JPH1025282A - ２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法Info
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- JPH1025282A JPH1025282A JP8178915A JP17891596A JPH1025282A JP H1025282 A JPH1025282 A JP H1025282A JP 8178915 A JP8178915 A JP 8178915A JP 17891596 A JP17891596 A JP 17891596A JP H1025282 A JPH1025282 A JP H1025282A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】２−（２−アルコキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エステルの如き、アルコキシカル
ボニル化された２−アミノチアゾール酢酸誘導体を２量
体の生成を抑制し、且つ簡便に得る。 【解決手段】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−置換オキシイミノ酢酸エステルの如きチアゾール
誘導体をアミノピリジン化合物の存在下にジアルキルジ
カーボネートと反応させる。
ール−４−イル）酢酸エステルの如き、アルコキシカル
ボニル化された２−アミノチアゾール酢酸誘導体を２量
体の生成を抑制し、且つ簡便に得る。 【解決手段】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−置換オキシイミノ酢酸エステルの如きチアゾール
誘導体をアミノピリジン化合物の存在下にジアルキルジ
カーボネートと反応させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、チアゾール誘導体
とジアルキルジカーボネートとの反応により、特定の２
−アミノチアゾール酢酸誘導体を工業的に製造する方法
に関する。
とジアルキルジカーボネートとの反応により、特定の２
−アミノチアゾール酢酸誘導体を工業的に製造する方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導
体は、医薬品製造の中間体として有用な化合物であり、
例えば、セフェム系等の抗生物質の側鎖を構成する化合
物として重要である。
体は、医薬品製造の中間体として有用な化合物であり、
例えば、セフェム系等の抗生物質の側鎖を構成する化合
物として重要である。
【０００３】
【化３】
【０００４】（但し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基で
ある。） 上記化合物は、β−ラクタム系化合物、例えば７−アミ
ノセファロスポラン酸誘導体等とアミド化反応によって
結合され、抗生物質の基本骨格を形成する。
ある。） 上記化合物は、β−ラクタム系化合物、例えば７−アミ
ノセファロスポラン酸誘導体等とアミド化反応によって
結合され、抗生物質の基本骨格を形成する。
【０００５】その際、上記式（Ｉ）で示されたチアゾー
ル誘導体のアミノ基は、自己縮合を防ぐ目的で何らかの
保護基で保護しておく必要がある。アミノ基の保護剤
は、酸クロライド型、酸無水物型等多くの種類が知られ
ているが、保護反応の際、酸を副生しないジアルキルジ
カーボネートの該アミノ基の上記した保護剤としての重
要性は、益々高まっている。
ル誘導体のアミノ基は、自己縮合を防ぐ目的で何らかの
保護基で保護しておく必要がある。アミノ基の保護剤
は、酸クロライド型、酸無水物型等多くの種類が知られ
ているが、保護反応の際、酸を副生しないジアルキルジ
カーボネートの該アミノ基の上記した保護剤としての重
要性は、益々高まっている。
【０００６】本発明者らは、このジアルキルジカーボネ
ートとチアゾール誘導体との反応の重要性に着目し、ア
ルキレン基を介して窒素原子に芳香環が結合した芳香族
３級アミンを触媒として使用することにより、チアゾー
ル環の２位に結合したアミノ基へ選択的にアルコキシカ
ルボニル基を導入する方法を提案した（特開平６−１２
８２３１号公報）。
ートとチアゾール誘導体との反応の重要性に着目し、ア
ルキレン基を介して窒素原子に芳香環が結合した芳香族
３級アミンを触媒として使用することにより、チアゾー
ル環の２位に結合したアミノ基へ選択的にアルコキシカ
ルボニル基を導入する方法を提案した（特開平６−１２
８２３１号公報）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかし、かかる芳香族
３級アミンを触媒として使用する方法を、下記式（Ｉ）
３級アミンを触媒として使用する方法を、下記式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
【０００９】（但し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基で
ある。）で示されるチアゾール誘導体に適用した場合、
下記式（III）
ある。）で示されるチアゾール誘導体に適用した場合、
下記式（III）
【００１０】
【化５】
【００１１】（但し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基で
あり、Ｒ2はアルキル基である。）で示されるような副
生成物（以下、ジアルコキシカルボニル体と略称す
る。）の生成は抑える効果はあったものの、下記式（I
V）
あり、Ｒ2はアルキル基である。）で示されるような副
生成物（以下、ジアルコキシカルボニル体と略称す
る。）の生成は抑える効果はあったものの、下記式（I
V）
【００１２】
【化６】
【００１３】（但し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基で
あり、Ｒ2はアルキル基である。）で示されるような副
生成物（以下、２量体と略称する。）が生成するという
問題があった。
あり、Ｒ2はアルキル基である。）で示されるような副
生成物（以下、２量体と略称する。）が生成するという
問題があった。
【００１４】この二つの副生成物のうち、ジアルコキシ
カルボニル体については、目的物と同様の条件で、例え
ば７−アミノセファロスポラン酸と反応する上に、同じ
脱保護条件でアミノ基の保護基を脱離させることでき
る。このため、ジアルコシカルボニル体を含んだ上記式
（II）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体を用
いて、抗生物質等の化合物を合成しても、その純度への
影響はほとんどない。
カルボニル体については、目的物と同様の条件で、例え
ば７−アミノセファロスポラン酸と反応する上に、同じ
脱保護条件でアミノ基の保護基を脱離させることでき
る。このため、ジアルコシカルボニル体を含んだ上記式
（II）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体を用
いて、抗生物質等の化合物を合成しても、その純度への
影響はほとんどない。
【００１５】これに対して２量体は、その構造が全く異
なるため上記式（II）で示される２−アミノチアゾール
酢酸誘導体への２量体の混入は、そのまま抗生物質等の
最終生成物の純度低下を意味する。このため、２量体は
分離除去する必要がある。
なるため上記式（II）で示される２−アミノチアゾール
酢酸誘導体への２量体の混入は、そのまま抗生物質等の
最終生成物の純度低下を意味する。このため、２量体は
分離除去する必要がある。
【００１６】しかし、上記式（II）で示される２−アミ
ノチアゾール酢酸誘導体と比較すると、２量体は、その
分子の極性が低いという性質のため、目的物を再結晶等
の晶析操作で単離しようとした場合、目的物に同伴して
結晶が析出してしまう。
ノチアゾール酢酸誘導体と比較すると、２量体は、その
分子の極性が低いという性質のため、目的物を再結晶等
の晶析操作で単離しようとした場合、目的物に同伴して
結晶が析出してしまう。
【００１７】このため、２量体を極力含まない２−アミ
ノチアゾール酢酸誘導体を得るためには、いかに２量体
の副生を抑えるかが最大の課題であった。
ノチアゾール酢酸誘導体を得るためには、いかに２量体
の副生を抑えるかが最大の課題であった。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、２量体を抑制する方法の開発を鋭意検討して
きた。その結果、アミノピリジン化合物の存在下、上記
式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導体とジアルキルジカ
ーボネートを反応させることによって、高選択的に上記
式（II）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体を
合成できることを見い出し、本発明を完成させるに至っ
た。
状に鑑み、２量体を抑制する方法の開発を鋭意検討して
きた。その結果、アミノピリジン化合物の存在下、上記
式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導体とジアルキルジカ
ーボネートを反応させることによって、高選択的に上記
式（II）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体を
合成できることを見い出し、本発明を完成させるに至っ
た。
【００１９】即ち、本発明は、下記式（Ｉ）
【００２０】
【化７】
【００２１】（但し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基で
ある。）で示されるチアゾール誘導体とジアルキルジカ
ーボネートとをアミノピリジン化合物の存在下に反応さ
せることを特徴とする下記式（II）
ある。）で示されるチアゾール誘導体とジアルキルジカ
ーボネートとをアミノピリジン化合物の存在下に反応さ
せることを特徴とする下記式（II）
【００２２】
【化８】
【００２３】（但し、Ｒ1は、カルボキシル基の保護基
であり、Ｒ2はアルキル基である。）で示される２−ア
ミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法である。
であり、Ｒ2はアルキル基である。）で示される２−ア
ミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法である。
【００２４】上記式（Ｉ）においてＲ1は、カルボキシ
ル基の保護基である。これらのカルボキシル基の保護基
は、エステル、活性エステル、活性アミド等のアミド化
反応に供することのできるカルボン酸誘導体を形成する
基であれば何等差し支えない。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基、アラルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基またはＮ−置換スクシンイミド基、含窒素複素環
基等を挙げることができる。これらの基を具体的に例示
すると、アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基等の炭素数が１〜４の低級アルキ
ル基が好適であり、アルケニル基はアリル基、プロペニ
ル基、ｉｓｏ−プロペニル基等の炭素数が３〜６の基が
好適であり、アラルキル基はベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、トリチル基等の炭素数７〜１９の基が好適
であり、置換されていてもよいアリール基は、フェニル
基、トリル基、キシリル基、ｐ−ニトロフェニル基等の
炭素数６〜８の基が好適であり、Ｎ−置換スクシンイミ
ド基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基が好適であ
り、含窒素複素環基としては、イミダゾール基、メチル
イミダゾール基、ピラゾール基、３，５−ジメチルピラ
ゾール基、ベンゾトリアゾール基等が好適である。
ル基の保護基である。これらのカルボキシル基の保護基
は、エステル、活性エステル、活性アミド等のアミド化
反応に供することのできるカルボン酸誘導体を形成する
基であれば何等差し支えない。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基、アラルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基またはＮ−置換スクシンイミド基、含窒素複素環
基等を挙げることができる。これらの基を具体的に例示
すると、アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基等の炭素数が１〜４の低級アルキ
ル基が好適であり、アルケニル基はアリル基、プロペニ
ル基、ｉｓｏ−プロペニル基等の炭素数が３〜６の基が
好適であり、アラルキル基はベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、トリチル基等の炭素数７〜１９の基が好適
であり、置換されていてもよいアリール基は、フェニル
基、トリル基、キシリル基、ｐ−ニトロフェニル基等の
炭素数６〜８の基が好適であり、Ｎ−置換スクシンイミ
ド基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基が好適であ
り、含窒素複素環基としては、イミダゾール基、メチル
イミダゾール基、ピラゾール基、３，５−ジメチルピラ
ゾール基、ベンゾトリアゾール基等が好適である。
【００２５】中でも、入手及び取り扱いの容易さを考慮
すると、アルキル基を好適に採用することができる。
すると、アルキル基を好適に採用することができる。
【００２６】本発明において好適に用い得る上記式
（Ｉ）で示される化合物を具体的に例示すると、例えば
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸のメチル
エステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉ
ｓｏ−プロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、アリル
エステル、ベンジルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、イミダゾールアミド、ピラゾールアミ
ド等を挙げることができる。
（Ｉ）で示される化合物を具体的に例示すると、例えば
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸のメチル
エステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉ
ｓｏ−プロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、アリル
エステル、ベンジルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、イミダゾールアミド、ピラゾールアミ
ド等を挙げることができる。
【００２７】本発明に於いて使用されるジアルキルジカ
ーボネートとしては、通常のカーボネート化合物が何等
制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、ジ
メチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−
ｉｓｏ−プロピルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート等を挙げる
ことができる。これらの中でも特に、取扱いの容易さ及
び保護基のとしての性能の高さ等を考慮すると、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネー
ト等を好適に用いることができる。
ーボネートとしては、通常のカーボネート化合物が何等
制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、ジ
メチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−
ｉｓｏ−プロピルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート等を挙げる
ことができる。これらの中でも特に、取扱いの容易さ及
び保護基のとしての性能の高さ等を考慮すると、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネー
ト等を好適に用いることができる。
【００２８】ジアルキルジカーボネートの使用量として
は、何等制限はないが、あまり多く用いると、経済的に
不利であるばかりでなく生成物の結晶化を阻害する要因
にもなり、少なすぎると反応速度が著しく低下するのみ
ならず、未反応の原料と生成物の分離操作が煩雑にな
る。従って、上記式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導体
１モルに対して０．８〜２モル、好ましくは０．９〜
１．５モルの範囲から選択することが好ましい。
は、何等制限はないが、あまり多く用いると、経済的に
不利であるばかりでなく生成物の結晶化を阻害する要因
にもなり、少なすぎると反応速度が著しく低下するのみ
ならず、未反応の原料と生成物の分離操作が煩雑にな
る。従って、上記式（Ｉ）で示されるチアゾール誘導体
１モルに対して０．８〜２モル、好ましくは０．９〜
１．５モルの範囲から選択することが好ましい。
【００２９】本発明において、上記チアゾール誘導体と
ジアルキルジカーボネートとの反応に触媒としてアミノ
ピリジン化合物を使用することが、前記２量体の生成を
抑制し、高収率で目的の２−アミノチアゾール酢酸誘導
体を得るために必要である。
ジアルキルジカーボネートとの反応に触媒としてアミノ
ピリジン化合物を使用することが、前記２量体の生成を
抑制し、高収率で目的の２−アミノチアゾール酢酸誘導
体を得るために必要である。
【００３０】上記アミノピリジン化合物としては、公知
の化合物が特に制限なく用いることができる。本発明に
於いて好適に使用される上記アミノピリジン化合物を具
体的に例示すると、４−Ｎ，Ｎ−ジメチアルアミノピリ
ジン、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン、４−ピロ
リジノピリジン、４−ピペリジノピリジン等を挙げるこ
とができる。
の化合物が特に制限なく用いることができる。本発明に
於いて好適に使用される上記アミノピリジン化合物を具
体的に例示すると、４−Ｎ，Ｎ−ジメチアルアミノピリ
ジン、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン、４−ピロ
リジノピリジン、４−ピペリジノピリジン等を挙げるこ
とができる。
【００３１】アミノピリジン化合物の使用量は特に制限
されないが、あまり量が少ないと反応速度が著しく低下
し、量が多いと生成物との分離の際に煩雑な工程が必要
となる上に、ジアルキルジカーボネートの分解反応を促
進するため、上記式（Ｉ）で示されたチアゾール誘導体
１モルに対して０．０００５〜０．５モル、さらには
０．００１〜０．２モルの範囲から採用することが好ま
しい。
されないが、あまり量が少ないと反応速度が著しく低下
し、量が多いと生成物との分離の際に煩雑な工程が必要
となる上に、ジアルキルジカーボネートの分解反応を促
進するため、上記式（Ｉ）で示されたチアゾール誘導体
１モルに対して０．０００５〜０．５モル、さらには
０．００１〜０．２モルの範囲から採用することが好ま
しい。
【００３２】また、本反応においては、ジアルキルジカ
ーボネート自身を溶媒に用いても全く差し支えないが、
有機溶媒をも使用することができる。かかる有機溶媒と
しては通常の有機溶媒が何等制限なく使用することがで
きる。該有機溶媒を具体的に例示すると、ｔ−ブチルア
ルコール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール類；ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等の
ニトリル類；テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエ
ーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の
エステル類；塩化メチレン、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン等の芳香
族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭
化水素類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ヘキ
サン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジメチルスルフ
ォキシド等を挙げることができ、これらの溶媒より適宜
選択して使用することができる。
ーボネート自身を溶媒に用いても全く差し支えないが、
有機溶媒をも使用することができる。かかる有機溶媒と
しては通常の有機溶媒が何等制限なく使用することがで
きる。該有機溶媒を具体的に例示すると、ｔ−ブチルア
ルコール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール類；ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等の
ニトリル類；テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエ
ーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の
エステル類；塩化メチレン、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン等の芳香
族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭
化水素類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ヘキ
サン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジメチルスルフ
ォキシド等を挙げることができ、これらの溶媒より適宜
選択して使用することができる。
【００３３】これらの溶媒は単独で使用しても良いし、
２種類以上を混合して使用してもよい。使用する溶媒の
量としては特に制限されないが、あまり少ないと攪拌に
影響を及ぼし、あまり多いと１バッチあたりの生産効率
が下がるため、一般的に溶媒中での一般式（Ｉ）で示さ
れるチアゾール誘導体の濃度が０．１〜８０重量％、好
ましくは１〜７０重量％の範囲になるように溶媒を使用
するのが好ましい。
２種類以上を混合して使用してもよい。使用する溶媒の
量としては特に制限されないが、あまり少ないと攪拌に
影響を及ぼし、あまり多いと１バッチあたりの生産効率
が下がるため、一般的に溶媒中での一般式（Ｉ）で示さ
れるチアゾール誘導体の濃度が０．１〜８０重量％、好
ましくは１〜７０重量％の範囲になるように溶媒を使用
するのが好ましい。
【００３４】本発明の反応における反応温度は特に制限
されないが、あまり温度が高いとジアルキルジカーボネ
ートの分解反応が促進され、逆に温度が低いと反応速度
が小さくなるのみならず、２量体の副生が多くなるた
め、通常、１０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の
範囲で行うのがよい。
されないが、あまり温度が高いとジアルキルジカーボネ
ートの分解反応が促進され、逆に温度が低いと反応速度
が小さくなるのみならず、２量体の副生が多くなるた
め、通常、１０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の
範囲で行うのがよい。
【００３５】反応は常圧、加圧、減圧いずれの場合も可
能であり、反応に要する時間は、反応温度、溶媒の種
類、塩基の量によっても異なるが、通常は、０．１〜６
０時間の反応で十分である。
能であり、反応に要する時間は、反応温度、溶媒の種
類、塩基の量によっても異なるが、通常は、０．１〜６
０時間の反応で十分である。
【００３６】このようにして、前記式（II）で示される
２−アミノチアゾール酢酸誘導体が生成される。
２−アミノチアゾール酢酸誘導体が生成される。
【００３７】前記式（II）において、Ｒ2は、チアゾー
ル誘導体と反応するジアルキルジカーボネートに由来す
るアルキル基である。それらを具体的に例示すると、前
記したジアルキルジカーボネートに由来するメチル基、
エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ア
ミル基である。
ル誘導体と反応するジアルキルジカーボネートに由来す
るアルキル基である。それらを具体的に例示すると、前
記したジアルキルジカーボネートに由来するメチル基、
エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ア
ミル基である。
【００３８】また、前記式（II）で示される２−アミノ
チアゾール酢酸誘導体を生成した後の分離、精製方法
は、下記の方法が好適に採用される。
チアゾール酢酸誘導体を生成した後の分離、精製方法
は、下記の方法が好適に採用される。
【００３９】即ち、水に溶解する有機溶媒を用いる場合
には、溶媒を留去した後、酢酸エチル、トルエン等の水
に溶解しない有機溶媒に溶解させ、水に溶解しない有機
溶媒を用いた場合には、弱酸性の水溶液で洗浄して塩基
及び未反応の出発物質を取り除き、その後、前記式（I
I）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体と溶媒
との分離を行う方法が好適である。分離の方法としては
公知の方法が何等制限なく採用することができる。例え
ば、溶媒を留去後、残さに貧溶媒を加えて晶析させる方
法等を採用することができる。
には、溶媒を留去した後、酢酸エチル、トルエン等の水
に溶解しない有機溶媒に溶解させ、水に溶解しない有機
溶媒を用いた場合には、弱酸性の水溶液で洗浄して塩基
及び未反応の出発物質を取り除き、その後、前記式（I
I）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体と溶媒
との分離を行う方法が好適である。分離の方法としては
公知の方法が何等制限なく採用することができる。例え
ば、溶媒を留去後、残さに貧溶媒を加えて晶析させる方
法等を採用することができる。
【００４０】このようにして、上記式（Ｉ）で示される
チアゾール誘導体とジアルキルジカーボネートをアミノ
ピリジン化合物の存在下に反応させて、例えば、２−
（２−アルコキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エステルのような２−アミノチアゾール酢酸誘
導体を工業的に有利に製造することができる。
チアゾール誘導体とジアルキルジカーボネートをアミノ
ピリジン化合物の存在下に反応させて、例えば、２−
（２−アルコキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エステルのような２−アミノチアゾール酢酸誘
導体を工業的に有利に製造することができる。
【００４１】
【発明の効果】以上の説明より理解されるように、本発
明の方法によれば、チアゾール誘導体とジアルキルカー
ボネートとの反応により、２−アミノチアゾール酢酸誘
導体を製造する反応において、分離が困難で且つ目的物
である２−アミノチアゾール酢酸誘導体の用途において
問題を有する２量体の副生を最少限に抑制することがで
き、高純度且つ高収率で該目的物を製造することができ
る。
明の方法によれば、チアゾール誘導体とジアルキルカー
ボネートとの反応により、２−アミノチアゾール酢酸誘
導体を製造する反応において、分離が困難で且つ目的物
である２−アミノチアゾール酢酸誘導体の用途において
問題を有する２量体の副生を最少限に抑制することがで
き、高純度且つ高収率で該目的物を製造することができ
る。
【００４２】
【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００４３】尚、実施例及び比較例において、組成比を
示す％は重量％を示す。
示す％は重量％を示す。
【００４４】実施例１ １リットルの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌
翼を取り付け、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル１８６．２ｇ（１ｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン２．４４ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）、トルエン４００ミリリットルを加え、内温が５０
℃になるまで攪拌しながら昇温する。昇温後、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート２２９．２ｇ（１．０５ｍｏｌ）
を１時間かけて滴下し、７時間反応させた。
翼を取り付け、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル１８６．２ｇ（１ｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン２．４４ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）、トルエン４００ミリリットルを加え、内温が５０
℃になるまで攪拌しながら昇温する。昇温後、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート２２９．２ｇ（１．０５ｍｏｌ）
を１時間かけて滴下し、７時間反応させた。
【００４５】７時間後の反応液の組成を高速液体クロマ
トグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称する。）で分析する
と、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチル（目的物）９１．７％、２量
体１．０％、ジアルコキシカルボニル体２．４％、１ｍ
ｏｌ）、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
エチル３．７％であった。
トグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称する。）で分析する
と、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチル（目的物）９１．７％、２量
体１．０％、ジアルコキシカルボニル体２．４％、１ｍ
ｏｌ）、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
エチル３．７％であった。
【００４６】この反応溶液を室温まで冷却した後、１Ｎ
の塩酸水２００ミリリットルで２回洗浄して原料を除去
した後、トルエン層を２００ミリリットルの水でさらに
２回洗浄した。
の塩酸水２００ミリリットルで２回洗浄して原料を除去
した後、トルエン層を２００ミリリットルの水でさらに
２回洗浄した。
【００４７】得られたトルエン溶液からトルエンを減圧
留去したところ、透明褐色の粘ちょうオイルが３４８．
９ｇ得られた。この溶液にヘプタンを６５０ミリリット
ルを加え、氷冷下で終夜攪拌すると、茶褐色の結晶が析
出した。この結晶を濾別し、ヘプタン２００ミリリット
ルで２回洗浄、真空乾燥した結果、２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチ
ルを２２１．６ｇ（収率７７．０％）得ることができ
た。
留去したところ、透明褐色の粘ちょうオイルが３４８．
９ｇ得られた。この溶液にヘプタンを６５０ミリリット
ルを加え、氷冷下で終夜攪拌すると、茶褐色の結晶が析
出した。この結晶を濾別し、ヘプタン２００ミリリット
ルで２回洗浄、真空乾燥した結果、２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチ
ルを２２１．６ｇ（収率７７．０％）得ることができ
た。
【００４８】この結晶を、ＨＰＬＣでその組成を分析す
ると、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル９８．０％、２量体１．０
％、ジアルコキシカルボニル体０．５％であった。
ると、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル９８．０％、２量体１．０
％、ジアルコキシカルボニル体０．５％であった。
【００４９】実施例２ ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの使用量を２６１．９ｇ
（１．２ｍｏｌ）にした以外は、実施例１と同様の操作
を行った。
（１．２ｍｏｌ）にした以外は、実施例１と同様の操作
を行った。
【００５０】３時間反応させた後の反応液のＨＰＬＣ分
析による組成は、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（目的物）８
６．７％、２量体０．１％、ジアルコキシカルボニル体
１０．５％であった。
析による組成は、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（目的物）８
６．７％、２量体０．１％、ジアルコキシカルボニル体
１０．５％であった。
【００５１】この反応溶液を実施例１と同様の操作で処
理をすると、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸エチルを１９２．８ｇ（収
率５６．１％）得ることができた。
理をすると、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸エチルを１９２．８ｇ（収
率５６．１％）得ることができた。
【００５２】この結晶を、ＨＰＬＣでその組成を分析す
ると、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル９５．２％、２量体０．３
％、ジアルコキシカルボニル体３．１％であった。
ると、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル９５．２％、２量体０．３
％、ジアルコキシカルボニル体３．１％であった。
【００５３】実施例３ ５００ミリリットルの四つ口フラスコに、温度計、冷却
管、攪拌翼を取り付け、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル１８．６２ｇ（０．１ｍｏｌ）、
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．２４ｇ（１ｍ
ｍｏｌ）、酢酸エチル５０ミリリットルを加え、内温が
６０℃になるまで攪拌しながら昇温した。昇温後、ジ−
ｔ−ブチルジカーボネート２６．１９ｇ（０．１２ｍｏ
ｌ）を１０分かけて滴下し、３時間反応させた。
管、攪拌翼を取り付け、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル１８．６２ｇ（０．１ｍｏｌ）、
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．２４ｇ（１ｍ
ｍｏｌ）、酢酸エチル５０ミリリットルを加え、内温が
６０℃になるまで攪拌しながら昇温した。昇温後、ジ−
ｔ−ブチルジカーボネート２６．１９ｇ（０．１２ｍｏ
ｌ）を１０分かけて滴下し、３時間反応させた。
【００５４】３時間後の反応液の組成を高速液体クロマ
トグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称する。）で分析する
と、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチル（目的物）８７．７％、２量
体０．１％、ジアルコキシカルボニル体１１．３％、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル０．
１％であった。
トグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称する。）で分析する
と、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチル（目的物）８７．７％、２量
体０．１％、ジアルコキシカルボニル体１１．３％、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル０．
１％であった。
【００５５】実施例４〜９ 表１に示した溶媒を用いた以外は、実施例３と同様の操
作を行って２−アミノチアゾール酢酸誘導体（目的物）
を得た。
作を行って２−アミノチアゾール酢酸誘導体（目的物）
を得た。
【００５６】その結果を、表１に示した。
【００５７】
【表１】
【００５８】実施例１０〜１２ 表２に示した、チアゾール誘導体、ジアルキルジカーボ
ネート、アミノピリジン化合物を用いた以外は実施例３
と同様の操作を行って２−アミノチアゾール酢酸誘導体
（目的物）を得た。
ネート、アミノピリジン化合物を用いた以外は実施例３
と同様の操作を行って２−アミノチアゾール酢酸誘導体
（目的物）を得た。
【００５９】その結果を、表２に示した。
【００６０】
【表２】
【００６１】比較例１ ５００ミリリットルの四つ口フラスコに、温度計、冷却
管、攪拌翼を取り付け、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル１８．６２ｇ（０．１ｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
０．５８ｇ（５ｍｍｏｌ）、トルエン５０ミリリットル
を加え、内温が５０℃になるまで攪拌しながら昇温し
た。昇温後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２６．１９
ｇ（０．１２ｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、３時間反
応させた。
管、攪拌翼を取り付け、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル１８．６２ｇ（０．１ｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
０．５８ｇ（５ｍｍｏｌ）、トルエン５０ミリリットル
を加え、内温が５０℃になるまで攪拌しながら昇温し
た。昇温後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２６．１９
ｇ（０．１２ｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、３時間反
応させた。
【００６２】３時間後の反応液の組成を高速液体クロマ
トグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称する。）で分析する
と、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチル（目的物）７６．０％、２量
体１６．８％、ジアルコキシカルボニル体３．０％、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル０．
５％であった。
トグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称する。）で分析する
と、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチル（目的物）７６．０％、２量
体１６．８％、ジアルコキシカルボニル体３．０％、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル０．
５％であった。
【００６３】比較例２〜７ 表３に示した溶媒以外は、比較例１と同様の反応を行っ
て２−アミノチアゾール酢酸誘導体（目的物）を得た。
て２−アミノチアゾール酢酸誘導体（目的物）を得た。
【００６４】その結果を表３に示した。
【００６５】
【表３】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年７月２５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】（但し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基で
ある。）で示されるような副生成物（以下、２量体と略
称する。）が生成するという問題があった。
ある。）で示されるような副生成物（以下、２量体と略
称する。）が生成するという問題があった。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】この二つの副生成物のうち、ジアルコキシ
カルボニル体については、目的物と同様の条件で、例え
ば７−アミノセファロスポラン酸と反応する上に、同じ
脱保護条件でアミノ基の保護基を脱離させることができ
る。このため、ジアルコシカルボニル体を含んだ上記式
（II）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体を用
いて、抗生物質等の化合物を合成しても、その純度への
影響はほとんどない。
カルボニル体については、目的物と同様の条件で、例え
ば７−アミノセファロスポラン酸と反応する上に、同じ
脱保護条件でアミノ基の保護基を脱離させることができ
る。このため、ジアルコシカルボニル体を含んだ上記式
（II）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体を用
いて、抗生物質等の化合物を合成しても、その純度への
影響はほとんどない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】本発明に於いて使用されるジアルキルジカ
ーボネートとしては、通常のカーボネート化合物が何等
制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、ジ
メチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−
ｉｓｏ−プロピルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート等を挙げる
ことができる。これらの中でも特に、取扱いの容易さ及
び保護基としての性能の高さ等を考慮すると、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート
等を好適に用いることができる。
ーボネートとしては、通常のカーボネート化合物が何等
制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、ジ
メチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−
ｉｓｏ−プロピルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート等を挙げる
ことができる。これらの中でも特に、取扱いの容易さ及
び保護基としての性能の高さ等を考慮すると、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート
等を好適に用いることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】上記アミノピリジン化合物としては、公知
の化合物が特に制限なく用いることができる。本発明に
於いて好適に使用される上記アミノピリジン化合物を具
体的に例示すると、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン、４−ピロリ
ジノピリジン、４−ピペリジノピリジン等を挙げること
ができる。
の化合物が特に制限なく用いることができる。本発明に
於いて好適に使用される上記アミノピリジン化合物を具
体的に例示すると、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン、４−ピロリ
ジノピリジン、４−ピペリジノピリジン等を挙げること
ができる。
Claims (1)
- 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基である。）で示
されるチアゾール誘導体とジアルキルジカーボネートと
をアミノピリジン化合物の存在下に反応させることを特
徴とする下記式（II） 【化２】 （但し、Ｒ1は、カルボキシル基の保護基であり、Ｒ2は
アルキル基である。）で示される２−アミノチアゾール
酢酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8178915A JPH1025282A (ja) | 1996-07-09 | 1996-07-09 | ２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8178915A JPH1025282A (ja) | 1996-07-09 | 1996-07-09 | ２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1025282A true JPH1025282A (ja) | 1998-01-27 |
Family
ID=16056889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8178915A Withdrawn JPH1025282A (ja) | 1996-07-09 | 1996-07-09 | ２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1025282A (ja) |
-
1996
- 1996-07-09 JP JP8178915A patent/JPH1025282A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20040303 |