JPH11228551A - クロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】セファロスポリン系抗生物質の中間体として有
用な下記式（ＩＩ） 【化２】 （但し、Ｘはアルキル基、アラルキル基を示し、Ｙは２
つの水素原子、酸素原子、アルコキシイミノ基、アルコ
キシカルボニルアルコキシイミノ基を示す。）で示され
るクロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体
の簡便な製造方法を提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｘはアルキル基、アラルキル基を示し、Ｙは２
つの水素原子、酸素原子、アルコキシイミノ基、アルコ
キシカルボニルアルコキシイミノ基を示す。）で示され
るアミノチアゾール酢酸エステル誘導体とクロロアセチ
ル化剤と酸を付加反応により捕捉する酸捕捉剤の存在下
に反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミノチアゾール
酢酸エステル誘導体とクロロアセチル化剤との反応によ
り、特定のクロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステ
ル誘導体を工業的に有利に製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（Ｉ）で示されるアミノチアゾー
ル酢酸エステル誘導体は、医薬品製造の中間体として有
用な化合物であり、例えばセフェム系等の抗生物質の側
鎖として用いられる重要な化合物である。

【０００３】

【化３】

【０００４】（但し、Ｘはアルキル基、アラルキル基を
示し、Ｙは２つの水素原子、酸素原子、アルコキシイミ
ノ基、アルコキシカルボニルアルコキシイミノ基を示
す。）上記化合物は、β−ラクタム系化合物、例えば７
−アミノセファロスポラン酸誘導体等とアミド化反応に
よって結合され、抗生物質の基本骨格を形成する。

【０００５】その際、上記式（Ｉ）で示されたアミノチ
アゾール酢酸エステル誘導体のアミノ基は、自己縮合を
防ぐ目的で何らかの保護基で保護しておく必要がある。
アミノ基の保護基としては、トリフェニルメチル基、ア
ルコキシカルボニル基等多くの種類が知られているが、
脱保護の容易さおよび経済性等の理由から、クロロアセ
チル基で該アミノ基を保護した下記式（II）で示される
クロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の
重要性は、益々高まっている。

【０００６】

【化４】

【０００７】（但し、Ｘはアルキル基、アラルキル基を
示し、Ｙは２つの水素原子、酸素原子、アルコキシイミ
ノ基、アルコキシカルボニルアルコキシイミノ基を示
す。） 従来、上記クロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステ
ル誘導体は、アミノチアゾール酢酸エステル誘導体を出
発原料とし、アミンおよびアミド等酸捕捉剤の存在下、
これにクロロアセチル化剤を反応させてクロロアセチル
アミノチアゾール酢酸エステル誘導体を合成する方法
（特開昭５２−１２５１８８号公報、特開昭５３−１０
１３９３号公報、特開昭５３−１０３４９３号公報、特
開平７−２８０９号公報）が知られていた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記方
法では、反応によって生成する酸がアミン又はアミドと
反応して塩又は錯体を形成し、これらは目的物であるク
ロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体と有
機溶媒に対する溶解度が近似するために、目的物と同時
に結晶として析出する。従って、これらの結晶と目的物
を分離するため、有機溶媒による抽出に加えて該結晶を
抽出除去するために水洗という煩雑な操作を行う必要が
あった。

【０００９】このような状況下、より簡便な操作でクロ
ロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体を製造
する方法の開発が強く望まれていた。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者は、かかる実状
に鑑み、かかる課題を解決すべく鋭意検討を行った。そ
の結果、副生する酸を付加反応により捕捉する化合物を
酸捕捉剤として使用することにより、クロロアセチル化
反応において極めて有効に作用すると共に、上記酸捕捉
剤およびこれに酸が付加した付加反応生成物は、目的物
であるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘
導体に比べ、有機溶媒に対する溶解度が極めて大きく、
そのため水による抽出等の操作を行なわず、該目的物を
有機溶媒から晶析等の固液分離方法によって容易に取得
できることを見い出し、本発明を完成させるに至った。

【００１１】即ち、本発明は、下記式（Ｉ）

【００１２】

【化５】

【００１３】（但し、Ｘはアルキル基、アラルキル基を
示し、Ｙは２つの水素原子、酸素原子、アルコキシイミ
ノ基、アルコキシカルボニルアルコキシイミノ基を示
す。）で示されるアミノチアゾール酢酸エステル誘導体
とクロロアセチル化剤とを付加反応により酸を捕捉する
酸捕捉剤の存在下に反応させることを特徴とする下記式
（II）

【００１４】

【化６】

【００１５】（但し、Ｘはアルキル基、アラルキル基を
示し、Ｙは２つの水素原子、酸素原子、アルコキシイミ
ノ基、アルコキシカルボニルアルコキシイミノ基を示
す。）で示されるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸
エステル誘導体の製造方法である。

【００１６】

【発明の実施の形態】上記式（Ｉ）において、Ｘで示さ
れる、アルキル基、アラルキル基としては何等制限され
るものではない。例を挙げて説明すると、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−へキシル基等の炭素数１〜１０の低級アルキル基、ベ
ンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基
等の炭素数７〜１９のアラルキル基を挙げることができ
る。これらの中でも特に、メチル基、エチル基、ベンジ
ル基が好適に用いられる。

【００１７】本発明において、Ｙで示されるアルコキシ
イミノ基、アルコキシカルボニルアルコキシイミノ基と
しては何等制限されるものではない。例を挙げて説明す
ると、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、ベンジル
オキシイミノ基、トリフェニルメチルオキシイミノ基等
のアルコキシイミノ基類、ベンジルオキシカルボニルメ
トキシイミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ基、１−ベンジルオキシカルボニルエトキシイミノ
基、１−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシイミノ基、１
−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ基、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ基等のアルコキシカルボニルアルコキシイミノ
基類を挙げることができる。これらの中でも脱保護基の
容易さから、特に、メトキシイミノ基、エトキシイミノ
基、トリフェニルメチルオキシイミノ基、ベンジルオキ
シイミノ基等のアルコキシイミノ基、１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ基のアルコキシ
カルボニルアルコキシイミノ基が好適に用いられる。

【００１８】本発明において、好適に用い得る上記式
（Ｉ）で示される化合物を具体的に例示すれば、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸メチルエステ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチ
ルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸ベンジルエステル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−グリオキシ酢酸メチルエステル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−グリオキシ
酢酸エチルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−グリオキシ酢酸ベンジルエステル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸メチルエステル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ベンジルエステル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸メチ
ルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノ酢酸エチルエステル、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢
酸ベンジルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸メチルエステ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ベ
ンジルオキシイミノ酢酸エチルエステル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミ
ノ酢酸ベンジルエステル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシイミノ酢酸メチルエステル、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ酢酸エチルエス
テル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ酢酸ベンジルエステル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−トリフェニルメチルオキシイミノ酢
酸メチルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−トリフェニルメチルオキシイミノ酢酸エチ
ルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−トリフェニルメチルオキシイミノ酢酸ベンジルエ
ステル等を挙げることができる。

【００１９】なお、上記式（Ｉ）で示される化合物の中
で、Ｙがアルコキシイミノ基、アルコキシカルボニルア
ルコキシイミノ基で示される化合物に関して、理論的に
シン（Ｚ）及びアンチ（Ｅ）の両異性体が存在し得る。
本発明においては両者とも同様に用いることができる
が、最終医薬品の活性等を考慮すると、シン（Ｚ）体を
用いることが好ましい。

【００２０】本発明において、クロロアセチル化剤とし
ては、公知の化合物が何等制限なく使用できる。それら
を具体的に例示すると、クロロ酢酸無水物、モノクロロ
無水酢酸等の酸無水物類、クロロアセチルクロライド、
クロロアセチルブロマイド等の酸ハライド類、クロロ酢
酸等を挙げることができる。これらの中でも、保護反応
の容易さ、反応速度等を考慮すると、クロロアセチルク
ロライド、クロロアセチルブロマイド等の酸ハライド類
を好適に用いることができる。

【００２１】上記クロロアセチル化剤の使用量として
は、上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢酸
エステル誘導体に対して等量以上であれば何等制限はな
いが、あまり量が多いと経済的でない上に、過剰のクロ
ロアセチル化剤の除去が困難となるため、通常該２−ア
ミノチアゾール酢酸エステル誘導体１モルに対して、
１．０〜４．０モル、好ましくは、１．０〜３．０モル
の範囲で用いるのがよい。

【００２２】本発明において、クロロアセチル化反応
は、酸と付加反応を起こす化合物よりなる酸捕捉剤を存
在させることによって、極めて好都合に進行する。即
ち、アセチル化反応においても、前記アミンやアミドと
同等或いはそれ以上の効果を示すばかりでなく、該酸捕
捉剤および酸捕捉後の化合物の有機溶媒に対する溶解度
が目的物であるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸エ
ステル誘導体に比して大きく、後記する分離方法におい
て、収率の低下がないばかりでなく、分離操作が極めて
簡易化することができるため、工業的実施において極め
て有利である。

【００２３】上記酸と付加反応を起こす化合物よりなる
酸捕捉剤を具体的に説明すると、エチレンオキサイド、
プロピレンオキサイド、１，２−エポキシブタン、１，
２−エポキシペンタン、１，２−エポキシヘキサン、
１，２−エポキシヘプタン、１，２−エポキシオクタ
ン、１，２−エポキシノナン、１，２−エポキシデカ
ン、１，２−エポキシドデカン、１，２−エポキシテト
ラデカン、１，２−エポキシヘキサデカン、１，２−エ
ポキシオクタデカン、１，２−エポキシシクロヘプタ
ン、１，２−エポキシシクロヘキサン、３，４−エポキ
シ−１−ブテン、３，４−エポキシシクロヘキシルメチ
ル、３，４−エポキシシクロヘキサンカルボキシレー
ト、１，２−エポキシ−９−デセン、３−エポキシエチ
ル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン、１，
２−エポキシ−５−ヘキセン、１，２−エポキシ−７−
オクテン、ｅｘｏ−２，３−エポキシノルボルナン、ｅ
ｘｏ−３，６−エポキシ−１，２，３，６−テトラハイ
ドロフタル酸無水物、１，２−エポキシ−３−フェノキ
シプロパン、（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン、
２，３−エポキシプロピルフルフリルエーテル、２，３
−エポキシプロピルメタクリレート、２，３−エポキシ
プロピル−４−メトキシフェニルエーテル、Ｎ−（２，
３−エポキシプロピル）フタルイミド、１，４−エポキ
シ−１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン、３，
４−エポキシテトラハイドロチオフェン−１，１−ジオ
キサイド、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、
エピフロロヒドリン、スチレンオキサイド等のオキサイ
ド化合物類、イソブチレン、ブタジエン、イソプレン等
の脂肪族オレフィン化合物類、スチレン等の芳香族オレ
フィン化合物類、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジ
ヒドロフラン、４，５−ジヒドロ−２−メチルフラン、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、５，６−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２−メト
キシ−２Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ−４−メチル−
２Ｈ−ピラン等の含酸素脂肪族オレフィン化合物類を挙
げることができる。

【００２４】これらの中でも、オキサイド化合物類で
は、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、１，
２−エポキシブタン、１，２−エポキシペンタン、１，
２−エポキシヘキサン、１，２−エポキシヘプタン、
１，２−エポキシオクタン、１，２−エポキシノナン、
１，２−エポキシデカン、１，２−エポキシドデカン、
１，２−エポキシテトラデカン、１，２−エポキシヘキ
サデカン、１，２−エポキシオクタデカン、１，２−エ
ポキシシクロヘプタン、１，２−エポキシシクロヘキサ
ン、３，４−エポキシ−１−ブテン、３，４−エポキシ
シクロヘキシルメチル、３，４−エポキシシクロヘキサ
ンカルボキシレート、１，２−エポキシ−９−デセン、
１，２−エポキシ−５−ヘキセン、１，２−エポキシ−
７−オクテン、１，２−エポキシ−３−フェノキシプロ
パン、２，３−エポキシプロピルメタクリレート、エピ
クロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エピフロロヒド
リン、およびスチレンオキサイドが、脂肪族オレフィン
化合物類では、イソプレンが、含酸素脂肪族オレフィン
化合物類では、２，３−ジヒドロフラン、４，５−ジヒ
ドロ−２−メチルフラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン、３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−２Ｈ−ピラ
ン、３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピランが、
クロロアセチル化反応において特に副反応が少なく、高
い選択率で目的物を得ることができるため好適に用いら
れる。その中でも特にオキサイド化合物類が好適であ
る。

【００２５】本発明において、酸捕捉剤の使用量は、そ
の機能を発揮する添加量であれば、特に制限されるもの
ではない。即ち、該使用量があまり少なすぎると、異性
化を抑制する効果が減少するため、一般には、反応系に
おいて生成する酸に対し、０．５等量以上好ましくは、
１．０等量以上となる範囲で用いるのが好適である。

【００２６】又、該酸捕捉剤の使用量の上限としては、
酸捕捉剤自体を溶媒の少なくとも一部として使用するこ
とが可能であるため特に制限はない。

【００２７】更に、上記酸捕捉剤は、単独で用いても或
いは必要により二種類以上を混合して用いてもよい。

【００２８】酸捕捉剤を前記反応の溶媒と兼ねて使用す
る場合、上記酸捕捉剤のうち、常温で液体のものが何等
制限なく用いられる。

【００２９】また、本発明のクロロアセチル化反応にお
いて別途溶媒を使用する場合は、クロロアセチル化を阻
害しない有機溶媒であれば、何等制限なく用いることが
できる。かかる溶媒を具体的に示せば、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、トリメチルペンタン等の脂肪族炭化水
素類、シクロヘキサン等の環状脂肪族炭化水素類、四塩
化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエ
チレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチ
ル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル類、ジメチルカーボ
ネート等のカーボネート類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のニトリル類、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−
アミルアルコール等のアルコール類、ジメチルスルホキ
シド等が挙げられる。

【００３０】これらの中でも特に、異性化抑制効果か
ら、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル類を好適に
用いることができる。

【００３１】また、上記の溶媒は、単独で使用しても良
いし、２種類以上を混合して使用しても一向に差し支え
ない。

【００３２】本発明のクロロアセチル化反応において、
上記式（Ｉ）で示されるアミノチアゾール酢酸エステル
誘導体の濃度は特に制限されないが、該濃度があまり高
い場合は攪拌に影響を及ぼし、逆に該濃度があまり低い
場合は１バッチあたりの生産効率が下がる。その為、一
般的に、かかる濃度は０．１〜８０重量％、好ましくは
１〜７０重量％の範囲になるように調整するのが好まし
い。この時、該アミノチアゾール誘導体は、有機溶媒に
溶解していても良いし、スラリーの状態でも一向に差し
支えない。

【００３３】また、本反応における反応温度は、使用す
るアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の種類や、酸捕
捉剤の種類にもよるため、一概には限定できないが、あ
まり温度が高いと、上記式（Ｉ）で示されるアミノチア
ゾール酢酸エステル誘導体の中で、Ｙがアルコキシイミ
ノ基、アルコキシカルボニルアルコキシイミノ基で示さ
れる化合物のイミノ基部分が異性化を起こすため、通常
反応系の凝固点〜１００℃、好ましくは−３０℃〜８０
℃の範囲で行うのが良い。

【００３４】また、上記反応は、常圧、加圧、減圧いず
れの場合も可能である。反応に要する時間は、反応温
度、溶媒及び酸捕捉剤の種類によっても異なるが、通常
は０．１〜１００時間の反応で十分である。

【００３５】更に、上記反応は大気開放下で実施可能で
あるが、反応に用いるクロロアセチル化剤が、水と容易
に反応するため、乾燥管を備え付けた装置内或いは窒
素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施
することが好ましい。

【００３６】このようにして、前記式（II）で示される
クロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体が
生成される。

【００３７】本発明において、目的物である前記式（I
I）で示されるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸エ
ステル誘導体の分離精製方法としては、酸捕捉剤および
その付加反応生成物が有機溶媒に溶解した状態で目的物
のみを固体として析出させることが可能であるため、単
に、固液分離によって生成物を単離する方法が採用可能
である。即ち、反応溶媒に前記式（II）で示されるクロ
ロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体に対す
る貧溶媒（以下、単に貧溶媒ともいう）を用いた場合に
は、生成物が反応系から析出おり、かつ酸捕捉剤および
その付加反応生成物は該貧溶媒に溶解しているため、そ
のまま固液分離することによって目的物を得ることがで
きる。また、貧溶媒以外の溶媒を用いた場合には、その
溶媒を留去した後或いはそのまま貧溶媒を加え目的物を
析出させた後、固液分離する事によって目的物を分離精
製することができる。

【００３８】上記の貧溶媒としては、クロロアセチルア
ミノチアゾール酢酸エステル誘導体の種類によって異な
るため、一概には言えないが、該化合物の溶解度が低
く、上記酸捕捉剤および酸との付加化合物が十分に溶解
する溶媒であれば特に制限されない。具体的には、四塩
化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化
脂肪族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサ
ン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジメチルカーボネート等のカーボネート
類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢
酸イソブチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等
のエステル類、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピル
アルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコ
ール、イソアミルアルコール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の
エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン等のケトン類等を挙げることができる。

【００３９】これらの溶媒の中でも特に、本反応によっ
て副生する上記式（II）で示されるクロロアセチルアミ
ノチアゾール酢酸エステル誘導体のシン体（Ｚ体）とア
ンチ体（Ｅ体）の溶解度差が大きい、ジクロロメタン、
クロロホルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジメチ
ルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸
ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ
−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル類、イソプ
ロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、イソアミル
アルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類等の極性溶媒を用いることが
好ましい。

【００４０】また、貧溶媒以外の溶媒と貧溶媒との混合
比については、上記式（II）で示されるクロロアセチル
アミノチアゾール酢酸エステル誘導体の種類およびそれ
らの溶媒に対する溶解度、あるいは不純物の溶媒に対す
る溶解度が異なるため、一概には言えないが、通常、貧
溶媒以外の溶媒と貧溶媒との混合比を変えた混合溶媒を
別途調整し、それらの混合溶媒における上記式（II）で
示されるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル
誘導体および不純物の溶解度を測定した上で、最適な混
合比を決めるのが一般的である。

【００４１】また、この時の混合比から、貧溶媒以外の
溶媒の溶媒量を極少量にする必要がある場合、単なる減
圧留去操作だけでは、スラリーの粘度が高くなり、十分
攪拌されないため、十分に貧溶媒以外の溶媒を留去でき
なお場合がある。かかる場合においては、反応溶媒とし
て用いた貧溶媒以外の溶媒よりも沸点の高い貧溶媒を加
えて留去する、溶媒置換を行うことで、スラリーの粘度
を抑えながら効率的に貧溶媒以外の溶媒を留去する事が
できる。

【００４２】また、前記した固液分離の方法としては、
公知の方法が何等制限なく用いられる。具体的に例を挙
げて説明すると、自然濾過、加圧濾過、減圧濾過、遠心
濾過等の濾過方法、デカンテーション、遠心分離器等の
固液分離法を挙げることができる。

【００４３】このように、酸捕捉剤を用いると、反応か
ら分離精製まで全く水を使用しないで実施できるため、
生成物であるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸エス
テル誘導体の塩素原子が置換されるような副反応が全く
起きない上に、前記抽出操作を省略する事が可能であ
り、製造装置の小型化、簡素化が可能であり、非常に有
効な方法である。

【００４４】これらの方法により、十分な純度のクロロ
アセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体を得るこ
とができるが、更に純度を向上させるためシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製しても、再結晶等の
晶析方法を用いても一向に差し支えない。

【００４５】このようにして、上記式（Ｉ）で示される
アミノチアゾール酢酸エステル誘導体とクロロアセチル
化剤を酸捕捉剤の存在下反応させて、クロロアセチルア
ミノチアゾール酢酸エステル誘導体を工業的に有利に製
造することができる。

【００４６】

【発明の効果】本発明によれば、前記式（Ｉ）で示され
るアミノチアゾール酢酸エステル誘導体を出発原料とし
て付加反応によって酸を捕捉する酸捕捉剤の存在下、ク
ロロアセチル化剤と反応させることによって、上記式
（II）で示されるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸
エステル誘導体を、簡便な操作で単離、精製できるた
め、高純度で、収率良く得ることができ、工業的に極め
て有利な製造方法であると言える。

【００４７】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるもので
はない。なお表中のＥ体とは、原料及び目的物の異性体
を意味する。

【００４８】実施例１ 塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた３００ｍ
ｌの４つ口フラスコに反応溶媒としてテトラヒドロフラ
ン４５ｍｌを入れ、０℃に冷却した後、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ酢酸エチルエステル３４．３９ｇ（０．１５ｍｏ
ｌ）、プロピレンオキサイド２０．９１ｇ（０．３６ｍ
ｏｌ）を加え、液温が５℃以下になった後クロロアセチ
ルクロライド３３．８８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を反応液
の温度が１０℃以下になるように１５分かけてゆっくり
滴下した。滴下終了後、内温を２０℃まで上昇させて２
４時間反応させた。反応終了後、減圧下、テトラヒドロ
フランを１９ｍｌ留去した。

【００４９】得られたスラリーに、溶媒として使用した
テトラヒドロフランよりも沸点が高くかつ、より貧溶媒
であるイソプロピルアルコールを２５ｍｌ加え、次い
で、該溶媒を殆ど減圧留去した。この時、留去した溶媒
量は、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、イソプロピルアル
コール１５ｍｌであった。得られた残渣にイソプロピル
アルコールを６０ｍｌを再度加え、０℃で２時間攪拌し
た後、結晶を吸引濾過で分離し、さらにこの結晶をイソ
プロピルアルコールを２５ｍｌで２回洗浄、減圧乾燥し
たところ、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル
エステルを３８．５ｇ得た。収率は８４．０％であっ
た。

【００５０】生成物をＨＰＬＣで分析したところ、純度
は９９．５２％であり、不純物の２−（２−クロロアセ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｅ）−メト
キシイミノ酢酸エチルエステルは０．０２％であった。

【００５１】実施例２〜１３ 表１に示す化合物を原料として用いた以外は、実施例１
と同様の操作を行った。結果を表１に示す。

【００５２】

【表１】

【００５３】実施例１４〜１５ クロロアセチル化剤として表２に示す化合物を用いた以
外、実施例１と同様の操作を行った。結果を表２に示
す。

【００５４】

【表２】

【００５５】実施例１６〜１９ 酸捕捉剤として表３に示す化合物を用いた以外、実施例
１と同様の操作を行った。結果を表３に示す。

【００５６】

【表３】

【００５７】実施例２０〜２２ 表４に示す有機溶媒を反応溶媒として使用した以外、実
施例１と同様の操作を行った。結果を表4に示す。

【００５８】

【表４】

【００５９】実施例２３〜２５ 表５に示す有機溶媒を反応溶媒よりも沸点が高い貧溶媒
として使用した以外、実施例１と同様の操作を行った。
結果を表５に示す。

【００６０】実施例２６ 塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた３００ｍ
ｌの４つ口フラスコに反応溶媒としてテトラヒドロフラ
ン４５ｍｌを入れ、０℃に冷却した後、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ酢酸エチルエステル３４．３９ｇ（０．１５ｍｏ
ｌ）、プロピレンオキサイド２０．９１ｇ（０．３６ｍ
ｏｌ）を加え、液温が５℃以下になった後クロロアセチ
ルクロライド３３．８８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を反応液
の温度が１０℃以下になるように１５分かけてゆっくり
滴下した。滴下終了後、内温を２０℃まで上昇させて２
４時間反応させた。反応終了後、減圧下、テトラヒドロ
フランを２５ｍｌ留去した。得られた残渣にジクロロメ
タンを６０ｍｌ加え、０℃で２時間攪拌した後、結晶を
吸引濾過で分離し、さらにこの結晶をジクロロメタンを
２５ｍｌで２回洗浄、減圧乾燥したところ、２−（２−
クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチルエステルを３９．５
ｇ得た。収率は８６．２％であった。

【００６１】生成物をＨＰＬＣで分析したところ、純度
は９９．３％であり、不純物の２−（２−クロロアセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｅ）−メトキ
シイミノ酢酸エチルエステルは０．１４％であった。

【００６２】

【表５】

【００６３】実施例２７〜２８ 表６に示す有機溶媒を貧溶媒として使用した以外、実施
例２４と同様の操作を行った。結果を表６に示す。

【００６４】

【表６】

【００６５】比較例 １００ｍｌ茄子型フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド６０ｍｌを入れ、−１５℃に冷却した後、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸エチルエステル４５．９ｇ（０．２ｍ
ｏｌ）を加え、液温が−５℃以下になった後クロロアセ
チルクロライド２７．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）を反応液
の温度が０℃を越えないように滴下した。この後、３時
間液温を０℃を越えないように反応させた後、反応液を
イオン交換水２００ｍｌに加え、酢酸エチル２００ｍｌ
で２回抽出した。

【００６６】この抽出液をイオン交換水１００ｍｌで４
回抽出した後、酢酸エチルを減圧留去し、ヘキサン１０
０ｍｌを加えて濾過した。得られた結晶を減圧乾燥した
ところ、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチルエ
ステル４８．０ｇ（収率は７８．５％、純度は９９．８
７％）を得ることができたが、抽出および水洗の工程を
６回も行わなければならず、非常に煩雑な操作となっ
た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｘはアルキル基、アラルキル基を示し、Ｙは２
   つの水素原子、酸素原子、アルコキシイミノ基、アルコ
   キシカルボニルアルコキシイミノ基を示す。）で示され
   るアミノチアゾール酢酸エステル誘導体とクロロアセチ
   ル化剤とを、付加反応により酸を捕捉する酸捕捉剤の存
   在下に反応させることを特徴とする下記式（II） 【化２】 （但し、Ｘはアルキル基、アラルキル基を示し、Ｙは２
   つの水素原子、酸素原子、アルコキシイミノ基、アルコ
   キシカルボニルアルコキシイミノ基を示す。）で示され
   るクロロアセチルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体
   の製造方法。
2. 【請求項２】 付加反応により酸を捕捉する酸捕捉剤
   が、オキサイド化合物類、脂肪族オレフィン化合物類、
   芳香族オレフィン化合物類および含酸素脂肪族オレフィ
   ン化合物類より選ばれた少なくとも一種である請求項１
   記載の方法。