KR820000824B1

KR820000824B1 - 세파로스포린 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR820000824B1
Application number: KR7803794A
Authority: KR
Inventors: 사무엘 카트너 알렌
Original assignee: 에베레트 에프. 스미스; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1978-12-18
Filing date: 1978-12-18
Publication date: 1982-05-13

Abstract

내용 없음.

Description

세파로스포린 화합물의 제조방법

본 발명은 항생제로 유효한 다음 일반식(I)의 세파로스포린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R은 수소 또는 알카리 금속 양이온이고,

R₁은 수소 또는 메톡시이고,

R₂는 수소이고,

R₃는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이고,

R₄는 탄소수 1내지 4의 알킬이다.

인체의 전염병 치료에, 새로운 세파로스포린 화합물을 개발하려는 많은 연구가 행하여져 왔다. 최근 C-7위치에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미노 그룹을, C-3위치에 아세톡시메틸, 카바모일옥시-메틸, (1-메틸-테트라졸-5-일티오)메틸 및 (1,3,4-티아디아졸-2-일티오)메틸그룹을 가진 세파로스포린류가 그람양성 및 그람음성균에 대해 활성을 나타내고 있음이 발표되었다. (벨기에 왕국 특허 제852,260, 852,971, 850,662 및 853,545호 독일공개명세서 제2,704,712호 및 일본출원번호 125,826/1976/1976).

본 발명은 C-7위치에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시 또는 탄소수 1내지 4의 알콕시) 아미노아세트-아미도 그룹을 가지며 C-3위치에 4-(탄소수 1내지 4의 알킬)-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오메틸 그룹을 가진 신규의 세파로스포린 화합물에 관한 것이다.

본 발명 화합물은 그람양성 및 그람음성균에 대해 탁월하며, 광범위하게 항생작용을 나타내고 있다. 특히 최근에 발표된, -7 위치에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시이미노 아세트 아미도 그룹을 가진 세파로스포린류 및 다른 세파로스포린 화합물과 비교해 볼 때 본 화합물은 그람 양성균에 대해 아주 우수한 항생작용을 나타내고 있다.

따라서 본 발명으로 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅳ)의 아실화제와 반응시킴을 특징으로 하여 상기 일반식(I)화합물을 제조하는 방법을 얻게된다.

상기 일반식에서

R₅는 수소, 알카리금속 양이온 또는 카복시 보호그룹이고,

R₆는 다음 일반식(Ⅲ)의 그룹이고

(여기에서 R₁는 상기에서 정의된 바와 같다)

R₇은 아미노, 실릴아미노 보호그룹으로 치환된 아미노, 아미노하이드로할라이드이고

R₈은 수소 또는 아미노 보호그룹이다.

상기 일반식(I)의 R₃에서 “탄소수 1내지 4의 알킬”이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이급부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸을 말한다. R₃가 메틸이고 R₄는 메틸 및 에틸인 경우가 바람직하며, R₄에 있어서 가장 바람직한 것은 메틸이다.

R₄가 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 세파로스포린 화합물의 C-3 치환체의 예를 들면 다음과 같다.

4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오메틸,

4-n-프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오메틸,

4-이소프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오메틸,

4-n-부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오메틸

4-2급-부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오메틸 및

4-이소부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오메틸

상기 일반식에서, R은 수소, 알카리금속 양이온 또는 카복실산 보호그룹인데 여기서 “카복실산 보호그룹”이란 세파로스포린의 C-4카복실산 작용기를 차단 또는 보호하는 반면 기타의 작용기는 반응에 관여하는데 사용되는 그룹을 말한다. 이러한 카복실산보호그룹은 가수분해 또는 수첨분해 방법에 의해 상응하는 카복실산으로 용이하게 분리된다. 적합한 카복실산 보호그룹의 예를 들면 3급-부틸, 1-메틸사이클로헥실, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 피랄로일옥시메틸, 1-피랄로일옥시에틸, 카보에톡시옥시-메틸, 1카보에톡시옥시에틸, 프탈리딜, 2-요도에틸, 2-브로모에틸, 벤질드릴, 펜아실, 4-할로펜아실, 디메틸아릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 메톡시메틸, 트리(탄소수 1내지 3의 알킬) 실린 및 석신이미도메틸이 있다. 이밖의 기지의 카복실산 보호그룹에 대해서는 문헌에 기술되어 있다. [참조 : E.Haslam in “Protective groups in Qrganic Chemistry”∫.F.W. Mc Omie, Ed., Plenum Press, New Yourk 1973, Chapter 5]

이러한 그룹의 특성은 그다지 문제가 되지 않으나, 효용성에 기인하여 취급이 간편하고 원하는 성질을 가진 카복실산 보호그룹이 바람직하다. 바람직한 카복실산 보호그룹은 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 피랄로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 카보에톡시옥시메틸, 1-카복시에톡시옥시에틸 및 프탈리딜이다. 다른 바람직한 카복시-보호그룹은 벤지드릴, 4-니트로벤질 및 3급-부틸이다.

가장 바람직한 그룹은 R이 수소인 경우이며, R이 수소 및 나트륨, 칼륨, 리튬염과 같은 상응하는 알카리 금속염인 화합물의 유리산이 본 발명의 가장 유효한 화합물이다.

이 카복실산 보호그룹인 본 발명화합물은 주로 유리산 및 알카리 금속염의 중간물질로서 유효하다. 이외에도 R이 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 피랄로일옥시메틸, 1-피랄로일옥시에틸, 카보에톡시옥시메틸, 1-카보에톡시옥시에틸 및 프탈리딜인 본 화합물을 본 발명의 유리산으로 비경구 투여할 경우 흡수력의 증진, 많은 양의 혈액생성을 나타내었다.

상기 일반식(I)에서 R₂는 수소 또는 아미노보호그룹이나 수소가 바람직하다. “아미노보호그룹”이란 아미노그룹을 차단 또는 보호시키는 반면 다른 작용그룹은 반응에 사용되는 그룹을 말한다. 많은 아미노보호 그룹, 이의 제법 및 성질은 공지되어 있다. 적합한 아미노보호그룹의 예를 들면 클로로아세틸, 4-니트로벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 트리틸이 있다.

다음 문헌에 기술되어 있는 아미노보호 그룹이 적합하다. [참조 : J.W. Barton in “Protective groups in Organic Chmistry,”J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, 1973, Chapter 2]

바람직한 아미노 보호그룹은 3-급부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 트리틸이며, 가장 바람직한 그룹은 트리틸이다.

일반식(I) 화합물의 C-7 측쇄 치환체는 2-[2-(보호)아미노틸아졸-4-일]-2-(하이드록시 또는 탄소수 1내지 4의 알콕시)이미노 아미트아미도 그룹이다. 인접한 카복스아미도 작용성에 관련된 하이드록시 아미노 그룹 또는 알콕시이미노 그룹의 배위에 있어서 본 화합물은 신(Syn, 시스) 이성체 또는 안티(Anti) 이성체로 존재할 수 있다. 신 배위는 구조학상 다음과 같은 부분 일반식으로 나타낼 수 있다.

본 세파로스포린 화합물의 C-7측쇄 치환체의 예를 들면 다음과 같다.

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아미트아미도,

2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일-이소프로폭시)-이미노아세트아미도,

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-n-프로폭시-이미노아세트아미도,

2-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-2급-부톡시이미노아세트아미도,

2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도,

2-[2-(2-클로로아세트아미도)티아졸-4-일]-2-메톡시이미노아세트아미도,

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세트아미도,

2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도,

2-[2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-티아졸-4-일]-2-이소프로폭시이미노아세트아미도,

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-n-부톡시이미노 아세트아미도,

2-(2-아미노티아티-4-일)-2-이소프로폭시-이미노아세트아미도 및 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도.

본 발명 화합물은 C-7 측쇄상의 2-아미노티아졸-4-일 그룹 및 C-3 측쇄상의 1,2,4-트리아진-3-일 그룹 양쪽에서 호변이성화할 수 있다. 이러한 화합물의 가능한 호변이성화는 하기의 부분 일반식으로 설명된다.

C-7에서

C-3에서

본 발명의 목적을 위해, 하나의 구조를 표시할 경위 분자구조를 호변이성 형태로 나타낼 수도 있다.

간략히 기술한 바와 같이, 일반식(I) 화합물은 일반식(Ⅱ)의 세파로스포린 핵화합물로부터 7-위치에서 아실화, 3위치에서 치환의 2단계 공정(순서는 어느 공정이나 먼저해도 무관함)에 의해 제조될 수 있다. 만일 출발 화합물이 일반식(Ⅲ)의 트리아진티올 그룹을 함유할 경우에는 아실화 및 치환공정중 한 가지 공정만으로 일반식(I)의 목적한 화합물을 제조할 수 있다. 일반적으로 아실화 및 치환 공정은 세파로스포린 화학에서 공지된 방법에 따라 수행된다.

아실화공정은 R₇이 아미노, 아미노하이드로할라이드, 또는 실릴 아미노-보호그룹으로 치환된 아미노그룹인 일반식(Ⅱ)의 핵화합물을 일반식(Ⅳ)의 아실화제와 반응시킴으로서 수행된다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상기에서 예를들은 바와 같이, 산, 알카리금속염 또는 에스테르의 형태이다. 물론 R₆가 할로겐원자일 경우는 에스테르 형태이어야 한다. 에스테르 형태의 일반식(Ⅱ)화합물을 사용할 경우, R₅는 상술한 카복시 - 보호그룹이거나 실릴 에스테르일 수도 있다.

실릴 에스테르 그룹은 자주 언급되었으며, 세파로스포린 화합물의 합성에 이용된다. 이 그룹은 세파로스포린 화합물의 4-산 그룹을 실릴화제 즉 실라잔(예 : N-트리메틸실릴 아세트아미드, 트리메틸클로로, 실란, 비스(트리메틸실릴)아민, 트리메틸실릴 메틸아민, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리 플루오로아세트아미드, N-트리메틸실릴-N-메틸트리플루오로아세트아미드 및 N-(트리메틸실릴이미다졸)과 반응시켜 용이하게 얻을 수 있다.실릴에스테르는 완화한 반응조건하에서 산과 실릴화제와 반응되어 형성된다.

또한 아실화 공정은 R₇그룹이 비치환된 아미노, 아미노하이드로할라이드 또는 실릴그룹으로 치환된 아미노인 일반식(Ⅱ)화합물로 수행한다. 적합한 실릴그룹은 적합한 실릴산-보호그룹으로서 언급된 바 있는 그룹과 같다. 따라서 실릴 보호된 화합물로서 아실화를 수행할 수 경우, R₇이 비치환된 아미노이며, 산형태인 목적한 일반식(Ⅱ) 세펨핵을 실릴화제와 반응시켜서 둘다 7-아미노그룹인 일반식(Ⅱ) 화합물을 얻고, 4-산을 동일한 실릴그룹으로 보호시키는 것이 아주 편리하다.

상술한 3-트리아지닐티오메틸 세파로스포린핵 기질의 아실화에 사용되는 일반식(Ⅳ)의 2-[2-(보호)아미노티아졸-4-]일-2-(탄소수 1내지 4의 알콕시 또는 하이드록시) 이미노아세트산을 벨기에왕국 특허 제850,662호에 기술되어 있는 방법에 따라 제조한다. 일반적으로 이미노아세트산은 에틸 2-아세틸-2-하이드록시 이미노아세테이트로부터(1)하이드록시 이미노 작용기의 임의적인 알킬화, (2)실온에서 메틸렌클로라이드중의 브롬으로 브롬화하여 얻게 되는 에틸 2(α-브로모아세틸)-2-(하이드록시이미노 또는 탄소수 1내지 4의 알콕시이미노)아세테이트, (3) 수용성 에탄올중의 티오우레아와 반응하여 생성되는 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이미노) 아세테이트, (4) 2-아미노그룹의 아미노 보호그룹으로의 차단, (5) 염기성 촉매화한 탈에스테르화에 의해 유도된다.

일반식(Ⅵ) 화합물의 아미노그룹은 보호되거나 보호되지 않을 수 있고, 상기에서 예를든 아미노그룹이 접합하다. 만일 보호그룹이 목적일 경우 상술한 바와 같은 아미노 그룹중에서 선택한다. 유기화학에서 뿐만 아니라 세팔로스포린 분야에서 오래동안 알려져 온 이러한 그룹은 통상의 반응공정으로 2-아미노그룹에 용이하게 가할 수 있다.

일반식(VI) 화합물의 구조는 산형태이지만 실제로는 산클로라이드 또는 브로마이드 형태 또는 활성화에 스테르 그룹으로 전환시켜 아실화제로서 사용된다. 이러한 활성화에스테르는 니사이클로헥실 카보디이미드, 이소부틸 클로로 포름에이트, 1-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, 메틸 클로로포름에이트, 에틸클로로포름에이트, 하이드록시 펜타클로로벤젠, N,N-디이소프로필 카보디이미드, N-사이클로헥-N′-(2-실모르폴리노에틸)카보디이미드 및 문헌상에 잘 알려져 있는 기타의 시약으로 형성된 에스테르이다. 이러한 활성화 에스테르는 아실화 반응에 오랫동안 널리 사용되어 왔다.

아실화는 약-20℃ 내지 50℃의 온도에서 불활성 유기용매중에서 수행한다. 0℃에서 주변온도까지의 온도가 가장 편리하고 바람직하다. 아실화에 사용되는 용매는 전혀 문제가 되지 않으나 때로는 수성아세톤이 특히 편리한 용매로 사용된다. 이밖에 디클로로메탄, 트리클로로-에탄, 클로로벤젠 등이 편리하다. 일반적으로 케톤류(메틸에틸케톤 및 메틸 이소부틸케톤)가 유효하며, 에테르 특히 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르도 역시 유효하다.

아실화와 같은 반응에 통상적으로 사용되는 불활성 유기용매를 이러한 아실화 공정에서 사용할 수 있음을 유기화학자는 이해할 수 있을 것이다.

아실화제가 할라이드 형태일 경우 반응 혼합물에 하이드로 할라이드 수용체 또는 스카벤저(scavenger)를 함유시켜 반응효과를 증진시킨다. 3급 아민 및 알카리 금속수산화물, 탄산염 및 중탄산염과 같은 염기를 통상의 하이드로 하라이드 수용체로 사용한다.

R₁이 메톡시인 일반식(Ⅱ)화합물은 코펠 및 퀼러[J.Am. Chem. soc, 95,2403(1973)]의 방법에 따라 제조할 수 있다. 7-메톡시 화합물 역시 3-엑소 메틸렌 세펨화합물로부터 제조할 수 있다.

상술한 바와 같이 일반식(Ⅱ)화합물은 세파로스포린 분자의 3위치에 일반식(Ⅲ)의 트리아진 그룹을 부착시키기 전 또는 후에 아실화 할 수 있다. 일반적으로는 R₆가 일반식(Ⅲ)의 트리아진 그룹인 일반식(Ⅱ)의 핵 화합물을 제조한 후 일반식(I) 화합물을 제조하는 최종단계에서 아실화하는 것이 바람직하다. 그러나 치환 및 아실화 공정의 순서는 그다지 중요하지 않으며, 어느 방법으로나 본 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 트리아진은 보호된 상태에 있는 일반식(Ⅱ)의 핵화합물상에 부착되거나, 보호되지 않은 형태인 4-산 그룹 및 7-아미노그룹을 함유한다. 이 치환은 상술한 바와 같이 어느 방법으로도 수행할 수 있으나 단, 여기서는 아세톡시 그룹의 비수성 치환이 산형태의 핵화합물상에서 일어나야 한다. 카복시-보호그룹 및 아미노보호그룹에 대해서는 상기에서 기술되었다.

일반식(I)화합물의 마지막 합성 단계는 R₅카복시 보호그룹을 제거하는 것이다. 상술한 바와 같은 이러한 그룹은 유기화학에서 통상적인 그룹이며, 통상적인 방법으로 제거할 수 있다. 예를 들면 벤지드릴, 3급-부틸 및 4-메톡시벤질과 같은 카복시-보호그룹은 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 처리하여 용이하게 제거할 수 있다. 기타의 카복시 보호그룹(예 : 2,2,2-트리클로로에틸)은 아연 아세트산으로 환원시킴으로서 용이하게 제거되는 것으로 알려져 있다. 4-니트로벤젠그룹과 같은 그룹은 귀금속 촉매 존재하에 수소첨가로서 가장 용이하게 제거할 수 있다.

실릴 카복시-보호그룹 및 실릴 아미노-보호그룹은 보호된 화합물을 물 또는 알콜과 반응시키는 가수분해에 의해 대단히 간편하게 제거된다. 따라서 아미노-보호그룹 및 카복시-보호그룹이 모두 실릴그룹일 경우는 단일 공정으로 대단히 쉽게 할 수 있다.

일반적으로 아미노-보호그룹은 공지된 방법으로 제거한다. 예를 들면 트리틸과 같은 아미노 보호그룹은 강산 특히 포름산과 반응시킴으로서 쉽게 제거할 수 있다. 클로로아세틸 그룹과 같은 통상적으로 사용되는 아미노-보호그룹은 염기보존하에 보호된 화합물을 티오우레아와 반응시켜서 제거한다. 일반적으로 아미노-보호그룹은 완화한 조건하에 통상적인 가수분해 방법에 의해 제거되거나 때로는 카복시-보호그룹을 제거하는 동일한 공정으로도 제거될 수 있다.

일반식(I)의 생성물을 알카리금속염의 형태로 회수하는 것이 유리한 경우도 있다. 이러한 염은 산을 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 수산화물 또는 탄산염과 같은 알카리 금속 염기와 수성 아세톤 또는 수성 알콜과 같은 용매중에 반응시키는 통상적인 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.

본 발명인 생물학적으로 유효한 7-메톡시-세파로스포린 화합물의 예를들면 다음과 같다.

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-7-메톡시-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)-메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시-이미노아세트아미도]-7-메톡시-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-7-메톡시-3-(4-이소프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로폭시-이미노아세트아미도]-7-메톡시-3-(4-이소프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)2-프로폭시-이미노아세트아미도]-7-메톡시-3-(4-이소프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소부톡시-이미노아세트아미도]-7-메톡시-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산 및 상술한 각 7-메톡시 세파로스포린 화합물에 상응하는 리튬, 칼륨 및 나트륨염.

상기 일반식에서 R₂가 수소인 본 발명 화합물의 생물학적으로 유효한 화합물의 예를 들면 다음과 같다.

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시-이미노아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-4-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시-이미노아세트아미도]-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-(4-이소프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로폭시-이미노아세트아미도]-3-(4-n-부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소부톡시-이미노아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시-이미노아세트아미도]-3-(4-n-부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4- 카복실산 및 상술한 각 세파로스포린 화합물의 리튬, 칼륨 및 나트륨염.

본 발명의 세파로스포린 화합물의 바람직한 그룹은 일반식(I) 화합물의 R₄가 메틸 또는 에틸이며, 가장 바람직하기는 R₄가 메틸인 경우이다. R₁이 수소인 일반식(I) 화합물도 바람직하다.

본 발명 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 화합물의 R₃가 탄소수 1내지 4인 알킬그룹이고, 이러한 그룹중 가장 바람직한 것은 화합물의 R₃가 메틸인 경우이다.

본 세파로스포린 화합물의 또다른 바람직한 그룹은 R이 수소 또는 알카리금속 양이온이며, 본 세파로스포린의 이러한 그룹중 가장 바람직한 그룹은 R₂가 수소인 경우이다. 본 발명의 가장 바람직한 아미노산 세파로스포린은 특히 항균작용을 나타내는 화합물이다.

R 및 R₂가 수소가 아닌 화합물은 본 발명 화합물의 가장 유효한 중간물질로서 사용된다.

신규의 세파로스포린 카복실산 및 이의 알카리금속염은 온혈의 포유동물에 체중 kg당 10내지 500mg의 무독성 투여량으로 비경구 투여할 경우 감염증 치료에 유효하다. 실제적인 투여량은 세파로스포린 항생제를 투여함에 있어서 이 기술분야에서 잘 알려져 있는 방법에 따라 변화시킬 수 있으며, 치료하게 될 감염증의 성질 및 증세, 투여회수 및 기간, 환자의 일반적인 상태 등과 같은 요인에 의하여 결정된다.

본 화합물은 경구 또는 비경구 투여 형태로서 단독으로 또는 다른 물질과 혼합하여 광범위하게 사용할 수 있다. 약제조성물은 화합물을 용해, 분산 또는 현탁시킬 수 있는 고체물지리 또는 액체물질의 약학적 담체와 일반식(I) 화합물 0.01내지 99%가 함유된 혼합물이며, 단위용량 형태로 할 수 있다. 고체조성물은 정제,산제, 무수시럽, 트로키, 입제, 캅셀제, 환제, 좌약 등과 같은 고체 제제형태이다. 액체조성물은 주사약, 연고, 분산제, 흡입제, 현탁제, 액제, 유탁제, 시럽 또는 엘릭서의 형태이다. 이러한 조성물에 방향제 및 착색제를 가할 수 있으며, 정제, 입제 및 캅셀을 피복할 수 있다.

통상적인 희석제(예 : 전분, 슈크로즈, 락토즈, 탄산칼슘, 카올린), 충진제(예 : 락토즈, 슈가, 염, 글리신, 전분, 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린, 벤토나이트, 탈크, 소르비톨), 결합제(예 : 전분, 아카시아, 젤라틴, 글루코즈, 나트륨, 알기네이트, 트라가간트, 카복시메틸셀루로즈, 시럽, 소르비톨, 폴리비닐-피롤리돈), 팽윤제(전분, 한천, 탄산염, 나트륨 라우릴 설페이트), 활탁제(예 : 스테아르산, 탈크, 파라핀, 붕산, 실리카, 나트륨 벤조메이트, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 오일, 마그네슘 스테아레이트), 유화제(예 : 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 아카시아), 현탁제(예 : 소르비톨, 메틸-셀루로즈, 글루코즈 또는 슈가 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀루로즈, 카복시메틸셀루로즈, 알미늄 스테아레이트겔, 포화지방), 용매(예 : 물, 완충액, 피넛오일, 참기름, 메틸올레이트), 방부제(예 : 메틸 또는 에틸 P-하이드록시벤조에이트, 소르브산), 식용착색제, 방향제, 용해제, 완충제, 안정제, 진통제, 분산제, 습윤제, 항산화제 등을 통상적인 방법에 따라, 상기 물질이 화합물에 역효과를 끼치지 않을 경우에 사용할 수 있다.

염형태의 화합물은 물에 용해되며, 정맥내, 근육내 또는 피하주사용 액체로 편리하게 사용된다. 본 화합물을 주사용으로 수성 또는 오일상 용매에 용해시켜 앰플 제조용의 용액으로 만들 수 있으며, 일반적으로 장기 저장을 위해서는 본 화합물의 결정, 분말, 미세결정 또는 동결건조물을 함유시킨 바이알 제제로 만든 다음 약물을 사용하기 전에 상기 용매에 용해 또는 현탁시켜 주사용으로 사용할 수 있다. 이 제제에는 방부제를 함유시킬 수 있다.

본 발명으로 일반식(I) 화합물의 유효량, 즉 1일에 체중 kg당 10내지 500mg을 3내지 12시간 간격으로 인체 또는 동물에 투여함으로써 인체 또는 동물의 감염균을 치료 또는 예방하는 방법을 얻게 된다. 바람직하기는 상술한 바와 같이 화합물을 약제조성물로서 투여하는 것이다.

일반식(1) 화합물의 항생제로서의 효능을 측정하기 위해 전형적인 그람 양성균 및 그람 음성균에 대한 시험을 한결과, 본 화합물은 탁월한 효능이 있음이 나타났다. 다음 실험 데이터는 단지 이러한 화합물의 광범위한 효과를 이해시키기 위한 것이다. 사용한 시험방법은 전형적이 표준배지 희석법이고, 데이터는 미생물의 성장억제를 나타낸, 본 화합물의 최소농도(mcg/ml)로서 표시하였다.

하기 표의 화합물 A는 7-[2-(2-아미노-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 나트륨이고, 화합물 B는 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오) 메틸-3-세펨-4-카복실산이다. 이 두 화합물은 신(syn)이성체이다.

다음 제법 및 실시예는 일반식(I) 화합물을 제조하는 방법을 설명한 것이다. 하기 제법 및 실시예에 있어서 아미노티아졸 그룹은 달리 언급이 없는한 신 이성체이다.

[제법 1]

물 20ml에 7-포름아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 3.46g(12.0밀리몰) 및 3-메르캅토-4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 2.0g(12.55미리몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 교반하고 -pH가 7.0으로 일정하게 유지될 때까지 1N 수산화나트륨을 서서히 가한 다음 55℃에서 26시간 동안 교반해준다. 생성된 용액 20ml으로 농축시키고 냉각하면서 3N 염산을 가하여 pH 1.2로 산성화한다. 생성된 침전을 여과하고 즉시 용기에 옮기고 진공하에 건조한다. 건조물질을 몰타르 및 막자로 분쇄한 다음 (2.75g) 끊는 이소프로필알콜 150ml씩으로 3회 처리한다. 이소프로필알콜 용액을 증발하여 건조시키고, 잔사를 에틸아세테이트 30ml로 2회 처리한다. 불용성 물질을 여과한 후 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 7-포름아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산 1.56g을 수득한다.

[제법 2]

제법 1의 생성물 0.74g을 무수 메탄올 12ml와 교반하고 진한 염산 1.5ml를 가하여 완전히 용해시키는데 이때 흰색 고체가 침전되기 시작한다. 1.7시간 동안 교반을 계속하면 혼합물은 흰색 침전으로 진하게 된다. 침전을 여과하고 건조시켜 생성물 0.346g을 수득하는데 한 결과 아주 순수한 7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산의 하이드로클로라이드 임이 나타났다.

[제법 3]

메틸렌 클로라이드 50ml 및 메탄올 50ml에 7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산 3.71g(10밀리몰)을 가한 현탁액에 디페닐디아조메탄 1.94g(10밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하루밤 동안 교반해 준 다음 디페닐디아조메탄 500mg을 더 가한다. 두 시간 후에 반응혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 오일을 얻는다.

이 생성물을 메틸렌 클로라이드 약 25ml에 용해시키고, 생성된 용액을 교반하면서 헥산에 적가하면 담황갈색 무정형 고체물질이 형성된다. 여과하고 건조하여 벤지드릴-7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 2.8g(52%)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) δ3.33(s,3,N-CH₃), 3.5(m,4,C₂-H, C₃-H), 4.86(q,2,C₆-H, C₇-H), 7.0(s,1,벤지드릴 CH), 7.36(s,10,ArH)

[실시예 1]

벤지드릴 7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 0.55g(1밀리몰) 및 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트산 886mg(2밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 15ml에 가한 용액에 디사이클로헥실 카보디이미드 208mg(1밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반해준 후 반응혼합물을 여과한다. 여액을 진공하에 농축시켜 얻은 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 묽은 중탄나트륨 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨으로 탈수한 후 진공하에 증발시켜서, 건조하며 벤지드릴 7-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 800mg(83%)을 직쇄의 무정형 고체물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₃, DMSOd-6) δ3.3(s,3,N-CH₃), 3.7(m,2,C₂-H), 4.1(s,3,-CH₃), 5.2 (d,1,J=5.0Hz, C₆-H), 5.8(q,1,J=5.0 및 8.0Hz, C₇-H), 6.8(s,1,티아졸일 C₅-H), 7.0(s,1,밴지드릴 CH) 및 7.4(s,25,트리딜 및 벤지드릴 ArH).

[실시예 2]

상기 실시예 1의 생성물인 벤지드릴 에스테르 약 500mg을 50% 수성 포름산 10ml에 현탁시키고, 스팀 베스상에서 5분간 가열한다. 혼합물을 뜨거운 용기중에서 50°내지 60℃의 온도로 45분간 교반해준 후 혼합물을 방치하여 30℃로 냉각시킨 다음 여과하여 여액을 진공하여 농축시켜 오일상 잔사를 얻는다. 잔사를 에틸알콜로 처리하여 여과해서 얻어진 담갈색 무정형 고체물질을 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 수득량 161mg(56%). 생성물을 PHLC(High pressure liquid Chromtography)한 결과 대단히 순수한 7-[2-2(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산임이 나타났다.

NMR(DMSO d-6) δ3.29(s,3,N-CH₃), 3.65(s,2,C₂-H), 3.03(s,3,OCH₃), 4.10(q,2,C₃-H), 5.15(d,1,J=5.0Hz, C₆-H), 5.77(q,1,J=5.0 및 8.0Hz, C₇-H), 6.73(s,1,티아졸일 C₅-H), 7.20(s,2,NH₂), 9.58(d,1,J=8.0Hz, 측쇄 NH).

[실시예 3]

물 84ml, 아세톤 42ml, 중탄산나트륨 2.42g 및 7-아미노-4-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로 클로라이드 2.87g의 혼합물을 교반해주고 얼음-에탄올 베스상에서 냉각시킨다. 고체물질이 용해하면 2-(2-클로로아세틸아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세트산 클로라이드 2.34g을 아세톤 42ml에 녹인 용액을 가한다. 반응혼합물을 95분간 냉각 베스상에서 교반해준 후 10분간 더 냉각 베스상에 둔다. 실온에서 아세톤을 회전식 증발기로 증발시키고, 에틸 아세테이트 50ml를 잔사에 가한 다음 혼합물을 묽은 염산으로 pH 2.2로 산성화한다. 고체물질을 여과하고 물로 완전하게 세척한 후 실온에서 진공하에 건조시켜 N-클로로아세틸 형태인 실시예 2의 생성물 3.76g을 수득한다.

NMR(DMSO d-6) :δ7.44ppm에서 하나의 양자 단일선, C₂₀H₁₉N₈O₈S₃Cl에 대한 분석

분석치 : Cl 5.52%, 계산치 : Cl 5.67%

[실시예 4]

2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트산 4.4g을 산클로라이드로 전환시키고, 아세톤에 용해한다. 아세톤 용액을 아세톤 200ml중의 4-니트로벤질 7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 하이드로 클로라이드 3.86g 및 중아황산나트륨 4.77g의 얼음으로 냉각된 현탁액에 가한다음 얼음베스를 떼어내고, 반응혼합물을 20분간 교반해준다. 고체물질을 여과하여 분리시키고, 에틸아세테이트로 용해한 후 연속적으로 중탄산나트륨 염산, 물 및 식염수로 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 황산나트륨으로 탈수시킨 후 농축하여 황색오일을 얻는다. 이 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과한 후 여액을 실리카겔상에서 처음에는 디클로로메탄으로, 다음에는 에틸아세테이트 : 디클로로메탄(1:9)의 용매로 용출시켜서 정제하여 총량 2.4g의 4-니트로벤질 7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다. 융점 140내지 146℃

상기 중간생성물인 4-니트로벤질 에스테르그룹을 수소첨가로 제거하여 상기 중간물질을 1.5g으로부터 상응하는 산 85mg을 수득한다. 이 산을 50% 포름산 5ml에 현탁시키고, 이 현탁액을 60내지 80℃의 스팀베스상에서 잠깐동안 가열한 후 혼합물을 10분간 온화하게 교반해준다. 반응 혼합물을 냉각하고 제거한 다음 여액에 물을 가하여 얻어진 침전을 여과하여 제거한다. 여액을 진공하에 농축시켜서 황색오일을 얻는데 이것을 변성알콜 2.3ml로 용해시킨다. 디에틸에테르를 침전이 완성될 때까지 가한다. 현탁액을 여과하여 실시예 2의 생성물과 동일한 생성물 18ml을 수득한다.

[실시예 5]

실시예 3의 생성물 30ml을 하기의 용매 1ml에 용해시키고, 소량의 염기를 가한다음 티오우레아 7.3mg을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 교반해준 후 여러 조건하에 5내지 24시간을 반응시간으로 하여 TLC 한결과 순수한 상태의 실시예 2의 생성물로 확인되었다. 상기 공정에서 사용한 용매 및 염기는 다음과 같다.

(a) 디메틸포름아미드 + 트리에틸아민

(b) 디메틸포름아미드 + 나트륨아세테이트

(c) 물 + 중탄산나트륨

(d) 피리딘(염기는 가하지 않음)

[실시예 6]

실시예 3의 방법과 같이 아실화를 수행하나, 여기서는 주변온도에서 반응을 시킨다. 7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-3-세펨-4-카복실산 1.85g 및 안티 이성체로서 2-(2-클로로아세틸아미노-4-티아졸릴) 1.58g을 출발물질로 사용한다. 얻어진 생성물 1.06g을 실온에서 티오우레아 및 중탄산나트륨과 상기 실시예에 기술한 바와 같이 반응시켜서 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일티오)메틸-4-세펨-3-카복실산 0.55g을 수득한다.

NMR 분석에 의해 7.98ppm에서 티아졸환의 C-5 양자를 나타내는 하나의 양자 단일선에 의해 이 생성물은 주로 안티 이성체의 형태로 존재함이 확인되었다.

Claims

다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅵ)의 아실화제와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I) 화합물을 제조하는 방법.

상기 일반식에서 R은 수소 또는 알카리 금속 양이온이고, R₁은 수소 또는 메톡시이고, R₂는 수소이고, R₃는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R₄는 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R₅는 수소, 알카리금속 양이온 또는 카복시 보호기이고, R₆는 다음 일반식(Ⅲ)의 기이고

R₇은 아미노, 실릴, 아미노보호기로 치환된 아미노 또는 아미노하이드로할라이드이고, R₈은 수소 또는 아미노 보호기이다.