇ（０．０６ｍｏｌ）、及びアルコール化合物
としてのベンジルアルコール２．３８ｇ（０．０２２ｍ
ｏｌ）、溶媒としてのテトラハイドロフラン５０ｍｌを
加えて室温下、１０分攪拌した後、縮合剤として実施例
５で製造したのと同じ水分量１９．１質量％の４−
（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド６．８５
ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え、室温下、２４時間反応さ
せた。

【０１６６】反応終了後、テトラハイドロフランを留去
し、１００ｍｌの水を加え、３０ｍｌの塩化メチレンで
２回抽出操作を行った。分液した塩化メチレン溶液を集
め、有機層を２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２
０ｍｌの１Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、塩化メチレン
を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製したところ、３−フェニルプロピオン酸ベン
ジル４．５１ｇ（収率９４％）を得た。

【０１６７】実施例９６ １００ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物として
の３−フェニルプロピオン酸３．００ｇ（０．０２ｍｏ
ｌ）、アミン化合物としてのβ−フェネチルアミン２．
４２ｇ（０．０２ｍｏｌ）、及び溶媒としての酢酸エチ
ル５０ｍｌ（水分量３００ｐｐｍ）を加えて室温下、１
０分攪拌した後、縮合剤として実施例４で製造したのと
同じ水分量１２．８質量％の４−（４，６−ジメトキシ
−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモ
ルホリニウムクロライド６．３５ｇ（０．０２ｍｏｌ）
を加え、室温下、３時間反応させた。

【０１６８】反応終了後、１００ｍｌの水を加え、分液
した後、３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出操作を行っ
た。分液した酢酸エチル溶液を集め、有機層を３０ｍｌ
の飽和炭酸ナトリウム水溶液、３０ｍｌの１Ｎ塩酸、３
０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、酢酸エチルを留去、回収し、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したとこ
ろ、Ｎ−（β−フェネチル）−３−フェニルプロピオン
酸アミド４．８１ｇ（収率９５％）を得た。

【０１６９】次に、溶媒として上記操作で回収した酢酸
エチル５０ｍｌ（水分量２８，０００ｐｐｍ）を使用し
て、上記と同様の操作を行ったところ、Ｎ−（β−フェ
ネチル）−３−フェニルプロピオン酸アミド４．７６ｇ
（収率９４％）を得た。

【０１７０】さらに同様の操作を行い、溶媒として回収
した酢酸エチル５０ｍｌ（水分量２８，１００ｐｐｍ）
を使用して、上記と同様の操作を行ったところ、Ｎ−
（β−フェネチル）−３−フェニルプロピオン酸アミド
の取得収量は４．７６ｇ（収率９４％）となり全く変化
がなかった。

【０１７１】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば高純度の四級
アンモニウム塩を含む水含有四級アンモニウム塩を短時
間で得ることができる。しかも、得られた本発明の水含
有アンモニウム塩は、水をほとんど含まない四級アンモ
ニウム塩に比べてその安定性が著しく改善されており、
カルボン酸化合物とアミン化合物又はアルコール化合物
とを縮合させてカルボン酸化合物誘導体を製造する際の
縮合剤として好適に使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 233/05 Ｃ０７Ｃ 233/05 233/11 233/11 233/65 233/65 235/46 235/46 235/54 235/54 Ｃ０７Ｄ 501/22 １１４ Ｃ０７Ｄ 501/22 １１４ 501/24 501/24 501/36 １１４ 501/36 １１４ 501/56 501/56 501/59 501/59 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｆターム(参考） 4C075 BB02 CC02 CC40 CC45 CD16 DD01 DD02 DD11 DD20 DD29 DD30 DD43 DD46 DD47 DD48 DD52 DD54 EE02 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ10 MM15 4H006 AA02 AC48 AC53 BA50 BA51 BA65 BJ50 BP30 BU26 BV22 BV53 BV72 4H039 CA66 CA71 CD10 CD30

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数６
   〜８のアリール基であり、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキ
   ル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）で示される四
   級アンモニウム塩６０〜９９質量％、及び水４０〜１質
   量％からなることを特徴とする水含有四級アンモニウム
   塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数
   ６〜８のアリール基であり、Ｘはハロゲン原子であ
   る。）で示されるトリアジン化合物と下記一般式（II
   I） 【化３】 （式中、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基である。）で
   示されるモルホリン化合物とを、前記トリアジン化合物
   １モルに対して０．１〜１０モルの水の存在下、有機溶
   媒中で反応させることを特徴とする請求項１記載の水含
   有四級アンモニウム塩の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１記載の水含有四級アンモニウム
   塩からなる縮合剤。
4. 【請求項４】 縮合剤を用いてカルボン酸化合物とアミ
   ン化合物とを反応させてアミド化合物を製造する方法に
   おいて、縮合剤として請求項１記載の水含有四級アンモ
   ニウム塩を用いることを特徴とするアミド化合物の製造
   方法。
5. 【請求項５】 縮合剤を用いてカルボン酸化合物とアル
   コール化合物とを反応させてエステル化合物を製造する
   方法において、縮合剤として請求項１記載の水含有四級
   アンモニウム塩を用いることを特徴とするエステル化合
   物の製造方法。