JPH0797369A - 保護アミノ基含有複素環化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】アミノ基および水酸基を同一分子内に有する化
合物を原料として、水酸基はそのまま残しアミノ基のみ
が選択的に保護された複素環化合物を、温和な条件下で
高収率で取得できる方法を提供する。 【構成】アミノ基および水酸基を有する化合物、具体的
には一般式（Ｉ）で示される化合物、無機弱塩基、例え
ば炭酸水素カリウムの存在下に、ハロゲン化アラルキル
または酸ハロゲン化物、例えば塩化トリフェニルメチル
と反応させることよりなる、一版式（II）で示される保
護アミノ基含有複素環化合物の製造方法。 〔式中、Ｘ^１はＮＨ，Ｓ，Ｏ；Ｘ^２はＣＨ，Ｎ；Ｒ^１は
有機基；Ｒ^２はたとえば、アラルキル基、アシル基；を
それぞれ示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アミノ基を有する化合
物をハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物と反応
させて、アミノ基が保護された複素環化合物を工業的に
有利に製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アミノ基および水酸基を同一分子内に有
する化合物、例えば２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル等は、医薬品
製造の中間体として有用であり、例えばセフェム系、セ
ファロスポリン系等の抗生物質の側鎖として用いられる
重要な化合物である。

【０００３】上記化合物は、β−ラクタム化合物、例え
ば７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）等とア
ミド化反応によって結合され、抗生物質の基本骨格が作
られる。その際、上記化合物のアミノ基および水酸基
は、β−ラクタム化合物のアミノ基と区別するために、
何らかの保護基で保護しておく必要があるが、β−ラク
タム化合物と結合した後の反応条件または脱保護の条件
によっては、上記化合物のアミノ基と水酸基は異なる保
護基で保護した方がよい場合がある。その場合は、同一
分子内に存在するアミノ基および水酸基の片方のみを選
択的に保護しなければならない。アミノ基および水酸基
を同一分子内に有する化合物と、ハロゲン化アラルキル
または酸ハロゲン化物とを反応させる場合、アミノ基の
方に優先的に反応が起こるか、又は水酸基およびアミノ
基の両方に反応が起こるのが通常である。ところが、一
般式（Ｉ）で示されるような化合物のヒドロキシイミノ
基の水酸基は非常に反応性に富んでおり、この水酸基を
未反応のまま残し、アミノ基のみを収率よく保護する方
法は未だ知られていない。

【０００４】アミノ基および水酸基を同一分子内に有す
る化合物を、ハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化
物と反応させて、アミノ基が保護された複素環化合物を
製造する方法は知られている。例えば、ドイツ公開特許
２８３１３３２号公報には、２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル
と、１．１倍当量の塩化トリフェニルメチルを１．２倍
当量のトリエチルアミン存在下に冷却下反応させること
によって、２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−
チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステ
ルを製造する方法が提案されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記方法
では、大量の有機溶媒および水を使用して目的物を結晶
化させており、取得収率が７６％と決して満足できるも
のではない。本発明者らが上記反応を追試したところ、
アミノ基のみならずヒドロキシイミノ基の水酸基にも置
換反応が起こった副生物が生成し、従って目的物の収率
が低下していることがわかった。そしてこの副反応は、
他の公知の有機塩基を使用しても同様に起こることが判
明した。この副生物はいったん生成してしまうと目的物
と分離することは困難で、複雑な精製行程を必要とする
ため、この副反応を抑える手法の開発が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の従
来技術の欠点を補う新しい技術の開発を鋭意検討した結
果、アミノ基および水酸基を同一分子内に有する化合物
とハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物との反応
において、塩基として特定の無機塩基を使用することに
よって上記のような副反応を抑え、収率よくアミノ基の
みが選択的に保護された複素環化合物を合成することが
できることを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００７】即ち、本発明は、下記式（I）

【０００８】

【化３】

【０００９】（但し、Ｘ¹はＮＨ、硫黄原子または酸素
原子であり、Ｘ²はＣＨまたは窒素原子であり、Ｒ¹は有
機基である。）で示される化合物を無機弱塩基の存在下
に、ハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物と反応
させることを特徴とする下記式（II）

【００１０】

【化４】

【００１１】（但し、Ｘ¹、Ｘ²およびＲ¹は、上記式
（Ｉ）と同じであり、Ｒ²は、ハロゲン化アラルキルま
たは酸ハロゲン化物からハロゲン原子を除いた残基であ
る。）で示される複素環化合物の製造方法である。

【００１２】本発明における、上記式（Ｉ）で示される
化合物は、ヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子または
酸素原子を含む複素５員環に直接アミノ基が結合してい
る化合物である。このような５員環としては、具体的に
は、例えばチアゾール環、オキサゾール環、イミダゾー
ル環、チアジアゾール環等を挙げることができる。

【００１３】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹で示される有
機基は、エステル、活性エステル等の、アミド化反応に
供することのできるカルボン酸誘導体を形成する基であ
れば何等差し支えない。例えば、アルキル基、アラルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基またはＮ−置換
スクシンイミド基等を挙げることができる。これらの基
をより具体的に説明すると、例えば、アルキル基はメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アル
キル基が好適であり、アラルキル基はベンジル基が好適
であり、置換されていてもよいアリール基はフェニル
基、トリル基、キシリル基、ｐ−ニトロフェニル基等が
好適であり、Ｎ−置換スクシンイミド基はＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド基が好適である。中でもアルキル基を
好適に採用することができる。

【００１４】なお、上記（Ｉ）で示される化合物におい
て、オキシイミノ基に関して理論的にシンおよびアンチ
の両異性体が存在し得るが、本発明においては両者とも
同様に用いることができる。

【００１５】本発明において好適に用い得る上記式
（Ｉ）で示される化合物を具体的に例示すると、例え
ば、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸メチル、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル等のチアゾー
ル誘導体；２−（２−アミノ−４−オキサゾリル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸メチル、２−（２−アミノ−４
−オキサゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル等
のオキサゾール誘導体；２−（２−アミノ−４−イミダ
ゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸メチル、２−（２
−アミノ−４−イミダゾリル）−２−ヒドロキシイミノ
酢酸エチル等のイミダゾール誘導体；２−（２−アミノ
−４−チアジアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸メ
チル、２−（２−アミノ−４−チアジアゾリル）−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エチル等のチアジアゾール誘導体
等を挙げることができる。

【００１６】本発明においては無機弱塩基を使用するこ
とが必要である。本発明で使用される無機弱塩基は、電
離定数の小さい無機塩基であり、例えば、炭酸塩、炭酸
水素塩、リン酸塩等を挙げることができる。特に該無機
弱塩基を共役塩基とする酸のｐＫａが１５未満の無機弱
塩基が好適であり、更に１３未満であり、１１未満であ
ることが最も好ましい。

【００１７】本発明で使用できる無機弱塩基をより具体
的に例示すると、炭酸塩では炭酸リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸バリウムが好適であり、炭酸水素塩では炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好適であり、リン酸
塩では第三リン酸ナトリウム、第三リン酸カリウムを挙
げることができる。中でもナトリウムおよびカリウムの
炭酸塩、炭酸水素塩は目的物の収率が高く、好適に採用
することができる。

【００１８】本発明において、上記の無機弱塩基の使用
量は、原料である一般式（Ｉ）で示される化合物に対し
て当量以上用いればよいが、反応後の無機弱塩基の除去
等の手間を考えると、原料に対して１〜３倍当量の範囲
であることが好ましく、更には１〜２倍当量の範囲であ
ることが好ましい。

【００１９】本発明において、ハロゲン化アラルキルま
たは酸ハロゲン化物は公知の化合物を何等制限なく採用
できる。これらの化合物におけるハロゲン原子としては
フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好適である。ハロゲ
ン化アラルキルはアラルキル基に上記ハロゲン原子が結
合した化合物であり、酸ハロゲン化物はカルボン酸およ
びスルホン酸の水酸基を上記ハロゲン原子で置換した化
合物である。

【００２０】これらの化合物を具体的に例示すると、ハ
ロゲン化アラルキルは、例えば塩化ベンジル、臭化ベン
ジル、塩化トリフェニルメチル、臭化トリフェニルメチ
ル等を挙げることができ、酸ハロゲン化物は、例えばフ
ッ化アセチル、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化クロ
ロアセチル、塩化ジクロロアセチル、塩化トリクロロア
セチル、塩化ピバロイル、塩化メトキシカルボニル、塩
化トリクロロエトキシカルボニル、塩化メトキシアセチ
ル、塩化ベンジロキシカルボニル、塩化ｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニル、塩化４−エトキシ−１−ナフトキ
シカルボニル、塩化フェニルアセチル、塩化９−フルオ
レニルメトキシカルボニル、塩化ビニロキシカルボニ
ル、塩化アリロキシカルボニル、塩化フェニルスルホニ
ルエトキシカルボニル、塩化トリフェニルホスフィノエ
トキシカルボニル、フッ化ベンゾイル、塩化ベンゾイ
ル、臭化ベンゾイル、塩化ｐ−フェニルベンゾイル、塩
化トリメチルベンゾイル、塩化ナフトイル、フッ化メタ
ンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスル
ホニル、フッ化ベンゼンスルホニル、塩化ベンゼンスル
ホニル、フッ化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−トル
エンスルホニル、フッ化ニトロベンゼンスルホニル、塩
化ニトロベンゼンスルホニル等を挙げることができる。

【００２１】上記のハロゲン化アラルキルまたは酸ハロ
ゲン化物の使用量は、原料である一般式（Ｉ）で示され
る化合物に対して当量以上用いれば特に制限されるもの
ではない。ただ、あまり過剰に使用すると経済的に有利
でなく、反応後のこれらの化合物または処理行程におい
てこれらが変化した化合物の除去等の手間を考えると、
原料に対して３倍当量までの範囲であることが好まし
く、更には２倍当量までの範囲であることが好ましい。

【００２２】本発明における反応は、有機溶媒中でも或
いは無溶媒でも進行するが、十分な反応速度を得るため
には有機溶媒を使用することが好ましい。用い得る溶媒
としては、特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂
肪族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；１，
４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミ
ド類；２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノー
ル等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；あ
るいはジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート等
のカーボネート類等を使用することができる。

【００２３】中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類およびアセトン等のケトン類を使用した場合は
目的物の収率が高いため、特に好適に採用することがで
きる。

【００２４】これらの有機溶媒は、単一で使用してもよ
く、また２種類以上の混合溶媒で使用しても全く差し支
えない。

【００２５】本反応における反応温度は特に制限されな
いが、あまり温度が低いと系全体が凝固したり、反応速
度が小さくなり、逆に温度が高いと生成物が分解するた
め、通常、系の凝固点〜８０℃の範囲、好ましくは０〜
５０℃の範囲で行うのがよい。

【００２６】反応は常圧、加圧、減圧のいずれの場合も
実行可能であり、反応に要する時間は反応温度、溶媒、
用いる酸の種類によっても異なるが、通常は、０．１〜
３０時間の反応で十分である。

【００２７】このようにして、アミノ基および水酸基を
有する化合物を、ハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲ
ン化物と反応させて、前記式（II）で示されるアミノ基
のみが選択的に保護された複素環化合物を工業的に有利
に製造することができる。前記式（II）において、Ｒ²
は前述のハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物か
らハロゲン原子を除いた残基を示す。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、アミノ基および水酸基
を同一分子内に有する化合物を原料として、水酸基はそ
のまま残しアミノ基のみが選択的に保護された複素環化
合物を温和な条件下で高収率で得ることができる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例および比較例を掲げて本発明を
説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるもので
はない。

【００３０】実施例１ ５００ｍｌの四つ口コルベンに、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル１
０．７６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、塩化トリフェニルメチ
ル１５．３３ｇ（０．０５５ｍｏｌ）、炭酸水素カリウ
ム５．０１ｇ（０．０５ｍｏｌ）およびアセトン１５０
ｍｌを加え、２５℃で攪拌を行った。７時間攪拌した
後、高速液体クロマトグラフィーで定量したところ、９
３．０％の収率でエチル２−（トリフェニルメチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ルが生成していた。

【００３１】実施例２〜４ 表１に示す無機弱塩基を用い、基質となる化合物に対し
て１．１倍当量の塩化トリフェニルメチルを使用し、実
施例１と同様に反応を行った結果を表１に示した。

【００３２】

【表１】

【００３３】実施例５〜１２ 表２に示すハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物
を使用して実施例１と同様に操作し、その結果を表２に
示した。

【００３４】

【表２】

【００３５】比較例１〜３ 無機弱塩基を使用しないか、または表３の有機塩基を使
用して、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表
３に示した。

【００３６】

【表３】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/46 285/08

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｘ¹はＮＨ、硫黄原子または酸素原子であり、
   Ｘ²はＣＨまたは窒素原子であり、Ｒ¹は有機基であ
   る。）で示される化合物を、無機弱塩基の存在下に、ハ
   ロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物と反応させる
   ことを特徴とする下記式（II） 【化２】 （但し、Ｘ¹、Ｘ²およびＲ¹は、上記式（Ｉ）と同じで
   あり、Ｒ²は、ハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン
   化物からハロゲン原子を除いた残基である。）で示され
   る複素環化合物の製造方法。